Sinteze

    Avatar photo
    Paul Negoita
    • noiembrie 29, 2022

    Capitolul 1

    Introducere în Farmacologie

     

    Generalităţi

     

    Definiţie

    Farmacologia este ştiinţa care studiază diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziţia, proprietăţile fizico-chimice, traseul S.M.(substanţe medicamentoase) de la ingerare până la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaţii terapeutice, reacţii adverse, contraindicaţii, cât şi alte aspecte legate de farmacografie şi manipularea medicamen- tului.

    Etimologic: cuvântul farmacologie derivă de la cuvintele din limba greacă:

    pharmacon = medicament, leac, remediu etc.

    logos = ştiinţă, învăţătură

     

    Istoric

    Interesul pentru tratarea diferitelor afecţiuni a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obţinerii principiului activ dintr-un produs vegetal, substanţă responsabilă de efectul farmacodinamic a apărut în perioada experimentală şi a fost emisă pentru prima dată de Paracelsius ( sec. XV-XVI d. Hristos). După această perioadă a urmat perioada ştiinţifică, în care s-a dezvoltat în mod deosebit: chimia, industria chimică, sinteti- zându-se noi substanţe chimice, astfel încâtă problemele legate de medi-cament s-au pus într-o nouă conjunctură. Preocuparea iniţială a fost obţinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fişe tehnice de preparare şi control bine puse la punct. O deosebită dezvoltare în domeniul medical şi farmaceutic a avut loc începând cu secolul XIX. În decada a VI-a a secolului XX au apărut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunzător, au dat reacţii adverse nebănuite. Ca urmare acestui fapt,se dezvoltă noi ramuri ale farmacologiei, şi anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepide- miologia etc., cât şi o nouă disciplină de graniţă între tehnologia farma- ceutică şi farmacologie,disciplină numită Biofarmacia (1961). Odată cu dezvoltarea intensă a ştiinţelor biologice (mai ales în ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebită a farmaco-logiei, atât din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, cât şi a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales în ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia generală, discipilnă care împărţită în mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante atât cu caracter fundamental cât şi aplicativ.

    Ramurile farmacologiei

    Ramurile farmacologiei sunt împărţite în două categorii:

    Ramuri cu caracter fundamental

    Din acest grup fac parte următoarele ramuri:

    1. Farmacocinetica

    Această ramură studiază traseul medicamentului în organism de la ingerare până la eliminare. În cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative şi cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doză, calea de administrare, şi anume: absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea medicamentului din organism.

    1. Farmacodinamia

    Studiază mecanismele de acţiune şi efectele substanţelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, ţesut sau la scara întregului organism.

    1. Farmacotoxicologia

    Este ramura farmacologiei care studiază reacţiile adverse ale medicamentelor cât şi aspecte legate de farmacodependenţă,intoxicaţii acute,cronice etc.

    Ramuri cu caracter aplicativ

    1. Farmacoterapia [22]

    Este ştiinţa care studiază utilizarea terapeutică a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea şi vindecarea bolilor) şi cu scop investigaţional (pentru explorări funcţionale).

    Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se împarte în funcţie de concepţia terapeutică în:

    alopată, care se bazează pe principiul lui Hipocratescontraria contraris curantur;

    şi homeopată, care utilizează principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.

    În afară de terapia cu medicamente, se mai utilizează şi alte tipuri de terapie, ca de exemplu:

    fizioterapia, terapia care utilizează diferite modalităţi terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;

    dietoterapia, terapia care se bazează pe un anumit regim alimentar esenţial pentru sănătatea organismului;

    crenoterapia, terapia cu ape minerale;

    igienoterapia, modalitate care are la bază un mod de viaţă echilibrat, ordonat etc.

    În funcţie de efectul farmacodinamic urmărit sau filozofia aplicată în tratamentul unei suferinţe, există următoarele tipuri de farmacoterapie:

    etiotropă, farmacoterapie care se adresează bolii;

    simptomatică, farmacoterapie care se adresează simptomelor bolii;

    patogenă, farmacoterapie care se adresează mecanismelor fiziopatologice ale boli;

    şi de substituţie, farmacoterapie prin care se substituie o substanţă biogenă carenţială.

    Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasifică în următoarele grupe:

    medicamente care acţionează în anumite dereglări fiziopatologice (aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);

    medicamente care combat agenţii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);

    medicamente care înlocuiesc produse carenţiale din organism;

    medicamente utilizate în explorări funcţionale.

    1. Farmacoepidemiologia

    Această ramură a farmacologiei studiază contraindicaţiile, precauţiile şi posibilele interacţiuni medicamentoase.

    1. Farmacografia

    Studiază formele farmaceutice, dozele,modul de administrare, cât

    şi modalităţile de prescriere şi respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.

    Alte ramuri ale farmacologiei

    1. Farmacologia experimentală

    Studiază diferite aspecte legate de substanţe medicamentoase mai

    vechi sau substanţe medicamentoase noi introduse în terapie. Studiile substanţelor amintite se efectuează pe animale de experienţă sau pe organe izolate.

    1. Farmacologia clinică

    Studiază efectele diferitelor substanţe medicamentoase care au depăşit faza experimentală de laborator. Studiile se realizează pe subiecţi umani în condiţiile consimţământului informat.

    1. Farmacogenetica

    Această ramură studiază modul în care substanţa medicamentoasă administrată interferează cu genotipul uman.

    1. Cronofarmacologia

    Studiază modul în care momentul administrării din zi poate influenţa efectul farmacodinamic.

    1. Farmacocibernetica

    Studiază modul în care o substanţă medicamentoasă interferează cu mecanismele cibernetice complexe care reglează activitatea organismului uman.

    1. Gerontofarmacologia

    Studiază anumite particularităţi specifice persoanelor în vârstă privitore la administrarea medicamentelor.

    1. Farmacologia informaţională

    Studiază aspecte complexe legate de capacitatea unei substanţe medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaţia pe care o poartă,informaţie care are ca suport structura chimică a substanţei respective.

    1. Farmacologie fundamentală

    Studiază mecanismele complexe care au loc la nivel molecular şi celular în urma cărora rezultă efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor,aparatelor,ţesuturilor,sistemelor sau chiar la scara întregului organism.

     

    Noţiuni generale despre medicament. Substanţă medicamentoasă. Formă farmaceutică

    Definiţie

    Substanţa medicamentoasă este o structură chimică capabilă să producă un efect farmacodinamic.

    Forma farmaceutică este modul de prezentare a unei substanţe medicamentoase asociată cu substanţe auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrată pe o anumită cale în interes terapeutic.

    Medicamentul este o substanţă medicamentoasă, o formă farmaceutică sau un produs tipizat care se poate administra în interes terapeutic după o anumită posologie.

    Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substanţe cu semnificaţie biologică, ca de exemplu de:

    aminoacizi, glucide, săruri minerale şi alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;

    substanţe biologice endogene cum sunt:hormonii, enzimele, diferiţi mediatori chimici care se utilizează uneori ca medicamente.

    Un alt aspect care trebuie luat în calcul în cazul medicamentelor este doza care poate să producă un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanţele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburări funcţionale sau chiar moartea organismului după administrare. Ţinând cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesită o atenţie deosebită.

    Efectul farmacologic al medicamentelor

    Efectul farmacologic reprezintă ansamblul de modificări produse de o substanţă medicamentoasă după pătrunderea acesteia înorganism. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie să îndeplinească câteva condiţii, şi anume:

    1. Să posede anumite proprietăţi pentru a reacţiona cu o structură fiziologică. Acest deziderat este dependent de structura chimică a substanţei medicamentoase(nucleu+grupare funcţională).
    2. Asigurarea unei concentraţiiterapeuticela locul de acţiune a

    farmaconului.

    Pentru atingerea concentraţiei terapeutice sunt importante, pe

    lângă alegerea corectă a căii de administrare, şi alte proprietăţi ale substanţei medicamentoase, ca de exemplu:

    b.1.Solubilitatea (lipo- şi hidrosolubilitatea). Această proprietate este dependentă atât de structura nucleului de bază, cât şi de diferiţii substituenţi grefaţi pe acest nucleu. Prezenţa grupărilor nepolare favorizează lipofilia, iar prezenţa grupărilor polare favorizează hidrofilia. Majoritatea substanţelor medicamentoase sunt electroliţi slabi, având în moleculă atât grupări hidrofile, cât şi lipofile în procente variabile şi dependent de compusul respectiv. În funcţie de acest procent pentru fiecare substanţă este caracteristic un coeficient de partiţie lipide/apă.

    b.2.Coeficientul de partiţie este reprezentat de raportul concentraţiei substanţei medicamentoase obţinut în două lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) şi un lichid polar (o soluţie apoasă tampon cu pH=7,4), în urma agitării acesteia cu lichidele menţionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substanţa medicamentoasă să aibă un coeficient de repartiţie în favoarea lipofiliei.

    b.3.Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecărei substanţe medicamentoase şi influenţează hotărâtor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociată (ionizată) este mai hidrosolubilă, iar forma nedisociată este mai liposolubilă. Moleculele disociate în ioni nu traversează membranele biologice prin difuziune simplă

    b.4.Legarea de structuri biologice cu rol de cărăuş sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importanţă deosebită pentru transferul substanţelor prin membranele biologice.

    b.5.Masa moleculară. Acest parametru este specific fiecărei substanţe medicamentoase şi influenţează caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici şi solubile în apă pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoşi dacă dimensiunea acestora nu depăşeşte diametrul porilor (de aproximativ 8 µm).

     

    Etapele parcurse de medicament de la administrare până la eliminarea din organism

    În cadrul acestui traseu pot fi evidenţiate trei faze importante care, într-o oarecare măsură, se pot desfăşura simultan, şi anume:

    Faza farmaceutică

    Această fază se desfăşoară la locul de administrare şi cuprinde următoarele etape:

    eliberarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică;

    şi dizolvarea substanţei în lichidele biologice existente la locul

    administrării,astfel ca substanţa să poată fi absorbită sistemic.

    În cadrul acestei faze, substanţa medicamentoasă este disponibilizată din formă şi pusă la dispoziţia organismului pentru a fi absorbită pe o anumită cale de administrare.

     

    Faza farmacocinetică (ADME)

    Această fază cuprinde următoarele etape:

    absorbţia(transferul substanţei medicamentoase în mediul intern);

    distribuţia(transferul substanţei medicamentoase din comparti-mentul central în alte compartimente hidrice);

    metabolizarea(biotransformarea substanţelor medicamentoase);

    eliminarea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor din organism.

    Faza farmacocinetică prin fazele prezentate descriu traseul pe care substanţa medicamentoasă îl parcurge în organism, de la absorbţie până la eliminare.

     

    Faza farmacodinamică

    Această fază cuprinde următoarele etape: fixarea, interacţiunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

    şi producerea efectului farmacodinamic.

     

     

    Noţiuni de biofarmacie

    Generalităţi

    De importanţă deosebită pentru tehnologia farmaceutică a fost dintotdeauna obţinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit şi cu efecte adverse absente sau minime.

    Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obţinerea de forme care să cedeze substanţa medicamentoasă în cantităţi cât mai mari şi cu viteză rapidă.

    Deşi aceste deziderate erau cerinţe de importanţă tehnologică şi terapeutică, totuşi aceste aspecte au fost înţelese deficitar până la începutul celei de a doua jumătăţi a secolului XX, perioadă până la care obţinerea unor preparate de calitate, corect dozate, răspunzând exigenţelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmărirea eficienţei terapeutice era considerată o problemă de cercetare.

    Dezvoltarea ştiinţelor farmaceutice,dezvoltarea cercetării şi tehnologiei farmaceutice a dus la apariţia unor noi ramuri în cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc.

    Observarea diferenţelor între forme farmaceutice cu acelaşi conţinut de substanţă activă a condus la apariţia unei ştiinţe noi în anul 1961, ştiinţă numită Biofarmacia. Această ştiinţă a fost fondată de J.G. Wagner.

    Biofarmacia studiază:

    – relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi ale formelor farmaceutice, pe de o parte, şi efectul farmacodinamic rezultat, pe de altă parte;

    – cât şi factorii fiziologici şi fiziopatologici, care pot influenţa efectul terapeutic.

    Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus în literatura de specialitate o noţiune nouă, şi anume biodisponibilitatea.

    Biodisponibilitatea medicamentelor

    Definiţie

    Organizaţii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita- tea în următoarele moduri:

    Organizaţia Mondială a Sănătăţii (O.M.S) defineşte biodispo- nibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă activă care este absorbită de la locul de acţiune şi ajunge în circulaţia sistemică.

    Organizaţia Food & Drug Administration (F.D.A) defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă medica- mentoasă eliberată din forma farmaceutică care este absorbită, ajunge la locul de acţiune şi exercită efectul farmacodinamic [9].

    Organizaţia American Pharmaceutical Association (A.P.A) defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă activă absorbită şi nemodificată cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9].

    În concluzie, biodisponibilitatea poate fi definită ca fiind parametrul care indică cantitatea de substanţă activă, cedată din formă, absorbită, distribuită şi care ajunge la locul de acţiune, manifestând efect terapeutic, precum şi viteza cu care se derulează acest proces.

    Echivalenţa medicamentelor; tipuri de echivalenţă; bioechivalenţa medicamentelor

    Pentru evaluarea medicamentelor utilizate în terapie, din punct de vedere al substanţelor medicamentoase conţinute, formă farmaceutică şi efect terapeutic, avem următoarele tipuri de echivalenţă:

    1. Echivalenţa farmacologică

    Este când există două forme farmaceutice care conţin substanţe diferite, dar care sunt capabile să producă acelaşi efect farmacodinamic.

    B.Echivalenţa chimică

    Este prezentă la două forme farmaceutice diferite, dar care conţin aceleaşi doze din aceleaşi substanţe medicamentoase.

    C.Echivalenţa farmaceutică

    Este când există două forme identice cu aceleaşi doze de substan-

    ţă activă, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizaţi.

    D.Echivalenţa biologică (bioechivalenţa)

    Este când există două forme identice sau diferite care conţin aceeaşi substanţă în cantităţi identice şi care administrate pe aceeaşi cale realizează aceleaşi concentraţii sanguine în acelaşi timp.

    Obiectivul principal în prescrierea şi administrarea medicamentelor a fost, pentru o lungă perioadă de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conţin doze egale din aceeaşi substanţă activă, dar care pot avea auxiliari deosebiţi).

    În urma observaţiilor clinice, s-a ajuns la concluzia că uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorită supradozărilor sau datorită atingerii unor concentraţii plasmatice în domeniul subterapeutic.

    Cauzele incriminate în apariţia unor astfel de probleme erau:

    • fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.);
    • fie legate de subiecţii cărora le-a fost administrat medicamentul.

    În urma acestor observaţii, s-a infirmat postulatul echivalenţei medicamentelor şi s-a introdus în farmacologie o noţiune nouă, şi anume: bioechivalenţa medicamentelor.

    Două medicamente sunt bioechivalente dacă au aceeaşi biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dată de cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită (disponibilă biologic), capabilă de efect farmacodinamic la locul de acţiune şi de viteza cu care se realizează acest proces.

    Utilitatea cunoaşterii biodisponibilităţii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

    Variaţii alebiodisponibilităţii medicamentelor pot firezultatul

    modificării unor parametrifarmacocinetici, ca de exemplu: latenţa, durata şi intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecinţe asupra efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase.

    În funcţie de modul în care sunt afectaţi parametrii farmacocinetici, pot rezulta următoarele situaţii, şi anume:

    • întârzierea efectului terapeutic prin scăderea vitezei de absorbţie, evident mai ales la substanţe medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.
    • diminuarea efectului terapeutic prin scăderea cantităţii de substanţă absorbită şi diminuarea concentraţiei sanguine la echilibru (Css), când administrarea se face în doze repetate la substanţe administrate în boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.
    • apariţia unor efecte adverse locale datorită scăderii vitezei de absorbţie prin creşterea timpului de stagnare la locul administrării (tetraciclina, doxiciclina etc.)
    • apariţia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creşterea vitezei de absorbţie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic scăzut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.

    Există substanţe medicamentoase la care diferenţa de biodisponibilitate între diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.

    Datorită problemelor legate de fluctuaţii ale biodisponibilităţii diferitelor forme farmaceutice, conţinând aceeaşi substanţă activă, se recomandă următoarele:

    înlocuirea de către farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai în cazul în care medicamentele respective sunt bioechivalente;

    nu este recomandată substituirea diferitelor medicamente, chiar dacă conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă în cazul în care: substanţa medicamentoasă conţinută are indice terapeutic mic, medicamentul este o formă retard, substanţa medicamentoasă are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic şi în cazul în care medicamentele respective sunt utilizate în tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

    Modalităţi de determinare şi exprimare a biodisponibilităţii

    Determinarea biodisponibilităţii are la bază următoarele criterii, şi anume: criteriul farmacocinetic şi criteriul farmacoterapic.

    Prin criteriul farmacocinetic se determină concentraţia substanţei medicamentoase în diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: sânge, urina, salivă, LCR etc., determinările făcându-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt înscrise pe un grafic cartezian în următorul mod:

    timpul pe abscisă;

    iar concentraţia sanguină a substanţei medicamentoase pe ordonată.

    Prin reprezentare grafică, se poate obţine o curbă asemănătoare curbei Gauss, dar uşor prelungită spre dreapta, aşa cum este prezentată în figura nr. 2.1.

    Figura nr.2.1.Curba variaţiei concentraţiei plasmatice în funcţie de timp după administrare extravasculară [9]

    În mod similar, criteriul farmacoterapic evaluează modul în care variază efectul substanţei medicamentoase (pe ordonată) în funcţie de timp, care este reprezentat pe abscisă. Reprezentarea grafică este similară celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraţiei în funcţie de timp se poate obţine timpul de înjumătăţire.

    Din reprezentări grafice, se pot determina următorii parametrii [9]:

    A.S.C. (aria de sub curbă)

    latenţa;

    efectul maxim;

    timpul efectului maxim;

    durata efectului;

    concentraţia minimă eficace;

    concentraţia maximă eficace;

    concentraţia medie eficace (C.ss).

    Determinând ASC-ul, se află cantitatea totală de substanţă medicamentoasă din organism. Această determinare (concentraţia plasmatică sau efectul în funcţie de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeţelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin măsurători efectuate între două intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul următoarei relaţii:

    Figura nr. 2.2.Grafic care prezintă modul de determinare a ASC.[9]

     

    În graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraţiei la diferite intervale de timp şi înregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea operează cu două variabile:

    cantitate de substanţă medicamentoasă absorbită;

    şi viteza de absorbţie.

    Biodisponibilitatea, în funcţie de metoda prin care este determinată, este de trei tipuri şi anume:

    biodisponibilitate absolută;

    biodisponibilitate relativă;

    biodisponibilitate optimă.

    Biodisponibilitatea absolută

    Este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă care este absorbită şi distribuită de la locul administrării în teritoriul afectat.

    Determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în biofază este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem însă la îndemână determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în plasmă (circulaţia arterială, venoasă), ştiind că această concentraţie este în echilibru cu concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune. Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute, a unei forme farmaceutice cu o altă administrare decât intravasculară, se ia ca şi cale de referinţă calea intravasculară. Calea de referinţă absolută este calea intraarterială, cale în care este eliminat atât primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar. Această cale este dificil de abordat datorită unor neajunsuri. De aceea, în mod frecvent se utilizează, ca şi cale de referinţă absolută, calea intravenoasă.

    Biodisponibilitatea se determină pe un anumit număr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testări şi care se angajează să respecte condiţiile impuse de studiu, în urma semnării unui consimţământ informat.

    Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute se utilizează următoarele relaţii:

    BD abs. =[cantitatea absorbită din preparatul testat / cantitatea absorbită din preparatul administrat intravenos] x 100;

    F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];

    F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];

    F = fracţie de substanţă absorbită peroral;

    ASC = aria de sub curbă;

    p.o. = peroral;

    i.v. = intravenos;

    i.a. = intraarterial.

    În situaţia în care nu se pot utiliza aceleaşi doze pentru ambele căi şi pentru substanţe medicamentoase cu farmacocinetică liniară, formulele anterioare se pot corecta în următorul mod:

    ; [9]

    în care D = doza

    Valoarea lui F trebuie să fie cât mai aproape de 1.

    Variaţii acceptabile ale lui F sunt între 0,75-1

    Există medicamente cu biodisponibilitate absolută per os foarte mare (F>0,9). În continuare sunt prezentate substanţe medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare şi F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilină, acid valproic etc.

    Când la administrarea per os biodisponibilitatea absolută este mai mică decât 75% (F< 0,75), datorită unei absorbţii incomplete sau datorită unor biotransformări, în cazul primului pasaj se impune să fie luate următoarele măsuri de ordin terapeutic:

    alegerea altei căi de administrare, ca de exemplu în cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administrează sublingual;

    administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraţiei sanguine a medicamentelor în domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.

    Pentru substanţe medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliată a biodisponibilităţii absolute.

    Există substanţe medicamentoase care suferă un prim pasaj puternic la administrarea perorală, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulină, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.

    Biodisponibilitatea relativă

    Pentru determinarea biodisponibilităţii relative, se utilizează următoarele relaţii:

     

    , în care:

     

    ASCT = aria de sub curbă a preparatului testat,

    ASCR = aria de sub curbă a preparatului de referinţă.

    Biodisponibilitatea relativă se determină în următoarele situaţii:

    când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;

    când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţei medicamentoase administrate pe două căi diferite;

    când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader – primul produs introdus în terapie).

    Pentru determinarea biodisponibilităţii relative este nevoie, în afară de determinarea ASC (care exprimă cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită), şi de viteza cu care substanţa medicamentoasă este transferată în circulaţia sistemică.

    Chiar dacă două suprafeţe ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziţie în grafic, datorită modului de realizare a ASC în raport cu timpul.

     

    1. Biodisponibilitatea optimă [9, 22]

    Prin determinarea biodisponibilităţii optime se evaluează două forme farmaceutice, dintre care una este forma de referinţă cu biodisponibilitate maximă. Scopul determinării este găsirea formei cu biodisponibilitate optimă pentru o anumită cale de administrare. În continuare se va prezenta în ordine descrescătoare biodisponibilitatea relativă optimală a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:

    soluţie apoasă;

    emulsie U/A;

    soluţie uleioasă;

    emulsie A/U;

    suspensie apoasă;

    suspensie uleioasă;

    pudră;

    granule;

    comprimate, capsule;

    forme cu eliberare prelungită;

    forme cu eliberare controlată.

    Chiar dacă, în general, este valabilă ordinea prezentată anterior, totuşi ea prezintă relativitate, deoarece este dependentă atât de substanţa medicamentoasă respectivă, cât şi de substanţele auxiliare utilizate.

    Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

    Aceste studii sunt obligatorii în numeroase situaţii, ca de exemplu:

    formularea unor substanţe active noi;

    pentru modificarea formei farmaceutice;

    când se schimbă calea de administrare;

    pentru studiul influenţei unor factori fiziologici (vârstă, sex etc.);

    pentru studiul influenţei unor factori patologici (afecţiuni hepatice etc.);

    pentru studiul interacţiunilor dintre diferite substanţe active, pre-

    zente într-o formă farmaceutică;

    pentru studii farmacocinetice;

    pentru studii de cronofarmacologie etc.

    Pentru efectuarea acestor studii se impun câteva reguli care sunt stipulate în protocolul de determinare a biodisponibilităţii, şi anume:

    se stabileşte scopul studiului;

    se stabilesc metodele de analiză a substanţelor medicamentoase

    se aleg subiecţi umani sănătoşi de vârste apropiate, acelaşi sex, aceeaşi greutate şi care desfăşoară activitate asemănătoare;

    se stabilesc condiţiile experimentale (calea de administrare,

    frecvenţa prelevării probelor, tipul alimentaţiei etc.).

     

     

     

    Factori care influenţează biodisponibilitatea

    Biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase este dependentă de diferiţi factori, şi anume:

    factori dependenţi de medicament;

    factori dependenţi de organism;

    factori dependenţi de alte condiţii.

    Factori dependenţi de medicament

    Factorii dependenţi de medicament, care influenţează biodis-ponibilitatea medicamentelor, pot fi împărţiţi în următoarele grupe:

    factori dependenţi de substanţa medicamentoasă;

    factori dependenţi de forma farmaceutică.

    Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

    În continuare vom prezenta factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă, care influenţează biodisponibilitatea medicamentelor, şi anume:

    a.Gradul de dispersie a substanţei medicamentoase

    În general, viteza de dizolvare şi absorbţia creşte proporţional cu creşterea gradului de dispersie.

    b.Solubilitatea substanţelor

    Dizolvarea substanţelor medicamentoase are loc când gradul de dispersie creşte până la nivel molecular şi substanţa este solubilă în lichidul biologic existent la locul administrării.

    Viteza de dizolvare este dependentă de anumiţi factori, care sunt cuprinşi în următoarea relaţie:

    – relaţia lui Noyes-Withney

    Kd = constanta de dizolvare a substanţei medicamentoase;

    S = suprafaţa de schimb substanţă-solvent;

    Cs = concentraţia de saturaţie;

    C = concentraţia substanţei medicamentoase la timpul t, în volumul total de solvent.

    Cs depinde de solubilitatea substanţei respective.

    În vivo, C tinde spre zero în raport cu Cs, iar relaţia anterioară poate fi scrisă astfel.

    Solubilitatea substanţelor depinde de următorii factori:

    caracteristicile fizice a substanţei medicamentoase;

    structura chimică a substanţei medicamentoase;

    pKa (constanta de disociere a substanţei) etc.

     

    b1.Starea fizică a substanţei medicamentoase

    Solubilitatea substanţelor este dependentă de următoarele carac-teristici, şi anume:

    b.1.1. Starea amorfă, polimorfism sau starea cristalină a substanţei

    Formele amorfe ale aceleiaşi substanţe medicamentoase sunt mai hidrosolubile decât formele cristaline.

    Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile decât formele polimorfe stabile.

    b.1.2. Forma hidratată sau anhidră

    Forma anhidră a aceleiaşi substanţe medicamentoase este mai solubilă decât forma hidratată.

    b2.Structura chimică

    Dizolvarea substanţelor în lichidul biologic de la locul administrării şi biodisponibilitatea sunt influenţate şi de acest parametru.

    Dizolvarea şi biodisponibilitatea pot fi influenţate prin următoarele modificări structurale, ca de exemplu:

    b.2.1. Prin formare de săruri

    Substanţelor medicamentoase slab acide şi slab bazice li se poate mări hidrosolubilitatea prin transformare în săruri, ca de exemplu:

    alcaloizii sunt transformaţi în săruri prin combinare cu acizi în săruri, ca de exemplu: papaverină hidroclorică, atropină sulfurică etc.;

    substanţele medicamentoase sub formă de acizi slabi se transformă în săruri prin reacţii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.

    Prin formarea de săruri nu creşte întotdeauna hidrosolubilitatea.

    În continuare se va prezenta solubilitatea în ordine descrescătoare a diferitelor săruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilină sodică > penicilină potasică > penicilină calcică > penicilină > procainpenicilina > benzatin penicilina [9].

    b.2.2. Prin formare de esteri

    Esterificarea este utilizată din diverse motive, ca de exemplu:

    mascarea gustului neplăcut al unor substanţe medicamentoase (palmitat de cloramfenicol);

    pentru a împiedica degradarea substanţei în tractul digestiv (propionat de eritromicină);

    pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);

    pentru creşterea hidrosolubilităţii (hidrocortizon hemisuccinat).

    b.2.3. Prin modificarea valenţei

    Prin modificarea valenţei se poate modifica absorbţia, ca de exemplu:Fe2+ este mai absorbabil decât Fe3+

    c.Gradul de disociere

    Gradul de disociere influenţează hidrosolubilitatea substanţei şi depinde de diferenţa dintre pKa-ul substanţei şi de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influenţează hidrosolubilitatea substanţelor în următorul mod:

    pentru substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi, substanţele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

    pentru substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, substanţele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;

    Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiţie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci şi transferul substanţelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

    • creşterea concentraţiei formei ionizate scade concentraţia formei neionizată, care este mai liposolubilă, scăzând astfel transferul prin difuziune simplă;
    • scăderea concentraţiei formei ionizate creşte concentraţia formei neionizate;
    • pH-urile extreme favorizează disocierea şi dizolvarea, dar defavorizează transferul pasiv.

    Este importantă găsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice.

    d.Mărimea moleculei

    Influenţează, de asemenea, modalităţile de transfer prin membrane şi implicit biodisponibilitatea diferitelor substanţe,deoarece prin porii apoşi pot traversa odată cu apa substanţe solubile în apă dependent de raportul dintre mărimea moleculei şi mărimea porilor membranei respective.

    e.Doza

    Prin creşterea dozei se ating concentraţii plasmatice terapeutice chiar la substanţe medicamentoase care au biodisponibilitate perorală mică, ca de exemplu: neostigmina.

    Factori dependenţi de organism

    Factorii dependenţi de organism pot fi împărţiţi în două grupe:

    • factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;
    • şi factori specifici pentru o anumită cale de administrare, stare fizio-patologică etc.

    In continuare se vor prezenta principalii factori dependenţi de organism care influenţează biodisponbilitatea, fără a-i încadra strict în una din subgrupele menţionate anterior.

    Tipul de membrană biologică

    Din punct de vedere al permeabilităţii avem următoarele tipuri de membrane biologice:

    1. Membrane lipidice uşor permeabile pentru medicamente lipofile şi neionizabile:

    pielea;

    mucoasa bucală;

    mucoasa gastrică;

    bariera sânge / lichid cefalorahidian;

    bariera sânge / S.N.C.;

    epiteliul tubular renal.

    1. b. Membrane lipidice cu pori uşor permeabili pentru medicamente lipofile şi neionizate şi cu permeabilitate mică pentru medicamentele hidrofile şi cu moleculă având greutate moleculară relativă mare:

    mucoasa intestinului subţire;

    mucoasa colonului şi a rectului;

    mucoasa nazală;

    mucoasa oculară;

    mucoasa vezicii urinare;

    bariera sânge / lapte.

    1. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile şi hidrofile cu greutate moleculară mare:

    alveolele pulmonare;

    capilarele din piele şi muşchi;

    placentă;

    bariera lichid cefalorahidian / sânge;

    bariera S.N.C. / sânge;

    bariera sânge / ficat;

    bariera ficat / bilă.

    1. Membrane poroase uşor permeabile pentru substanţe medicamentoase cu masă moleculară relativă foarte mare, chiar până la 50.000 u.a.m. (unităţi atomice de masă):

    glomerulii renali.

    pH-ul lichidelor apoase aflate în contact cu membranele absorbante

    Cantitatea de substanţă absorbită prin difuziune simplă este dependentă de corelaţia între pKa şi pH.

    pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat în continuare.

    1. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

    pH-ul din cavitatea bucală = 6,7 – 7,2;

    pH-ul conţinutului gastric = 1,0 – 3,0;

    pH-ul conţinutului duodenal = 4,8 – 8,2;

    pH-ul conţinutului jejunal = 7,5 – 8,0;

    pH-ul conţinutului din colon = 7,0 – 7,5;

    pH-ul conţinutului rectal = 5,5 – 7,5.

    1. pH-ul existent în alte regiuni ale organismului căptuşite de mucoase:

    pH-ul conţinutului vaginal = 3,5 – 4,2;

    pH-ul conţinutului uretral = 5,0 – 7,0;

    pH-ul secreţiilor conjunctivale = 7,3 – 8,0;

    pH-ul secreţiilor nazale = 6,0 – 7,5.

    Variaţii ale pH-ului gastric cu implicaţii asupra biodisponibilităţii

    pH-ul conţinutului gastric variază în funcţie de vârstă, şi anume: la nou-născut pH-ul este neutru, ajungând la un pH acid asemănător adulţilor doar în jurul vârstei de aproximativ trei ani;

    pH-ul gastric la femei gravide creşte cu 40% faţă de normal;

    există stări patologice în care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;

    pH-ul diferă în funcţie de bioritm, ca de exemplu: scade în timpul nopţii (în timpul somnului), rezultând acidoză.

    Numărul de membrane traversate

    Biodisponibilitatea medicamentelor este dependentă atât de numărul, cât şi de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, există două tipuri de căi, care presupun diferenţe privind tipul şi numărul de membrane traversate, şi anume:

    1. Căi naturale

    La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea a două tipuri de membrane, şi anume:

    epiteliul mucoasei respective;

    endoteliul capilar din ţesutul subepitelial.

    b.Căi artificiale

    La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea unui singur

    tip de membrană biologică, şi anume endoteliul capilar. Datorită acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioară formelor administrate pe căi naturale, cu două excepţii: administrarea sublinguală şi alveolară.

    Suprafaţa membranei

    Există membrane biologice cu suprafaţă foarte mare, prin care absorbţia se realizează în procent ridicat, ca de exemplu:

    mucoasa intestinului subţire,care are aproximativ 100 m2;

    mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.

    Existenţa membranelor biologice subţiri

    Acest tip de membrane favorizează absorbţia, iar ca exemple amintim:

    mucoasa sublinguală;

    epiteliul alveolar.

    Timpul de contact

    Există locuri de administrare în care timpul de contact cu mucoa

    sa prin care are loc absorbţia este mare, ca de exemplu:

    calea perorală, la nivelul intestinului;

    calea intramusculară;

    calea subcutanată etc.

    Există factori care tind să influenţeze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. În continuare se vor prezenta câţiva dintre factorii care intervin în modul amintit anterior în cinetica medicamentului, şi anume:

    1. Factori care reduc timpul de contact

    la nivelul căii sublinguale, secreţiile salivare;

    la nivelul mucoasei oculare, secreţia lacrimală;

    la nivelul cavităţii nazale, secreţia nazală etc.;

    b.Factori care prelungesc timpul de contact

    Dintre factorii care prelungesc timpul de contact în cadrul administrării perorale amintim: prezenţa alimentelor în tractul digestiv.

    Vascularizaţia şi debitul circulator local

    Există mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbţia este ridicată, ca de exemplu:

    mucoasa intestinală (vase limfatice, vase sanguine);

    mucoasa nazală;

    mucoasa sublinguală.

    Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic şi pulmonar)

    Acest efect se manifestă prin metabolizarea substanţei medicamentoase înainte de transferul acesteia în circulaţia sistemică, având ca rezultat scăderea biodisponibilităţii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de către medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

    La administrarea medicamentelor pe alte căi este prezent în mod diferit primul pasaj, şi anume:

    primul pasaj pulmonar este întâlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;

    primul pasaj hepatic şi pulmonar este întâlnit prin administrarea medicamentelor în calea rectală superioară;

    primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale perorală.

    Modul de administrare

    Este un factor care poate influenţa biodisponibilitatea în funcţie de posologie, şi anume:

    administrarea prin perfuzare (administrare continuă);

    administrarea ritmică;

    administrare de preparate retard;

    administrarea sistemelor terapeutice;

    utilizarea terapiei la ţintă etc.

    Factori fiziologici

    Aceşti factori pot fi obişnuiţi sau particulari, ca de exemplu factorii prezenţi în: sarcină, alăptare, la copii, la bătrâni sau influenţa bioritmurilor asupra biodisponibilităţii etc.

    În continuare se vor prezenta câţiva factori care pot determina modificarea biodisponibilităţii în cadrul administrării perorale, şi anume:

    a.Factori care produc modificări ale funcţiei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii

    a.1. Variaţii ale pH-ului gastrointestinal

    pH-ul gastric poate varia în funcţie de:

    vârstă: la nou-născut pH-ul este egal cu: 6-8;

    alimentele, cu excepţia celor acide, cresc pH-ul;

    dereglări ale funcţiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);

    administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

    Creşterea pH-ului gastric influenţează biodisponibilitatea, prin variaţii ale absorbţiei, ca de exemplu:

    scade absorbţia gastrică a medicamentelor acide;

    scade absorbţia Fe3+, deoarece în aceste condiţii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uşor absorbabil;

    poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.

    a.2. Variaţii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

    Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbţiei, poate avea diferite surse de variaţie, şi anume:

    a.2.1.Vârsta

    În primele luni de viaţă, tensiunea arterială a nou-născutului este mai mare decât la adult, fapt care are consecinţe asupra debitului sanguin local.

    a.2.2. Diferite stări patologice, ca:

    insuficienţa cardiacă, hipertensiunea arterială, hipotensiunea arterială influenţează debitul sanguin local.

    a.2.3. Alimentaţiapoate influenţa debitul sanguin local, în funcţie de cantitate şi compoziţie.

    a.2.4. Poziţia corpului culcat creşte debitul sanguin local.

    a.2.5. Medicamentele pot influenţa debitul sanguin local, ca de exemplu:

    vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.

    a.3. Variaţii ale vitezei de golire a stomacului

    Surse de variaţie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, şi anume:

    fiziologice (vârsta, starea emoţională, poziţia corpului, starea somn / veghe etc.);

    patologice (afecţiuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;

    Scăderea vitezei de golire a stomacului scade absorbţia intestinală. Scăderea vitezei de golire a stomacului este întâlnită în diferite situaţii, ca de exemplu:

    – administrarea de substanţe medicamentoase antipropulsive;

    la nou-născut;

    ingestia de lipide;

    administrarea de medicamente antispastice;

    în ulcer gastric;

    infarct etc.

    Creşterea vitezei de golire a stomacului este întâlnită în următoarele situaţii:

    – ulcer duodenal, colecistită, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc.

    a.4. Variaţii ale motilităţii intestinale

    Sursele de variaţii ale motilităţii intestinale pot fi: vârsta, starea patologică, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.

    Scăderea motilităţii intestinale este întâlnită la: bătrâni, bolnavi cu insuficienţă cardiacă etc.

    Creşterea motilităţii poate avea loc după administrarea de:laxative, propulsive, medicamente care scad absorbţia sistemică.

    a.5. Variaţii ale primului pasaj

    Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rândul lui, depinde de următorii factori:

    clearance-ul hepatic intrinsec;

    debitul sanguin hepatic;

    fracţiunea de medicament nelegată plasmatic.

    Clearance-ul hepatic creşte proporţional cu creşterea factorilor amintiţi anterior. Clearance-ul hepatic poate varia în funcţie de anumiţi factori: stări patologice, interacţiuni medicamentoase.

    Stările patologice care influenţează clearance-ul hepatic sunt:

    ciroza şi hepatita produc scăderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescând astfel fracţiunea liberă plasmatică;

    insuficienţa cardiacă scade debitul sanguin hepatic, conducând la scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;

    hipertiroidia creşte metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;

    hipotiroidia scade metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;

    insuficienţa renală scade legarea plasmatică a medicamentelor.

    Interacţiunile medicamentoase pot influenţa clearance-ul hepatic intrinsec în următorul mod:

    medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, rifampicină) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

    medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazonă, cimetidină, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec şi primul pasaj hepatic.

    Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare şi vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influenţează primul pasaj şi clearance-ul hepatic este important în cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat şi biodisponibilitate perorală redusă, ca de exemplu: β-adrenolitice (propranolol), lidocaină, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilină), morfină etc.

    b.Influenţa bioritmului asupra biodisponibilităţii perorale [9]

    În urma cercetărilor, s-au evidenţiat la om variaţii fiziologice legate de bioritm, şi anume:

    activitatea enzimatică la om este maximă la ora 8;

    viteza de golire a stomacului creşte cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc.

    Bioritmul influenţează biodisponibilitatea prin influenţa transportului transmembranar, al biotransformărilor şi al efectului primului pasaj.

    c.Influenţa sarcinii asupra biodisponibilităţii medicamentelor administrate peroral

    Starea de graviditate influenţează biodisponibilitatea în următorul mod:

    în timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinală, determinând scăderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;

    scade secreţia acidă cu aproximativ 40%, în trimestrul I.

    Ca rezultat al acestor modificări fiziologice, rezultă următoarele variaţii ale biodisponibilităţii:

    scăderea vitezei de absorbţie, datorită scăderii vitezei de golire a stomacului, duce la scăderea biodisponibilităţii;

    creşte absorbţia gastrică a medicamentelor când scade viteza de golire a stomacului, datorită prelungirii timpului de contact cu medicamentul;

    absorbţia acizilor şi bazelor este realizată în corelaţie cu diferenţa pKa-pH.

    Factori patologici care influenţează biodisponibilitatea la administrarea perorală

    Diferite îmbolnăviri ale aparatului digestiv pot influenţa procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii, ca de exemplu:

    hipoclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor acide;

    hiperclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor bazice;

    atrofia mucoasei intestinale (vilozităţilor) poate duce la o suferinţă numită malabsorbţie, rezultând o scădere a absorbţiei, respectiv a biodisponibilităţii;

    diverticuloza intestinală poate conduce, de asemenea, la malabsorbţie intestinală, diverticulii fiind nişte cavităţi în care se pot acumula resturi din conţinutul intestinal şi se pot dezvolta diferiţi germeni patogeni;

    diareea scade biodisponibilitatea etc.;

     

    Factori dependenţi de alte condiţii

    Factori dependenţi de asocierea medicament – medicament

    Interacţiunile medicament-medicament pot apărea la diferite niveluri (loc de absorbţie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interacţiuni pot fi de două feluri:

    a.Interacţiuni directe

    Dintre interacţiunile care se încadrează în această grupă, amintim:

    creşterea pH-ului gastric de către antiacide sau de către antiulceroase, anti H2 (cimetidină), factori favorizanţi pentru di-

    zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substanţe active;

    administrarea de adsorbanţi cum sunt caolinul, cărbunele, pot adsorbi anumite substanţe medicamentoase;

    interacţiunea dintre ionii bivalenţi, Ca2+, Mg2+, care formează complecşi neabsorbabili cu anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.;

    b.Interacţiuni indirecte

    Acest tip de interacţiuni apar când se asociază medicamente care acţionează asupra unor funcţii ale aparatului digestivşi cardiovascular, având repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.

    În continuare se vor prezenta câteva tipuri de interacţiuni indirecte şi modul în care aceste interacţiuni influenţează biodisponibilitatea, ca de exemplu:

    este scăzută viteza de absorbţie intestinală de către medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;

    este mărită absorbţia intestinală de către medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.);

    biodisponibilitatea este crescută, rezultând chiar uneori efecte adverse datorate supradozării, când se administrează medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocaină), scăzând astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracţie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfină, nifedipină, propranolol etc.;

    biodisponibilitatea este crescută de către medicamentele care inhibă enzimele microzomiale (cimetidină, cloramfenicol), scăzând astfel clearance-ul hepatic;

    biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este scăzută de către medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicină), rezultând concentraţii în domeniul subterapeutic.

    Stari patologice cardiovasculare produse de medicamente

     

    O serie de medicamente pot provoca tulburari la nivelul aparatului cardiovascular manifestate prin insuficienta cardiac, aritmii, bradicardie,bloc atrioventricular, ischemie miocardica,hipotensiune arterial, vasoconstrictie periferica cu ischemie.

    Insuficienta cardiac poate fi declansata sau agravata de

    -medicamente care deprima functia inimii (chinidina, fenitoina)

    -medicamente care priveaza inima de influenta sistemului nervos simpatico(betablocantele)

    -medicamente care scad  disponibilitatea ionilor de Calciu pentru mecanismul contractile (verapamilul este contraindicate la bolnavii cu deficit de pompa cardiac)

    Miocardita alergica insotita de manifestari sistemice(urticarie, edem angioneurotic) poate aparea in cazul tratamentului cu acid acetilsalicilic, fenilbutazona, metildopa, sulfamidele,benzatinpenicilina.

    O alta categorie de medicamente daunatoare la bolnavii cu insuficienta cardiac si hipertensiune arterial sunt cele care favorizeaza retentia hidrosalina -glucocorticoizii,cortizonul, hidrocortizonul,prednisonul, prednisolonul, estrogenii,androgenii, fenilbutazona.

    Aritmiile ectopice de origine medicamentoase pot aparea in cursul tratamentului cu levodopa (extrasistole si tahicardie) antidepresivele triciclice (tahicardie), fenotiazinele neuroleptice(tahicardie sinusala)betablocantele si blocantele canalelor de calciu pot avea ca reactii adverse bradicardie si bloc atriventricular.

    Digitalicele provoaca aritmii la 10-20% dintre bolnavii tratati pentru insuficienta cardiac.Hipokaliemia determinate de diureticele energice, hipercalcemia, hypoxia, miocardul bolnav cresc riscul aritmiilor. Glicozidele administrate intravenous rapid pot duce le aparitia de aritmii grave si fibrilatie ventriculara. Antiaritmicele de elective folosite in intoxicatia digitalica sunt fenitoina si lidocaina.

    Starea bolnavilor anginosi se poate agrava pana la declansarea infarctului miocardic acut atunci cand se intrerupe brusc tratamentul cu betablocante.

    Tiroxina creste mortalitatea prin accidente coronariene.

    Hipotensiune excesiva si colapsul apar ca urmare a suprdozarii antihipertensivelor de aceea tratamentul se initiaza cu doze mici si se intrerupe temporar medicatia diuretica.

    Hipertensiunea medicamentoasa poate fi declansata prin urmatoarele mecanisme

    -stimulare a sistemului nervos simpatic (antidepresive triciclice, anorexigene, preparate decongestive nazale administrate pe cale generala pentru tratarea racelii);

    -vasoconstrictie directa prin administrarea de vasopresina;

    -favorizarea retentiei de sare si apa (cortizon, hidrocortizon, hormone estrogeni, contraceptive hormonale , antidepresive, androgeni, fenilbutaona).

     

    Starile patologice ale sangelui produse de medicamente

    Medicamentele pot exercita relative frecvent actiune daunatoare asupra sangelui prin interventia unor mecanisme toxice, alergice sau idiosincrazice.Tulburarile afecteaza elementele figurate,hemoglobin sau procesul coagularii.

    Aplazia medulara –cloramfenicolul afecteaza hematopoieza, frecventa reactiilor apare la 1/25.000 cazuri. Fenomenele clinice pot fi precoce sau tarzii (chiar si dupa doua luni de la oprirea tratamentului. Manifestarile clinice sunt anemie, leucopenia si trombocitopenie.

    Agranulocitoza  apare in cadrul tratamentului cu citotoxice anticanceroase (ciclofosfamida, mercaptopurina, fluorouracil, metotrexat), cu metamizol, sulfamide antibacteriene si antidiabetice.

    Anemie aplastica e un fenomen rar dar de mare graviatate, este produsa de cloramfenicol, fenilbutazona si saruri de aur.

    Anemiile megaloblastice apar prin interferarea metabolismului acidului folic. Anumite medicamente (metotrexat,trimetoprim,metformin, fenitoina,contraceptivele hormonaleorale, isoniazida)impiedica utilizarea sau absorbtia acidului folic.Tulburarile apar la doze mari si tratament indelungat fiind favorizate de asocierile medicamentoase si de alcoholism. Colchicina, neomicina, metformina  la alcolici provoaca anemie megaloblastica.

    Anemii hipocrome apar in cazul tratamentului de lunga durata cu isoniazida , pirazinamida, cloramfenicol.Anemiile hipocrome feriprive sunt declansate de posibile  hemoragii provocate in cursul tratamentului cu anticoagulante sau cu acid acetilsalicilic.

    Anemiile hemolitice pot fi produse de anumite medicamente prin interventia mecanismelor immune (ex. Peniciline, cefalotina, rifampicina,sulfamide, chinidina). Incidenta este mica dar manifestarile sunt severe. De asemenea tratamentul cronic cu metildopa si levodopa provoaca anemii hemolitice.Persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza in hematii sunt predispose la aparitia anemiei hemolitice la administarea de antimalarice, sulfamide sau acid nalidixic.

    Trombocitopenia medicamentoasa este provocata de diuretice tiazidice, estrogeni, glucocorticoizi, chinidina.Manifestarile clinice sunt hemoragii la nivelul mucoaselor, petesii si sangerari massive.

    Fenomenele hemoragice apar prin inhibarea functiei plachetelor cu prelungirea timpului de sangerare in cursul tratamentului cu aspirina, acid valproic si unele neuroleptice fenotiazinice.In cazul supradozarii anticoagulantelor cumarinice sau in cazul administrarii de doze mari de aspirina  se pot declansa accidente hemoragice.

    Tromboza e o tulburare care apare in cursul tratamentului cu estrogeni si contraceptive hormonale.

     

    Starile patologice oftalmologice, ORL si ale cavitatii orale produse de medicamente

     

    Medicamentele, atat aplicate local , in sacul conjunctival, cat si administrate systemic, pot produce fenomene patologice la nivelul ochiului.

    Anticolinergicele antispastice si antisecretorii, antiparkinsonienele, alte medicamente cu efecte colinergice secundare (antidepresivele triciciclice)administrate pe cale generala in doze mari provoaca midriaza sicresc presiunea intraoculara la bolnavii cu glaucoma.

    Simpatomimeticele (adrenalina, fenilefrina) provoaca hipertensiune intraoculara in glaucom, riscul fiind mai marein cazul aplicarii locale.

    Glucocorticoizii folositi topic pot creste presiunea intraoculara si grabi glaucomul dupa cateva saptamani de tratament , la o anumita grupa populationala predispusa la glaucoma si diabet.Glucocorticoizii sistemici agraveaza uneori glaucomul.

    Alte medicamente determina aparitia de depozite corneene,opacitati ale cristalinului, si pot afecta retina sau nervul optic. Tratamentul indelungat cu Hidroxicloroquina(Plaquenil) din bolile Lupus eritematos systemic sau poliartrita reumatoida duce la depozite corneene punctiforme galben –brune. Indometacinul administrat prelungit provoaca depozite corneene si afectarea maculei.

    Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi (ex Prednison 15mg/zit imp de minim2 ani) declanseaza formarea cataractei, fenomen mai frecvent la reumatici si copii.Tratamentul local prelungit cu antiglaucomatoase provoaca instalarea cataractei.

    Medicamentele pot interesa toxic urechea interna cu tulburarea auzului (toxicitate cohleara) si/sau a echilibrului (toxicitate vestibulara). Ototoxicitatea este proportionala cu doza , putand fi evitata la doze mici.Insuficienta renala , care favorizeaza acumularea de doze toxice creste de asemenea riscul ototoxicitatii.

    Antibioticele aminoglicozidice au toxicitate cohleara si vestibulara. Manifestarea alarmanta este cefaleea, urmeaza o faza acuta cu greturi , varsaturi, tulburari de echilibru, vertij , ce dureaza 1-2 saptamani. Compensarea totala dupa incetarea tratamentului dureaza aproximativ doi ani.

    Gentamicina este predominant vestibulotoxica dar are si oarecare toxicitate cohleara. Tulburarile apar la doze mari (6mg/kg/zi fractionat la 8ore administrate mai mult de 10 zile.Fenomenele nu progreseaza la oprirea tratamentului.Amikacina afecteaza mai mult auzul decat echilibrul.Initial apare tinnitus urmat de slabirea perceptiei sunetelor inalte, apoi a celor cu frecventa joasa, urmate de surditate.Neomicina este aminoglicozida cea mai toxica pentru auz. Simptomele sunt deseori progressive si ireversibile. Fenomenele pot aparea si in conditiile aplicarii locale pe arsuri intinse.

    In afara aminoglicozidelor poate fi ototoxica  si vancomicina, provocand surditate la bolnavii cu insuficienta renala.Furosemidul este diuretic ototoxic, accidentele pot surveni pentru doze mari la injectarea intravenoasa in cazul bolnavilor cu insuficienta renala sau cand se asociaza un antibiotic ototoxic.

    Congestia mucoasei si obstructia nazala apare in cursul tratamentelor cu metildopa si betaadrenergicelor folosite ca antiastmatice.Decongestivele mucoasei nazale (nafazolina si oximetazolina)provoaca congestie si obstructive nazala de rebound.

    Fenomene de stomatita si ulceratii ale mucoasei bucale apar dupa administrarea de doze mari de citostatice anticanceroase, dupa tratamentul indelungat cu antibiotic cu spectru larg si glucocorticoizi.

    Tratamentul cu tetraciclina in perioada de formare a dintilor determina colorarea cenusie, galbena sau bruna din cauza depunerii  antibioticului in dentina. Riscul este mai mare cand administrarea se face la sfarsitul sarcinii si in primele luni de viata ale copilului, de aceea se recomanda evitarea pana la varsta de 8ani.

     

    Starile patologice ale muschilor, articulatiilor, oaselor si tesuturilor conjuctive produse de medicamente

    Unele medicamente pot fi cauza de mialgii,crampe muscular, fenomene de miopatie acuta.

    Glucocorticoizii, pe un fond de slabiciune muscular, produc crampe datorita retentiei lichidiene si hipokaliemiei. Durerile musculare care pot apare sub tratament prelungit cu diuretice au drept cauza hiponatremia si hipokaliemia, fenomen mai frecvent la cei cu boli renale.

    Simpatomimeticele betaadrenomimetice bronhodilatatoare folosite la tratamentul astmului provoaca tremor al extremitatilor datorita inflentei sistemului nervos simpatic asupra fibrelor muscular.

    Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate agrava sau provoca osteoporoza in special coloana vertebrala este sensibila.

    Administrarea prelungita de antiepileptice (fenobarbital, fenitoina)favorizeaza dezvoltarea osteomalaciei si rahitismului ca urmare a interferarii metabolismului vitaminei D.De asemea bifosfonatii si fluorurile provoaca osteomalacie (decalcifierea oaselor). Aceasta este agravata si de folosirea abuziva pe termen lung de doze mari de antiacide cu aluminiu si magneziu.

    Glucocorticoizii administrati in doze mari la copii pot opri cresterea acestora in inaltime.

     

    Reactii cutanate produse de medicamente

    Medicamentele administrate pe cale generala sau aplicate pe piele provoaca frecvent reactii cutanate . Patogenia este alergica sau toxica.In cazul alergiilor, reprovocarea intentionata a reactiei, chiar testele cutanate,pot fi periculoase.

    Acneea apare in cazul tratamentului cu glucocorticoizi, contraceptive hormonale orale, fenobarbital, fenitoina.

    Alopecia apare in cursul tratamentului cu citostatice si contraceptive hormonale.

    Eruptii eritematoase apar in cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic, barbiturice, captopril, antibiotic si chimioterapice.

    Fotosensibilizarea apare in cursul tratamentului cu sulfamide antibacteriene, sulfamide antidiabetice, tiazide, contraceptive hormonale, sucuri de plante aplicate local.

    Pigmentarea cutanata apare in cazul tratamentului cu progestative, contraceptive hormonale orale,fier, amiodarona.

    Purpura apare ca reactive adverse la tratamentul cu citostatice, glucocorticoizi, anticoagulante, aceid acetilsalicilic, barbiturice, tiazide.

    Urticaria, pruritul (mancarimea) sunt reactii cutanate alergice ce apar in cursul tratamentelor cu penicilina, rifampicina, sulfamide , acid acetilsalicilic.

     

     

    Factori dependenţi de interacţiuni medicament-alimente

    Prezenţa alimentelor în tractul digestivinfluenţează negativ

    biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin următoarele mecanisme:

    interacţiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;

    prin reducerea contactului substanţelor medicamentoase cu suprafaţa mucoaselor.

    Datorită acestui fapt se recomandă ca medicamentele să fie administrate în intervalele dintre mese, şi anume: începând cu două ore după mâncare şi până la o oră înaintea mesei următoare.

    Fac excepţii de la această regulă câteva categorii de medicamente:

    medicamente iritante pentru mucoasă, care se administrează după mâncare (săruri de Fe, de K, indometacin etc.);

    medicamente cu indicaţii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administrează cu 30 de minute înaintea mesei;

    medicamentele antiacide, care se administrează la 30-60 minute după mâncare.

    Interacţiunile dintre alimente şi medicamente pot fi de asemenea:

    directe;

    indirecte.

    1. Interacţiuni medicamente-alimente directe

    Acest tip de interacţiuni poate avea la bază diferite mecanisme, ca de exemplu:

    mecanisme fizico-chimice (absorbţie) cu eliminarea digestivă a medicamentelor, interacţiuni exercitate de absorbantele acidităţii gastrice;

    complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultând complecşi neabsorbabili;

    modificarea pH-ului prin administrarea concomitentă a medicamentelor cu băuturi acidulate;

    1. Interacţiuni indirecte medicament-alimente

    Acest tip de interacţiuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:

    modificarea funcţiilor motorii şi secretorii ale aparatului digestiv;

    modificarea activităţii enzimatice prin inducţie sau inhibiţie enzimatică.

    În continuare vom da exemple de alimente care acţionează în modul prezentat anterior:

    băuturile alcoolice stimulează enzimele, conducând la creşterea biotransformării unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;

    lichidele bogate în proteine cresc viteza circulaţiei sanguine locale, crescând absorbţia prin mecanism pasiv;

    glucoza scade circulaţia sanguină din teritoriu, scăzând absorbţia prin mecanism pasiv.

     

    FARMACOCINETICA GENERALĂ

    Generalităţi

    Farmacocinetica studiază traseul parcurs de medicament în organism de la ingerare până la eliminare, evaluând diferite aspecte calitative şi cantitative legate de farmacon în funcţie de doza administra- tă şi de calea de administrare utilizată.

    Etapele farmacocinetice se derulează, în cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecărei etape şi profilul farmacocinetic sunt specifice fiecărei substanţe medicamentoase.

    Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja în capitolul anterior şi sunt următoarele:

    1. Absorbţia

    Este procesul prin care are loc transferul substanţei medicamen- toase din mediul extern în mediul intern al organismului, şi în special în spaţiul intravascular.

    1. Distribuţia

    Este procesul prin care are loc transferul substanţei medicamentoase din compartimentul central în alte compartimente hidrice.

    c.Metabolizarea (biotransformarea)

    Este procesul prin care substanţele medicamentoase care traversează membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate în produşi cu hidrofilie mai ridicată şi în modul acesta este facilitată eliminarea lor din organism.

    1. Eliminarea

    Este procesul prin care substanţele medicamentoase sau metaboliţii rezultaţi în urma biotransformărilor sunt îndepărtate din organism.

    Procesele de bază privind cinetica medicamentelor în organism

    În cinetica medicamentului sunt implicate câteva procese de importanţă deosebită, şi anume:

    – transferul prin membrane;

    – legarea de proteinele plasmatice;

    – metabolizarea medicamentelor.

    Transferul substanţelor medicamentoase prin membranele biologice

    Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulareetc.

    Membranele biologice care separă diferitele compartimente pot diferi structural, în funcţie de rolul fiziologic îndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate scăzută, rolul principal al acesteia fiind protecţia organismului faţă de mediul înconjurător. Alte membrane au o permeabilitate ridicată, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat în absorbţie.

    Traversarea membranelor biologice este un proces întâlnit atât la absorbţie, distribuţie, cât şi la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimică a substanţei medicamentoase, fiecare substanţă având un profil farmacocinetic propriu.

    Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lângă separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controlează schimburile de substanţă dintre compartimente.

    Singer şi Nicolson au propus în anul 1972 pentru membrane o structură de mozaic, formată din straturi bimoleculare cu proprietăţi fluide.

    În compoziţia membranelor intră glicoproteine, lipoproteine, precum şi diferite grupări ionice sau polare întâlnite pe suprafeţele acestora.

    În urma unor interacţiuni ale diferitelor substanţe endogene sau exogene cu receptorii aflaţi pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbări, prin modificări ale orientării spaţiale a compuşilor rezultaţi şi, ca urmare, deschizându-se canale sau pori a căror dimensiune este de până la 8 A°la nivelul membranelor celulare şi de până la 60-80 de A° la nivelul capilarelor.

    În afară de deschiderea unor canale ionice, efectul interacţiunii mediator – receptor poate consta în mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumiţi mesageri secunzi. Potenţialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferiţi factori, care vor fi prezentaţi în continuare.

    Traversarea membranelor biologice de către substanţele medicamentoase depinde de următorii factori:

    a.Factori dependenţi de membrane biologice, şi anume:

    – conţinut lipidic;

    – existenţa unor sisteme de transport specializat;

    – polarizarea membranei;

    – prezenţa porilor;

    – starea fizic-patologică a membranei.

    b.Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă:

    – masa moleculară;

    – structura chimică;

    – constanta de ionizare(pKa);

    – doza;

    – lipo- sau hidrosolubilitatea substanţei medicamentoase etc.

    c.Factori care depind de mediul existent la cele două suprafeţe ale membranelor biologice:

    – pH-ul;

    – legarea de proteine;

    – vascularizaţie;

    – debit sanguin etc.

    Substanţele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin două modalităţi, şi anume:

    -transfer pasiv;

    -transfer specializat.

    Modalităţi de transfer pasiv al substanţelor medicamen-toase la nivelul membranelor biologice

    La acest nivel se cunosc următoarele modalităţi de transfer pasiv:

    -difuziunea simplă;

    – şi filtrarea.

    a.Difuziunea simplă

    Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic şi se bazează pe diferenţa de concentraţie a substanţei la nivelul celor două feţe ale membranei,difuziunea având loc în sensul gradientului de concentraţie.Acest transfer este dependent de mai mulţi factori, şi anume:

    – dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzează mai rapid);

    – liposolubilitatea substanţei.Substanţele difuzează cu atât mai uşor cu cât coeficientul de partiţie este în favoarea lipofiliei.Peste un anumit grad de solubilitate, substanţa rămâne absorbită la nivelul membranelor biologice;

    – gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.

    Membranele biologice sunt uşor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simplă de către moleculele ionizate şi de către substanţele legate de proteinele plasmatice.

    Majoritatea medicamentelor utilizate în terapie sunt electroliţi slabi(acizi slabi şi baze slabe), soluţiile apoase conţinând amestecul de molecule neionizate şi ionizate într-un anumit echilibru.

    AH = A– + H+

    AH = molecule neionizate;

    A– = molecule ionizate;

    Posibilitatea traversării membranelor biologice de către substanţele medicamentoase este dependentă de pKa(care este propriu fiecărei substanţe) şi de pH-ul existent la locul absorbţiei. Cu ajutorul ecuaţiei HENDERSON – HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate în funcţie de pH, ca de exemplu:

    a1. Pentru substanţe sub formă de acizi slabi:

    [AH]=concentraţia molară a formei neionizate;

    [A–]= concentraţia molară a formei ionizate;

    [A–]/[AH]=10(pH-pKa)

    A2. Pentru substanţe sub formă de baze slabe:

    [BH+]/[B] = 10(pKa-pH)

    [BH+] = concentraţia molară a formei ionizate;

    [B] = concentraţia molară a formei ionizate.

    Când pKa=pH, cele două forme ionizată şi neionizată sunt în concentraţii egală de 50%.

    Din cele afirmate rezultă, că pentru substanţele medicamentoase acide, un pH alcalin creşte procentul formei ionizate, iar pentru substanţele medicamentoase bazice un pH acid creşte procentul formei ionizate.

    Ca urmare a acestui fapt, transferul substanţelor medicamentoase prin membranele biologice este dependentă de pH-ul lichidului biologic în care s-a dizolvat substanţa respectivă. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanţele medicamentoase acide, pe când bazele slabe sunt ionizate în procent foarte mare şi neabsorbabile din stomac.

    Din intestinul subţire, unde pH-ul este de la slab acid în prima porţiune a duodenului până la slab alcalin în continuarea intestinului subţire, se absorb bine substanţele medicamentoase bazice, pe când acizi slabi sunt ionizaţi în procent foarte mare şi neabsorbabili din această porţiune a tractului digestiv.

    b.Filtrarea

    Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic şi este valabilă pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic decât 8A°) hidrosolubile, care traversează membranele biologice la nivelul porilor apoşi sub formă de soluţie apoasă, transferul realizându-se datorită diferenţelor de presiune osmotică de la cele două feţe ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A°.

    Modalităţi de transfer specializat

    La multe substanţe medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza în modul prezentat anterior. Pentru astfel de substanţe este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substanţe cu anumite structuri chimice care interacţionează cu substanţele medicamentoase, după care traversează membrana biologică odată cu substanţa transportoare, facilitând în modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar şi substanţe ionice.

    În continuare se vor prezenta principalele modalităţi de transfer specializat transmembranar:

    1. Difuziunea activă(Transportul activ)

    Este transfer realizat împotriva gradientului de concentraţie care

    presupune cost energetic şi existenţa unui transportor specific. Acest transportor leagă medicamentul la una din feţele membranelor biologice, formând complexul substanţă medicamentoasă –receptor, formă sub care traversează membrana şi eliberează substanţa pe partea opusă a membranei. Proteina transportoare se caracterizează printr-un maxim de transport în unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a substanţei medicamentoase pe transportor. Substanţele asemănătoare din punct de vedere structural intră în competiţie pentru sediile de legare. În continuare se vor prezenta câteva modalităţi de transfer activ, şi anume:

    pompa calcică, reprezentată de ATP-aza calcică, care realizează extruzia calciului din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular;

    pompa natrică,care transportă ionii de Na+ în afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesară procesului fiind produsă de molecula de ATP;

    iodul este distribuit neuniform cu predilecţie în tiroidă;

    aminoaciziişi unele monozaharide (glucoza) traversează bariera hematocefalică prin transport activ;

    transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaţiul intravascular prin filtrarea glomerulară în urina primară;

    eliminarea pe cale biliară a unor substanţe medicamentoase sau metaboliţi.

    1. Difuziunea facilitată

    Este o modalitate de transfer care se realizează în sensul gradientului de concentraţie, nu presupune cost energetic, dar care necesită existenţa unui transportor specializat. Şi la această modalitate de transfer există concurenţă pentru un anumit situs de legare.

    c.Pinocitoza

    Este o modalitate de transfer care constă în înglobarea unor substanţe lichide sub formă de picături învelite de membrane rezultând vezicule, formă sub care substanţele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar conţinutul veziculelor este eliberat în citoplasmă. În acest mod sunt transferate prin membrane în diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).

    1. Fagocitoza

    Procesul de transfer este asemănător pinocitozei, cu diferenţa că în vezicule sunt înglobate substanţe semisolide sau solide.

    e.Transportul prin ioni pereche

    Prin această modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substanţe puternic ionizate. Substanţele ionizate formează complecşi cu anumiţi compuşi endogeni (ex.mucina), în acest mod fiind facilitat transferul prin membrane.

    Modalităţile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor căi de absorbţie

    Unele substanţe medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului în mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele β-lactamice pot traversa membranele biologice atât prin transfer pasiv, cât şi prin transfer specializat.

    În continuare vor fi prezentate modalităţile de transfer existente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:

    – din cavitatea bucală substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă şi filtrare;

    – din stomac substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă;

    – din intestinul subţire substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin toate modalităţile de transport;

    – din intestinul gros şi rect substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă,filtrare şi pinocitoză;

    – prin tegumente substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune şi filtrare.

     

    Legarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice

    Un procent foarte mare de substanţe medicamentoase se găsesc în spaţiul intravascular sub două formeşi anume:

    – molecule libere;

    – şi molecule legate de proteinele plasmatice.

    Proteinele plasmatice pot lega atât substanţe medicamentoase, cât şi anumiţi compuşi endogeni sau compuşi proveniţi din alimente.

    Principalele proteine plasmatice sunt:

    – albuminele care reprezintă aproximativ 50% din totalul proteinelor serice;

    – alfa 1 acid glicoproteina;

    – lipoproteinele etc.

    Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existând situsuri pentru acizi graşi, bilirubină, dar şi pentru substanţe medicamentoase cu caracter acid şi puternic ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanţelor medicamentoase de albumină se realizează prin legături ionice. Substanţele medicamentoase cu caracter bazic şi cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe proteinele plasmatice se realizează prin legături mai slabe, ca de exemplu: legături wan der Waals, legături de hidrogen etc.

    Alfa 1 acid glicoproteina leagă predominant medicamentele cu caracter bazic.

    Formarea complexului substanţă medicamentoasă-proteină plasmatică este un proces reversibil:

    SM + P = SM-P

    SM = substanţa medicamentoasă;

    P = proteina plasmatică;

    SM-P = complexul format în urma interacţiunii substanţei medicamentoase cu proteina plasmatică.

    În această reacţie întervin două constante ale vitezei de reacţie şi anume:

    K1=constanta de asociere;

    K2=constanta de disociere.

    Reacţia prezentată anterior este reversibilă, existând un echilibru între substanţa medicamentoasă liberă şi cea legată plasmatic. În general, legarea de proteinele plasmatice se realizează prin legături polare, dar există cazuri mai rare, când substanţa medicamentoasă se leagă covalent.

    Legătura din complexul format, rezultată în urma interacţiunii substanţei medicamentoase cu proteina plasmatică,se caracterizează prin:

    -afinitate;

    -şi procent de fixare.

    Afinitatea este exprimată prin constanta Ka, care este egală cu raportul dintre constanta de asociere(K1) şi constanta de disociere (K2)

    Ka=K1/K2

    Substanţele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic, deoarece fracţiunea legată plasmatic nu poate traversa membranele biologice semipermeabile.

    Schimbări ale procentului de legare pot interveni în următoarele situaţii:

    – afecţiuni hepatice sau renale, când procentul concentraţiei plasmatice al substanţei medicamentoase libere creşte;

    – la administrarea simultană a mai multor medicamente care concură pentru acelaşi situs de legare, având loc interacţiuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate în sânge, ca de exemplu: fenilbutazonă, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra în competiţie cu compuşi endogeni cu structură similară etc.

    Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, crescând în modul acesta bilirubina liberă cu efect neurotoxic la nou-născut. Cunoaşterea procentului de legare serică este importantă în terapie, deoarece în anumite situaţii procentul formei libere poate creşte mult, rezultând reacţii adverse intense.

     

    Etape farmacocinetice

    Cu excepţia administrării intravenoase sau intraarteriale, când substanţa medicamentoasă este introdusă direct în spaţiul intravascular, la utilizarea altor căi de administrare se pune şi problema absorbţiei.

    Etapele ADME, parcurse de substanţele medicamentoase (exceptând formele administrate intravenos, unde lipseşte absorbţia), se succed şi se suprapun parţial în mod specific fiecărei substanţe medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administrează într-un procent mare peroral, absorbţia realizându-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.

    Prin administrarea perorală, absorbţia are loc predominant la nivelul intestinului subţire, care are o suprafaţă totală de absorbţie de aproximativ 100 m2.

    După absorbţie, substanţa este preluată de circulaţia portală, ajungând la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternică (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substanţă neextrasă ajungând în diferite compartimente ale organismului după trecerea de pasajul pulmonar. Fracţiunea de substanţă extrasă cu ocazia celor trei pasaje este dependentă de proprietăţile fizico – chimice ale acesteia.Medicamentele cu liposolubilitate ridicată şi cele cu dimensiuni mici traversează uşor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.

    Eliminarea substanţelor medicamentoase hidrosolubile şi a metaboliţilor se realizează predominant renal.

     

    Absorbţia

    Definiţie

    Prin absorbţie se înţelege fenomenul de transfer al substanţelor medicamentoase din mediul extern în mediul intern al organismului (în care un rol deosebit îl are diseminarea sanguină), utilizând căi naturale sau căi artificiale.

    Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor

    Procesul absorbţiei este influenţat de diverşi factori, şi anume:

    1. Factori care depind de medicament, şi anume:

    – structura chimică a substanţei medicamentoase(acizi,baze etc.);

    – proprietăţile fizico-chimice ale substanţei(pKa-ul etc.);

    – coeficientul de partiţie;

    – gradul de dispersie;

    – forma polimorfă, alotopia;

    – concentraţia;

    – forma farmaceutică;

    b.Factori care depind de organism:

    – calea de administrare;

    – suprafaţa de absorbţie;

    – factori fiziologici(circulaţia sanguină,pH etc.);

    – factori fiziopatologici(inflamaţii etc.);

    – timpul de contact.

    Căi de administrare a medicamentelor

    Substanţele medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului utilizând diferite căi de administrare.

    Aceste căi pot fi împărţite în două mari categorii, şi anume:

    – căi naturale;

    – şi căi artificiale.

    Alegerea căilor de administrare depinde de mai mulţi factori, şi anume:

    – locul acţiunii;

    – starea clinică a bolnavului(în stare de conştienţă sau nu, alte aspecte etc.);

    – viteza de instalare a efectului;

    – şi alte aspecte legate deproprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase.

    Modalităţi de absorbţie a substanţelor medicamentoase administrate pe diferite căi

    A.Căi naturale

    A.1 .Absorbţia pe cale bucală (sublinguală)

    Mucoasa sublinguală este puternic vascularizată, factor care influenţează pozitiv absorbţia, însă suprafaţa de absorbţie este mică, de aproximativ 0,02 m2,şi timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influenţează negativ absorbţia.

    Substanţele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate în vena cavă superioară, apoi în inimă, ajungând în continuare în mica şi respectiv marea circulaţie, evitând în acest mod primul pasaj intestinal şi hepatic cât şi alte posibile degradări ale substanţelor medicamentoase în tractul digestiv. Avantajele acestei administrări sunt: o absorbţie ridicată a substanţelor medicamentoase, cât şi o instalare mai rapidă a efectului farmacodinamic.

    În general, pe această cale se absorb bine substanţele puternic liposolubile şi active în doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.

    La acest nivel au loc următoarele modalităţi de transfer, şi anume: difuziunea şi filtrarea.

    A.2.Administrarea pe cale perorală

    Această cale este cea mai utilizată, având printre altele şi avan-

    tajul autoadministrării.

    Absorbţia medicamentelor administrate în acest mod este realizată la mai multe niveluri, şi anume în:

    stomac;

    intestinul subţire;

    şi rect.

    Absorbţia substanţelor medicamentoase la aceste niveluri este dependentă de mai mulţi factori, ca de exemplu:

    factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaţie sanguină etc.);

    factori fiziologici particulari(vârstă,graviditate etc.);

    factori patologici(hipo- sau hiperaciditate,tulburări de motilitate etc.);

    asocieri medicamentoase;

    formă farmaceutică;

    particularităţi farmaceutice ale substanţei;

    momentul administrării (înainte de mâncare, după mâncare, dimineaţa, seara etc.) etc;.

    În continuare se vor prezenta modalităţile de absorbţie a substanţelor medicamentoase la aceste niveluri.

    a.Absorbţia substanţelor medicamentoase din stomac

    Suprafaţa de absorbţie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 unităţi pH.

    Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

    substanţe medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv(ex. compuşi barbiturici);

    substanţe cu grad de liposolubilitate mare etc.

    Anumiţi factori pot modifica absorbţia, şi anume:

    prezenţa alimentelor în stomac;

    administrarea de antiacide;

    administrarea de alcalinizante etc.

    În mediul gastric sunt inactivate unele substanţe medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

    La acest nivel există următoarea modalitate de transfer: difuziunea pasivă.

    b.Absorbţia din intestin

    Intestinul subţire este principalul loc de absorbţie a medicamentelor din tractul digestiv, având o suprafaţă de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind în următoarele limite:

    pH=4,8-7 în duoden;

    şi 7,5-8 în jejun şi ileon.

    Absorbţia la acest nivel este influenţată de diverşi factori, ca de exemplu:

    produsul administrat(forma farmaceutică,coeficientul de partiţie al substanţei medicamentoase,excipienţi utilizaţi etc.);

    factori anatomici, ca prezenţa vilozităţilor(între 20-40/cm2);

    factori fiziologici(pH,motilitate,săruri biliare etc.);

    circulaţia sanguină locală;

    prezenţa alimentelor;

    particularităţi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase;

    prezenţa unor sisteme solubilizante(transport activ) etc.

    În general, la nivelul intestinului subţire se absorb bine următoarele categorii de substanţe medicamentoase:

    substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.;

    substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi nedisociate şi având suficientă liposolubilitate.

    substanţe cu structuri diverse, asemănătoare unor compuşi alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modalităţi de transfer specializat;

    ioni monovalenţi;

    ioni bivalenţi(în proporţie mai mică decât ionii monovalenţi);

    La acest nivel se absorb în proporţie redusă:substanţe puternic disociate, cum sunt compuşi cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb în cantităţi mici şi substanţe neutre, cu liposolubilitate redusă, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.

    La nivelul intestinului subţire au loc toate modalităţile de transfer.

    A.3.Administrarea medicamentelor pe cale rectală

    Lichidele biologice din această cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectală este utilizată atât pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), cât şi pentru tratamente sistemice.

    Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.

    Din rect se absorb bine substanţe medicamentoase slab acide şi slab bazice, cu liposolubilitate bună, care trec în procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare şi mijlocii în vena cavă inferioară, evitând în acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substanţe medicamentoase pentru administrarea pe cale rectală sunt aproximativ aceleaşi ca şi la administrarea pe cale perorală.

    La nivelul rectului au loc următoarele modalităţi de absorbţie: difuziunea, filtrarea şi pinocitoza.

    Calea rectală este utilizată pentru tratamente sistemice în următoarele situaţii:

    când substanţele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastrică;

    în caz de suferinţe gastrice evidente;

    pentru substanţe medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);

    când calea perorală nu este utilizabilă etc.

    Pentru tratamente sistemice se administrează rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.

    Dezavantajul administrării pe cale rectală este o absorbţie incompletă a substanţelor medicamentoase.

    A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaţie

    Administrarea medicamentelor prin această modalitate are ca scop atât tratamente topice ale unor afecţiuni ale aparatului respirator, cât şi diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul că mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizată, factor esenţial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaţie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluţii apoase, soluţii uleioase, aerosoli etc.

    Pulmonar se absorb bine substanţe gazoase,volatile, dar şi alte substanţe cu solubilitate bună şi dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolară este subţire şi are o suprafaţă totală de aproximativ 100 m2, factori care favorizează transferul rapid al substanţelor medicamentoase în spaţiul intravascular. Sub formă de aerosoli inhalatori se administrează diferite substanţe, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.

    Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii să ajungă în alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii să aibă o anumită dimensiune.

    În continuare se va prezenta modul în care penetrează aerosolii în diferite segmente ale tractului respirator în funcţie de dimensiunea fazei interne:

    – particulele cu diametrul mai mare de 30 μm se reţin în trahee;

    – particulele cu diametrul între 20 şi 30 μm ajung în bronhii;

    – particulele cu diametrul între 10 şi 20 μm ajung în bronhiole;

    – particulele cu diametrul între 5 şi 10 μm ajung în canale alveolare;

    – particulele cu diametrul între 1 şi 5 μm ajung în alveole pulmonare;

    – particulele cu diametrul mai mic de 1 μm sunt expirate.

    A.5.Administrarea topică pe mucoase şi piele

    Prin administrarea pe epitelii se urmăresc, în special, efecte locale. Totuşi, în anumite situaţii, folosind un excipient adecvat, se pot obţine şi efecte sistemice. La acest nivel se administrează diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:unguente, soluţii apoase, soluţii uleioase, soluţii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferenţa între piele şi mucoase este absenţa stratului cornos la mucoase, strat care funcţionează ca o barieră pentru penetrarea diferitelor substanţe. Prin piele se absorb mai bine substanţe cu liposolubilitate ridicată care, în funcţie de cantitatea administrată şi zona tratată, pot da efecte sistemice.Prin aplicare pe epitelii, urmărind efect sistemic, se pot administra următoarele categorii de substanţe medicamentoase:

    -antiinflamatoare nesteroidiene;

    -hormoni estrogeni;

    -nitriţi etc.

    Prin fricţionarea puternică a pielii se poate mării absorbţia datorită provocării unei vasodilataţii şi mărirea în acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanţele hidrosolubile, absorbţia sistemică este mică, transferul acestora în mediul intern fiind realizată prin intermediul porilor pielii(glande sebacee,glande sudoripare etc.),un rol important în această direcţie având gradul de fricţionare a pielii.

    Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctivală, faringiană, vaginală etc.) se urmăreşte, în general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemănătoare celor administrate pe piele. Sunt situaţii când prin administrarea pe mucoase se poate urmări un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazală etc.

    Administrarea pe piele trebuie făcută cu multă prudenţă, mai ales atunci când epiteliile sunt lezate, obţinându-se în acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacţii adverse.

    1. Căi artificiale (administrarea parenterală)

    Căile parenterale sunt căi prin care se lezează ţesutul, dar au faţă de căile naturale următoarele avantaje:

    – biodisponibilitate superioară;

    – sunt utilizabile în cazuri de urgenţe;

    – se pot folosi când calea perorală este neutilizabilă(intervenţii chirurgicale,bolnavi în comă etc.);

    Pe lângă avantajele menţionate, administrarea parenterală are şi câteva dezavantaje, şi anume:

    – administrarea necesită personal calificat;

    – formele parenterale trebuie preparate în condiţii speciale;

    – preparatele parenterale trebuie să îndeplinească anumite condiţii

    pentru a fi administrate în mediul intern, şi anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.

    Căile parenterale pot fi împărţite în două grupe:

    – căi intravasculare;

    – şi căi extravasculare.

    B.1. Căile intravasculare

    a.Calea intravenoasă

    Este calea prin care întreaga cantitate de substanţă medicamentoasă administrată ajunge direct în circulaţia sanguină, eliminându-se prima etapă farmacocinetică, şi anume absorbţia. Această cale este utilizată când este nevoie de efect prompt şi de atingerea rapidă a unor concentraţii sanguine ridicate.Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluţiile injectabile şi soluţiile perfuzabile sub formă de soluţii apoase sau emulsii U/A.

    Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluţii uleioase, substanţe care aglutinează sau hemolizează hematiile sau care precipită proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O altă cerinţă legată de administrarea intravenoasă este că administrarea trebuie făcută lent.

    Formele farmaceutice parenterale trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: să fie sterile, apirogene, să aibă un pH cât mai apropiat de neutralitate şi izotone atunci când sunt condiţionate în cantităţi mai mari decât 5 ml. Toate aceste exigenţe sunt mai mari la perfuzii datorită volumului mare administrat la această formă.

    Din spaţiul intravascular, substanţa este dirijată în două direcţii:

    – alte compartimente hidrice;

    – sau este eliminată.

    Modul în care descreşte concentraţia sanguină de substanţă medicamentoasă după administrarea intravenoasă este dat de următoarea ecuaţie:

    C=C0 x e-Ket

    C0=D0/Vd.

    C0 = concentraţia sanguină a substanţei medicamentoase imediat după administrare;

    D0 = doza administrată;

    Vd = volumul de distribuţie;

    e = baza logaritmului natural;

    t = timpul;

    Ke = constanta de eliminare.

    b.Calea intraarterială

    Această cale este utilizată foarte rar, şi anume în explorări funcţio-nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterială este o cale de referinţă absolută, deoarece pentru substanţele medicamentoase administrate în acest mod este eliminat atât primul pasaj hepatic, cât şi primul pasaj pulmonar.Administrarea intra-arterială prezintă şi riscuri, cum ar fi tromboza,spasmul arterial etc.

    B.2. Căi extravasculare

    a.Calea subcutanată

    Subcutanat se pot administra soluţii sterile,izotone cu un pH cuprins între 5-8. Absorbţia substanţelor medicamentoase administrate în acest mod este dependentă de vascularizaţia zonei respective.           Moleculele de substanţă cu masă moleculară relativă mai mică de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate moleculară mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mări viteza de absorbţie şi difuziunea, un rol deosebit îl are hialuronidaza, o enzimă care lizează substanţa fundamentală din ţesutul conjunctiv.

    Cantitatea de soluţie medicamentoasă administrată subcutanat este mică, şi anume 1-2 ml.

    1. Calea intramusculară

    Această cale permite administrarea unor cantităţi mai mari de soluţii medicamentoase, şi anume 5-10 ml.Absorbţia este mai rapidă, deoarece muşchiul este mai puternic vascularizat.

    Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:

    – soluţii apoase;

    – soluţii uleioase;

    – emulsii;

    – suspensii etc.

    Administrarea de soluţii uleioase sau suspensii este preferată când se urmăreşte obţinerea unui efect retard, substanţa medica- mentoasă dizolvându-se treptat (lent) înlichidul interstiţial, de

    unde este vehiculată în sânge.

    c.Căile intraseroase

    Administrarea medicamentelor pe aceste căi cuprinde: administrarea intraarticulară, intrapleurală, intrapericardică, intraarti- culară etc. În continuare se va prezenta în mod succint administrarea pe următoarele căi intraseroase:

     

    c.1. Calea intraperitoneală

    Această cale se utilizează în diferite situaţii, şi anume:dializa peritoneală,administrarea de citotoxice în caz de tumori abdominale etc.

    c.2.Calea intraarticulară

    Membrana sinovială are absorbţie redusă, fapt pentru care, în anumite situaţii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular şi cu efect predominant local.

    Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească medicamentele administrate în acest mod sunt aceleaşi ca şi pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administrează: soluţii, suspensii etc.

    d.Calea intrarahidiană

    Utilizând această cale, substanţele sunt administrate în lichidul cefalorahidian, lichid care este situat între arahnoida şi piamater.

    Administrarea subarahnoidiană se face printre vertebrele L2. – L5.Soluţiile administrate intrarahidian trebuie să îndeplinească toate exigenţele care se impun formelor parenterale, plus alte câteva condiţii speciale, dintre care amintim : să nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizează în cadrul anesteziei spinale.

    3.3.1.5.Modalităţi de transport ale substanţelor medicamentoase în spaţiul intravascular

    Substanţele medicamentoase pot difuza din spaţiul intravascular în alte compartimente hidrice, un rol deosebit în acest proces avându-l sângele. După transferul substanţelor medicamentoase de la locul administrării în spaţul intravascular pot avea loc diferite interacţiuni între aceste substanţe, şi anumite componente ale sângelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit îl au albuminele.

    Datorită acestor interacţiuni substanţele medicamentoase sunt vehiculate în spaţiul intravascular sub două forme, şi anume:

    – forma liberă nelegată, care este dizolvată în plasmă;

    – şi forma legată de proteine plasmatice sau în unele cazuri de elemente figurate, şi anume: de eritrocite etc.

    Legarea de proteinele plasmatice se face în funcţie de structura chimică a substanţei medicamentoase, iar legăturile rezultate sunt în general legături chimice slabe, şi anume: legături polare, legături wan der

    Waals etc.

    S-a constatat că de albumină se leagă în special substanţe cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilaţi etc.

    Pe proteinele plasmatice există anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substanţe medicamentoase. În legătură cu interacţiunea substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice există următoarele relaţii:

    – cu cât creşte concentraţia sanguină a substanţei, cu atât scade legarea plasmatică;

    – cele două forme de transport sunt în echilibru;

    – o legare plasmatică puternică creşte timpul de înjumătăţire;

    – numai forma liberă determină efect farmacodinamic;

    – numai forma liberă difuzează în alte compartimente hidrice;

    – pot exista interacţiuni de deplasare, când substanţe cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplasează de pe proteine alte substanţe;

    – există cazuri particulare de legare, şi anume:la bătrâni, unde poate exista hipoalbuminemie,la copii unde legarea este mică,la bolnavi cu proteine plasmatice anormale,la gravide unde legarea este mare.

    3.3.1.6.Modalităţi de retardare a absorbţiei

    Absorbţia substanţelor medicamentoase poate fi retardată prin următoarele modalităţi:

    a.Prelungirea acţiunii locale prin administrare de vasoconstrictoare(ex.adrenalină) la soluţiile injectabile conţinând anestezice locale (ex. lidocaină), prelungind în acest mod timpul de stagnare a substanţelor la acest nivel.

    1. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit

    Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza următoarele modalităţi:

    – utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedează lent substanţa activă;

    – administrarea de pro-druguri care pot fi esteri ai substanţei, activi

    numai după hidroliză, dar care sunt convenabili de administrat datorită avantajelor din punct de vedere farmacocinetic;

    – administrarea substanţelor medicamentoase sub formă de suspensii;

    – administrarea de forme cu eliberare modificată (forme cu eliberare repetată, forme cu eliberare programată,sisteme terapeutice etc.).

     

    Distribuţia (Difuziunea)

    Definiţie

    Distribuţia este procesul prin care substanţele medicamentoase

    sunt transferate din compartimentul central în alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu:lichidul interstiţial, lichidul intracelular etc. Distribuţia este dependentă de anumiţi factori, şi anume: substanţa medicamentoasă (structură chimică, doză, metabolizare, coeficient de partiţie, eliminare etc.), cât şi de organism (afinitate faţă de proteinele tisulare, vascularizaţie, conţinut în lipide etc.).

    Componentele mediului intern al organismului

    Mediul intern al organismului este compus din următoarele compartimente hidrice:

    spaţiul intravascular;

    spaţiul interstiţial;

    spaţiul intracelular.

    Componentele hidrice sunt separate între ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circulă între spaţiile hidrice separate de membrane semipermeabile în funcţie de anumite condiţii în dublu sens, între compartimente existând un echilibru dinamic.

    Distribuţia medicamentelor este dependentă de anumiţi factori care, la rândul lor, determină volumul aparent de distribuţie şi care este o constantă specifică fiecărei substanţe medicamentoase. Volumul de distribuţie este egal cu raportul între doza de substanţă medicamentoasă administrată pe kg.corp şi concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase exprimată în mg/l. Această afirmaţie poate fi exprimată prin următoarea relaţie:

    Vd%=[D/Co]x100, în care :

    Vd=volum de distribuţie;

    D=doza de substanţă medicamentoasă administrată exprimată în mg/kg corp;

    C0=concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase exprimată în mg/litru.

    În funcţie de compartimentele în care este distribuită substanţa medicamentoasă, avem următoarele valori ale volumului de distribuţie:

    Vd= aprox.3 litri, când substanţa medicamentoasă se distribuie numai intravascular;

    Vd= aprox.12 litri, când substanţa medicamentoasă se distribuie intravascular şi interstiţial;

    Vd= aprox.42 litri,când substanţa medicamentoasă se distribuie intravascular, interstiţial şi intracelular.

    Modalităţi de difuziune prin membranele biologice

    Difuziunea prin membrane biologice este, în general, identică, diferenţe existând în funcţie de tipul membranei. În continuare se va prezenta succint modul în care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, şi anume:

    1. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine

    Din spaţiul intravascular substanţele medicamentoase ajung în lichidul interstiţial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa şi electroliţii cu molecule mici trec uşor. Prin spaţiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uşor substanţe cu greutate moleculară relativă de până la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare.

    Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat şi pentru transpor-tul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2şi al unor substanţe nutriti-ve, ca de exemplu: glucoză, vitamine, acizi graşi sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi graşi, calciu etc.

    Substanţele liposolubile traversează pereţii capilarelor cu o viteză dependentă de coeficientul de partiţie. Transferul unor substanţe se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic.

    Moleculele polare pot traversa această barieră utilizând mecanisme de transport active specifice unor compuşi endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoză, aminoacizi etc.

    b.Difuziunea prin bariera hematocefalică

    Prin această barieră penetrează uşor medicamente liposolubile şi slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substanţe decât în stare normală. Substanţele polare pot traversa această membrană doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuşii polari sunt eliminaţi în plasmă prin bariera creier-sânge. Bariera hematocefalică este realizată de celulele gliale (nevroglii), situate între capilarele sanguine şi neuroni, care au rol de protecţie şi nutriţie a neuronilor

    1. Difuziunea prin bariera hematoplacentară

    Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecţional şi anume: de la mamă la făt, nu şi în sens invers. In afară de această stare fiziologică, fătul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care să-i permită să se debalaseze de substanţe ionizate sau de anumiţi metaboliţi, fapt pentru care medicaţia la gravide presupune anumite restricţii.

    Barierahematoplacentară este reprezentată de o membrană semipermeabilă lipidică cu pori largi care permite transferul unor substanţe medicamentoase de la mamă la făt, ajungându-se ca, în funcţie de anumite condiţii, substanţe existente în organismul mamei să atingă niveluri tisulare mari la făt şi cu posibile efecte toxice. Prin această barieră trec uşor compuşi liposolubili şi nedisociabili, substanţe grase nedizolvate în sânge etc. În general, prin placentă trec substanţe uşor acide sau slab acide, cu un pKa>4,3, şi substanţe slab bazice, cu pKa<8,5.

    d.Difuziunea prin membrana celulară

    Substanţele medicamentoase pot ajunge din spaţiul extracelular în spaţiul intracelular prin străbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:

    proteic în exterior;

    lipidic în mijlocul membranei;

    – şi proteic în interior.

    Prin membranele celulare pot difuza uşor medicamente cu coeficient de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este posibilă numai în anumite situaţii. Transferul din spaţiul extracelular în intracelular se poate realiza în două moduri: transport pasiv şi transport activ.

    e.Difuziunea prin capilarele ficatului

    Permeabilitatea capilarelor diferă în funcţie de organ, contribuind astfel la o repartizare inegală a medicamentului în diferite organe, ţesuturi, sisteme etc. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uşurează schimbul de substanţe între celulele hepatice şi sânge.

    f.Difuziunea prin capilarele glomerulare

    Capilarele glomerulare sunt prevăzute cu pori largi, care permit trecerea în urina primară din spaţiul intravascular a unor molecule având greutate moleculară relativă de până la 50 000 u.a.m.

    Tipuri de distribuţie a substanţelor medicamentoase în ţesuturi

    În organismul uman există următoarele tipuri de distribuţie:

    a.Distribuţie uniformă

    Când substanţele medicamentoase se distribuie uniform în organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat).

    Dintre substanţele care se distribuie în acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc.

    b.Distribuţie neuniformă

    Unele substanţe medicamentoase se distribuie în procent mai mare în anumite organe, ca de exemplu:

    iodul în tiroidă;

    Ca2+ şi ionul fosfat în oase etc.;

    c.Distribuţia mixtă

    Unele substanţe se distribuie iniţial neuniform (în S.N.C.), după care sunt redistribuite în tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.

    Factori care influenţează distribuţia

    Distribuţia medicamentelor în ţesuturi este dependentă de urmă-

    toarele categorii de factori:

    a.Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

    În această categorie intră următorii factori:

    – structura chimică care determină proprietăţile chimice ale substanţei medicamentoase;

    – liposolubilitatea;

    – gradul de disociere (pKa);

    – greutatea moleculară;

    – starea de agregare a substanţei;

    – doza administrată;

    – viteza absorbţiei;

    – viteza metabolizării;

    – viteza eliminării etc.

    b.Factori dependenţi de legarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice

    Acest factor limitează mişcarea medicamentelor în compartimentele hidrice în următoarele situaţii:

    când legarea plasmatică este în procent mai mare decât 80% (fenilbutazonă, anticoagulante cumarinice etc.);

    când medicamentul se acumulează în cantităţi mari în plasmă, având o distribuţie limitată;

    Substanţele medicamentoase în formă legată nu pot difuza în alte teritorii, nu pot filtra glomerular şi nu se elimină renal. Chiar în condiţii de legare puternică, echilibrul este reversibil, iar forma liberă poate difuza în anumite condiţii. La unele substanţe medicamentoase (fenilbutazonă), la doze uzuale terapeutice se realizează concentraţii plasmatice aproape de saturare, substanţa persistând în plasmă câteva zile. La doze superioare dozelor terapeutice, când este depăşită capacitatea de legare plasmatică, creşte concentraţia formei libere care poate difuza în ţesuturi şi care se poate elimina în câteva ore. La acest nivel al legării substanţelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interacţiunile de deplasare a unor substanţe cu afinitate mai mică faţă de proteinele plasmatice, de către substanţele cu afinitate mai mare faţă de aceste proteine.

    c.Factori dependenţi de ţesuturi

    În această categorie de factori amintim:

    vascularizaţia, care determină diferenţe de concentraţie între diferite organe sau ţesuturi;

    conţinutul în lipide al ţesuturilor respective;

    pH-ul compartimentelor hidrice;

    afinitate pentru proteinele tisulare;

    difuziunea specifică a diferitelor membrane care separă compartimentele hidrice.

    3.3.2.6. Circuitul enterohepatic

    În distribuţia medicamentelor în organism un loc special îl ocupă reţinerea acestora în ficat, după care pot fi eliminate biliar.

    După transferul substanţelor medicamentoase în bilă, acestea sunt excretate biliar, ajungând în intestin, de unde pot urma două trasee diferite:

    eliminarea prin scaun;

    reabsorbţie intestinală;

    readucerea substanţei în circulaţia sistemică (circuitul enterohepatic al substanţei respective)

    Circuitul enterogastric

    În cadrul acestui circuit, substanţele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traversează mucoasa gastrică ajungând în stomac, unde la pH acid disociază puternic. Continuând traseul în tractul digestiv inferior, aceste substanţe trec din nou în formă neionizată la pH-ul uşor alcalin din intestinal subţire, formă uşor absorbabilă la acest nivel, în acest mod realizându-se circuitul enterogastric.

    Fixarea medicamentelor în ţesuturi

    La nivelul ţesuturilor, substanţele medicamentoase se pot fixa în două moduri, şi anume:

    reversibil (majoritatea substanţelor);

    ireversibil (azotatul de argint);

    La nivelul ţesuturilor pot exista, dependent de tipul substanţelor endogene tisulare de care se leagă substanţa medicamentoasă, trei modalităţi de legare, şi anume:

    a.Legarea de proteinele tisulare

    Legarea la acest nivel se realizează în funcţie de afinitatea substanţelor medicamentoase faţă de structurile endogene amintite.

    Dacă legarea substanţei este reversibilă, forma legată poate funcţiona ca un depozit care eliberează treptat substanţa medicamentoasă.

    b.Fixarea substanţelor medicamentoase pe receptori

    În urma legării substanţelor medicamentoase pe receptori rezultă

    structuri care pot să determine un efect farmacodinamic sau să blocheze apariţia efectului farmacodinamic.

    1. Stocarea medicamentelor în ţesuturi

    Există medicamente care se acumulează în anumite ţesuturi, ca de exemplu:

    medicamentele lipofile în ţesutul adipos;

    calciu în oase etc.

     

    3.3.3. Metabolizarea medicamentelor în organism

    Definiţie. Generalităţi

    Metabolizarea substanţelor medicamentoase este, în general, operaţia de detoxifiere prin care organismul transformă aceste substanţe în metaboliţi ca urmare a unor reacţii biochimice. Compuşii rezultaţi pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o altă acţiune diferită faţă de substanţa iniţială, dar care prezintă o hidrosolubilitate mărită, factor important pentru eliminarea pe cale renală. Absorbţia substanţelor în organism este realizată pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. Ţinând cont de această afirmaţie, în organism, după absorbţia unei substanţe medicamentoase, se creează premisele necesare pentru a opri difuzia substanţei în alte compartimente hidrice şi totodată de a-i grăbi eliminarea pe cale renală. Procesul metabolic prin care se realizează acest deziderat este introducerea de grupări hidrofile în molecula farmaconului. Sunt situaţii în care metabolizarea este urmărită din start (cazul pro-drugurilor), când se administrează medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub formă de esteri etc., dar care devin active în urma metabolizării.

    Din cele afirmate se poate concluziona că sunt metabolizate cu predilecţie substanţele cu liposolubilitate ridicată.

    Importanţa cunoaşterii biotransformărilor substanţelor medicamentoase în organism

    Cunoaşterea modalităţilor de metabolizare a substanţelor medicamentoase în organism este importantă din următoarele puncte de vedere:

    este utilă din punct de vedere farmacoterapic;

    prezintă importanţă farmacografică pentru stabilirea căii de administrare, ritmului de administrare etc.;

    şi de asemenea prezintă importanţa din punct de vedere farmacocinetic şi farmacodinamic etc.

    Diferenţe existente între diferite substanţe medica-mentoase privind metabolizarea

    Din punct de vedere a metabolizării există diferite categorii de medicamente:

    a.Medicamente care sunt inactivate total sau parţial

    Substanţele medicamentoase din această categorie îşi pierd parţial sau total efectul farmacodinamic în urma metabolizării. Aceste substanţe sunt transformate în compuşi cu liposolubilitate mai mică şi uşor eliminabili pe cale renală sub formă de glucuronconjugaţi.

    1. Medicamente care sunt transformate în metaboliţi toxici, ca de exemplu:

    petidina în norpetidină (compus toxic);

    c.Medicamente care sunt biotrasformate în medicamente cu alt efect terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformat în urma metabolizării în doi metaboliţi, din care metabolitul doi are efect uricozuric.

    d.Medicamente care în urma metabolizării sunt bioactivate, ca de exemplu:

    diazepamul este metabolizat în oxazepam;

    bromhexinul este metabolizat în ambroxol;

    fenacetina este metabolizată în paracetamol etc.

    La unele medicamente s-a trecut, în urma cunoaşterii metaboliţilor rezultaţi, la fabricarea pe cale industrială a diferitelor forme farmaceutice conţinând aceşti metaboliţi, ca de exemplu: paracetamolul, în locul fenacetinei, care este din ce în ce mai puţin utilizată.

    e.Medicamente care se transformă în metaboliţi activi cu alt profil farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transformă în nordazepam, care are timp de înjumătăţire mai lung, prelungind sau mărind astfel efectele adverse.

    f.Substanţe inactive farmacodinamic care în urma metabolizării devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transformă în enalaprilat.

    g.Medicamente care se elimină neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilină etc.

    Locul în care se desfăşoară biotransformările substanţelor medicamentoase

    Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substanţe medicamentoase, ca de exemplu:

     

    a.Substanţe care sunt biotransformate la locul administrării, ca de exemplu:

    neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);

    trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influenţa lipazei pancreatice se transformă în acid ricinoleic, având efect purgativ;

    sulfasalazina se transformă în sulfapiridină (metabolit toxic) şi mesalazină (acid 5 aminosalicilic).

    Unele substanţe nu se administrează digestiv, deoarece produşii de metabolizare rezultaţi sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc.

    Există medicamente care pun în libertate substanţa medicamentoasă activă numai după hidroliză, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicină etc.

    b.Substanţe medicamentoase care sunt biotransformate în sânge

    La acest nivel sunt metabolizate diferite substanţe, dintre care amintim următoarele:

    procaina, care în urma hidrolizei se transformă în acid paraaminobenzoic şi dietilaminoetanol.

    c.Substanţe medicamentoase care se transformă în ţesuturi (ficat, rinichi etc.)

    Ficatul este principalul organ de metabolizare şi epurare din organism este. La acest nivel,metabolizarea este realizată de două tipuri de enzime:

    enzime microzomiale, care transformă substanţe medicamentoase cu structuri diferite şi având specificitate de substrat redusă;

    enzime nemicrozomiale, care transformă substanţe medicamen-toase cu structuri asemănătoare unor compuşi endogeni şi cu specificitate de substrat înaltă.

    d.Substanţe medicamentoase transformate la locul de acţiune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidază (MAO) şi catecolortometiltransferaza (COMT) etc.

    e.Substanţe medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.

    Tipuri de reacţii întâlnite în cazul biotransformărilor

    Reacţiile de metabolizare decurg în general în două faze, şi anume:

    a.Reacţii ale stadiului I

    În această grupă sunt încadrate reacţiile de oxidare, hidroliză, reducere, reacţii prin care creşte polaritatea şi hidrosolubilitatea produsului iniţial.

    b.Reacţii ale stadiului II

    În cadrul acestui stadiu, metaboliţii primari sunt conjugaţi cu diferite substanţei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacţia respectivă fiind numită glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. În urma reacţiilor stadiului II rezultă compuşi intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redusă de a traversa membranele biologice, dar care se elimină renal.

    Factori cu rol important în metabolizarea medicamentelor

    Diferiţi factori pot influenţa în mod diferenţiat metabolizarea substanţelor medicamentoase. Dintre aceşti factori amintim:

    a.Structura chimică

    Are rol important în biotransformări, atât din punct de vedere al nucleului, cât şi din punct de vedere al substituenţilor grefaţi pe nucleul de bază. Uneori chiar substanţe cu acelaşi nucleu de bază pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu:

    cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate atât de monoaminooxidază (MAO), cât şi de către catecolortometiltransferază (COMT);

    b.Specia

    Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, în schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, şi anume:

    – iepurii sunt rezistenţi la atropină datorită existenţei la această specie a unei enzime numită atropinesteraza, enzimă care lipseşte la om. Datorită acestor diferenţe din punct de vedere al sistemelor enzimatice, există diferenţe între efectele farmacodinamice observate la animalele de experienţă, comparativ cu efectele rezultate la om.

    c.Sexul

    La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu bărbaţii, ca de exemplu:

    barbituricele se metabolizează mai lent la femei decât la bărbaţi, motiv pentru care efectele sunt mai puternice când aceste medicamente sunt administrate în doze similare la femei.

    d.Starea fiziopatologică

    Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au tulburări de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sănătoase. În anumite stări fiziologice, ca: graviditatea, lactaţia, datorită nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenţată metabolizarea altor medicamente prin conjugare, datorită competiţiei pe acelaşi situs de legare. În diferite stări patologice, cum sunt: ciroza,insuficienţa cardiacă rezultă un flux sanguinic hepatic(principalul organ epurator) scăzut, cu consecinţe asupra metabolizării diferitelor substanţe medicamentoase.

    e.Vârsta

    Persoanele de vârste extreme (copii,bătrâni) sunt mai sensibile la efectul mărit a diferitelor medicamente,efect rezultat în urma supradozării, datorită metabolizării reduse a acestor substanţe.

    Scăderea biotransformărilor la aceste categorii de vârstă poate avea diferite cauze,ca de exemplu:

    insuficienţă enzimatică la copii;

    reducerea capacităţii de metabolizare la vârstnici etc.

    f.Perioada de nictemer

    Metabolizarea medicamentelor poate fi influenţată de perioada din zi în care sunt administrate,fiind mai intensă în anumite ore ale zilei.

    g.Existenţa unor interacţiuni medicamentoase

    Anumite medicamente pot influenţa metabolizarea altor medica-mente prin următoarele mecanisme:

    g.1.Inducţie enzimatică

    Unele medicamente, ca de exemplu:fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea altor medicamente prin creşterea procentului de enzime microzomiale care metabolizează anumite substanţe.

    g.2. Inhibiţie enzimatică

    Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicină etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scăderea procentului de enzime microzomiale care metabolizează anumite substanţe.

    g.3. Autoinducţie enzimatică

    Prin acest mecanism, unele medicamente grăbesc propria lor metabolizare

    h.Reactivitatea individuală

    Pacienţi diferiţi pot reacţiona în mod specific la administrarea unor medicamente. Datorită acestui motiv, este important ca tratamentul să fie individualizat.

    Tipuri de biotransformări catalizate de garnitura microzomială

    Enzimele microzomiale se găsesc mai ales în ficat, fiind localizate în reticulul endoplasmatic neted, în nucleu, în corticosuprarenală, în mucoasa intestinală etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecifică, adaptându-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce transformări atât ale stadiului I (oxidări, reduceri, hidrolize etc.), cât şi transformări ale stadiului II (conjugări).

    Reacţiile de oxidare foarte frecvente se realizează prin intermediului citocromului P450, care se găseşte în principal la nivelul hepatocitului.

    Citocromul P450 este o hemoproteină care formează un complex ternar cu substratul endogen sau exogen şi oxigen. Pentru oxidarea substanţelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca sursă de electroni) şi un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul P450. Denumirea citocromului P450 derivă de la maximul de absorbţie al acestor enzime după tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul P450 reprezintă o familie de izoenzime capabile să metabolizeze foarte multe substanţe medicamentoase.

    Enzimele acestui citocrom sunt împărţite în familii, subfamilii, care diferă prin anumite secvenţe de aminoacizi. Structura generală a acestor enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi şi o grupare prostetică (hemul). Conform convenţiilor internaţionale, pentru acest citocrom se utilizează următoarea abreviere (CYP), care este urmată de:

    o cifră arabă, care reprezintă familia de izoenzime (o familie are cel puţin 40 de aminoacizi în comun);

    o literă (majusculă), care reprezintă subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puţin 55 de aminoacizi în comun);

    o cifră arabă, care individualizează diferitele enzime.

    Ca de exemplu: CYP2A6.

    Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentată prescurtat prin următoarea relaţie:

     

    SM + (NADPH + H+) + O2 SM – OH + NADP+ +H2O

     

    SM = substanţă medicamentoasă;

     

    A.Reacţii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale

    A.1.Reacţii de oxidare

    Enzimele microzomiale catalizează şapte tipuri de reacţii de oxidare ale stadiului I, şi anume:

    a.Hidroxilarea alifatică

    În cazul medicamentelor având în structura lor catene alchilice, principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar în urma acestui proces rezultă alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatică se desfăşoară după următoarea schemă generală:

    R – H                        R – OH

    În continuare, aceşti metaboliţi pot să fie transformaţi prin oxidare în aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatică prezen- tăm biotransformarea hepatică a tolbutamidei:

     

    [O]

    CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH

    Tolbutamida                      Hidroxitolbutamida

     

    b.Hidroxilarea aromatică

    Acest tip de oxidare este frecvent întâlnit în cadrul biotransformărilor biochimice. Hidroxilarea aromatică se desfăşoară după următoarea schemă generală:

    Ar – H                    Ar – OH

    Când gruparea aromatică este substituită, oxidarea are loc majoritar în poziţia para, ca exemplu prezentăm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatică, în urma acestei oxidări rezultând para-hidroxifenobarbital.

    Fenobarbital                      para-hidroxi-fenobarbital

     

    Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatică a fenobarbitalului

     

    Dacă în structura moleculei există şi alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate avea loc la fiecare din aceste nuclee, obţinându-se mai mulţi metaboliţi în urma biotransformării, ca de exemplu: la diclofenac.

    La substanţe medicamentoase în a căror structură există atât nucleu aromatic, cât şi diferiţi substituenţi alchili, pot exista două căi de metabolizare: oxidarea alifatică a catenei laterale şi oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei:

    c.Dezaminarea oxidativă

    În urma dezaminării oxidative se obţin aldehide sau cetone. Acest proces are loc conform următoarei reacţii generale:

    R – CH(NH2) – CH3

     

    Amină primară oxidare şi dezaminare (-NH3)

     

    Figura nr.3.2.Dezaminarea oxidativă

     

    În continuare se va prezenta modul în care este realizat acest proces în cazul amfetaminei şi anume:

    amfetamina prin dezaminare oxidativă este transformată în fenilacetonă;

    iar fenilacetona prin oxidare este transformată în acid fenilacetic

     

     

    Figura nr. 3.3.Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare

     

    d.O-dezalchilarea oxidativă a eterilor

    Acest tip de oxidare decurge după următoarea schemă generală:

    R – O – CH3               [R – O – CH2 – OH]                R – OH + HCHO

    eter intermediar alcool (fenol) formaldehidă

    Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compuşi cu efecte farmacodinamice superioare substanţelor medicamentoase iniţiale, ca de exemplu:

    transformarea fenacetinei în paracetamol;

     

    deetilare

     

    Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei în paracetamol prin deetilare

     

    e.N-dezalchilarea oxidativă a aminelor secundare şi terţiare

    Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o grupare hidroxil legată de gruparea alifatică grefată la atomul de azot, după care rezultă amina primară în urma eliminării formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativă a aminelor secundare şi terţiare are loc după următoarea schemă generală:

     

    R – NH – CH3             [R – NH – CH2 – OH]               R – NH2 + HCHO

    amină          intermediar amină formaldehidă

    secundară primară

    În urma acestui tip de oxidare se pot obţine metaboliţi activi din punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei în desipramină.

    Există oxidări de acest tip prin care se obţin metaboliţi cu o toxicitate mai mare decât produsul iniţial administrat, ca de exemplu: prin metabolizarea petidinei în norpetidină, care este un produs neurotoxic, producând stimulare cerebrală excesivă.

    Există situaţii când prin metabolizare de acest tip rezultă mai multe tipuri de metaboliţi în urma unor oxidări repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea diazepamului se formează: nordazepam, oxazepam etc.

    1. N-oxidarea aminelor terţiare

    Aceste reacţii oxidative sunt tipice aminelor terţiare, în urma reacţiei obţinându-se N-oxidul corespunzător aminei respective. Reacţia de desfăşoară după următoarea schemă generală:

     

    oxidare

     

    Figura nr.3.5.N-oxidarea aminelor terţiare

     

    Imipramina poate suferi pe lângă reacţia de oxidare prezentată anterior, rezultând demetilare şi o reacţie oxidativă de tipul N-oxidare.

    h.S (sulf) – oxidarea derivaţilor tiolici

    Prin acest tip de oxidare creşte gradul de oxidare a atomului de sulf şi implicit creşte polaritatea moleculei substanţei medicamentoase respective. Această reacţie de desfăşoară după următoarea schemă generală:

    oxidare

    R1 – S – R2                                     R1 – S – R2

    derivat

    tiolic                                    O

    sulfoxid

    În continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obţinându-se sulfoxidul corespunzător:

     

     

    Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei

     

    În procesul de metabolizare, majoritatea compuşilor care conţin

    sulf, suferă un proces prin care atomul de sulf este înlocuit cu un atom de oxigen. Metaboliţii oxigenaţi corespunzători pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic într-un compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului în paraoxon. Uneori poate rezulta creşterea efectul farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului în pentobarbital.

    A.2.Reacţii de reducere

    La nivelul enzimelor microzomiale, în afara reacţiilor de oxidare se întâlnesc şi alte tipuri de biotransformări, ca de exemplu: reacţii de reducere. În continuare se vor prezenta câteva reacţii de acest tip:

    a.Reacţia de azoreducere

    Printr-o reacţie de azoreducere s-a transformat prontosilul roşu în sulfanilamidă, de către Domagk, ajungându-se în acest mod la descoperirea unor substanţe cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor.

    b.Reacţii de nitroreducere

    Prin acest tip de reacţii catalizate enzimatic rezultă metaboliţi la care gruparea nitro este transformată în amină primară. O astfel de biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta schematic reacţia de nitroreducere.

     

    R-NO2nitroreducere R-NH2;

     

    c.Reacţii de cetoreducere

    Prin reacţii de acest tip, o grupare cetonică este transformată în urma reducerii în grupare alcoolică. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta transformarea corticosteriozilor care au în poziţia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonică şi care în urma acestui tip de reacţie este transformat în derivatul hidroxilat corespunzător, rezultând astfel o creştere a efectului farmacodinamic.

     

     

    Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului în hidrocortizon prin reacţia de cetoreducere.

     

    La bolnavii cu funcţie hepatică deficitară, reacţia de cetoreducere se desfăşoară cu dificultate, fapt care impune administrarea derivaţilor 11-hidroxilaţi corespunzători.

    B.Biotransformări ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice

    Biotransformările stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformări specifice enzimelor microzomiale sunt glucuron-conjugările:

     

    a.Reacţii metabolice de glucuron-conjugare

    Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obţin metaboliţi mai hidrosolubili şi mai uşor eliminabili renal.

    Metaboliţii rezultaţi în urma acestui tip de biotransformari au legături de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizaţi şi compuşi endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivaţi ai colesterolului etc. Reacţia de glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare prealabilă.

    Forma activă a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-glucuronil-transferaza. Pentru activare au loc următoarele procese biochimice:

    G – 1 – P + UTP                         UDP – G + P – P

     

    UDP-G-

    UDP – G + 2NAD+                         UDP – GA + 2NADH

    Dehidrogenază

     

    UDP – glucuronil-

    UDP – GA + Med – OH                              Med – O – GA + UDP

    transferază

     

    UDP = uridin difosfat;

    UTP = Uridin trifosfat;

    G – 1 – P = glucoză 1-fosfat.

     

    Procesului de glucuron-conjugare îi sunt supuse o serie de substanţe medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfină, paracetamol, cloramfenicol. O problemă aparte o ridică substanţele medicamentoase (metabolizate în stadiul doi în acest mod care sunt administrate la nou-născut, deoarece la această categorie de vârstă UDP-glucuronil transferaza se găseşte în cantităţi foarte mici. Din acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-născut, deoarece în această deficienţă enzimatică antibioticul poate declanşa sindromul cenuşiu, suferinţă cu risc letal. În continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic.

     

     

    Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24];

     

    Tipuri de biotransformări catalizate de garnitura enzimatică nemicrozomială

    Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) şi intervin în degradările substanţelor medicamentoase hidrosolubile şi a celor care conţin structuri ase-mănătoare compuşilor fiziologici. Acest tip de enzime se găsesc răspândite în mod liber în plasmă, ficat sau în alte ţesuturi.

    A.Tipuri de reacţii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale

    A.1.Reacţii de oxidare

    a.Oxidarea alcoolilor şi aldehidelor

    La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc în două faze până la aldehidă, după care continuă până la acid carboxilic. În continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.

    alcool-dehidrogenaza                  aldehid-dehidrogenaza

    CH3-CH2-OH                            CH3-CH=O                        CH3-COOH

    alcool etilic                                    acetaldehidă                              acid acetic

     

    b.Oxidarea monoaminelor

    Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativă. În continuare se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin această modalitate:

     

     

    R-CH2-CH2-NH2                                                                                           R-CH2-COOH

    dezaminare oxidativă (MAO)

    (-NH3)

    Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene

     

    În afară de aceast tip de biotransformare enzimatică aminele biogene mai pot fi transformate şi în prezenţa unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (COMT).

    c.Oxidarea purinelor

    Nucleul purinic este întâlnit în nucleul a numeroşi compuşi endogeni, cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.

    În afară de structurile endogene, nucleul purinic este conţinut şi în alte substanţe de origine exogenă, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc în urma demetilării urmată de oxidare. In cazul cofeinei se obţine prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidată sub influenţa xantinoxidazei în acid 1N-metiluric.

    A.2.Reacţii de hidroliză

    Există numeroase substanţe medicamentoase sub formă de esteri, care în organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. În continuare se vor prezenta câteva dintre aceste tipuri de hidroliză:

    hidroliză enzimatică

    HOOC-C6H4-OOC-CH3                                                           HOOC-C6H4-OH

    Acid acetilsalicilic                                                        Acid salicilic

     

    Figura nr. 3.10. Hidroliza acidului acetilsalicilic

     

    Uneori, se utilizează sub formă de esteri (pro-druguri) substanţe medicamentoase care neesterificate au gust neplăcut. Prin esterificare, se corectează caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar după absorbţie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substanţe, eliberând substanţa activă. O astfel de substanţă utilizată sub formă de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol.

    Există substanţe care sunt utilizate sub formă esterificată cu scopul de a realiza un efect retard, substanţa medicamentoasă activă eliberându-se lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol etc

    Există substanţe care sunt metabolizate sub influenţa esterazelor în sânge, ceea ce explică durata de acţiune scurtă a acestor substanţe medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc.

    b.Hidroliza amidelor

    Substanţele medicamentoase cu structură amidică, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomială citosolică. În continuare se va prezenta modul în care este metabolizată izoniazida, care iniţial este acetilată iar apoi este hidrolizată de enzime specifice rezultând un metabolit hepatotoxic (acetilhidrazida):

     

    Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]

     

    c.Reacţii de decarboxilare

    Acest tip de reacţii este frecvent întâlnit la scara organismului,

    fiind sursa principală pentru obţinerea aminelor biogene, în acest scop utilizându-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substanţe poate avea loc activarea lor în organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru că traversează bariera hematocefalică, activarea producându-se în sistemul nervos central, după hidroliza acestei substanţe în dopamină, substanţă capabilă de efect farmacodinamic.

    B.Tipuri de reacţii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale

    Reacţiile biochimice corespunzătoare stadiului II sunt reacţii sintetice şi cuprind diferite conjugări ale produşilor rezultaţi în urma transformărilor din stadiul I. Dintre reacţiile stadiului II amintim următoarele: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.

    a.Acetil-conjugarea amidelor

    Acetilarea este o reacţie specifică amidelor. În general, în urma reacţiilor stadiului II creşte solubilitatea metabolitului acetilat. În cazul acetilării grupării aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacţie, determinând în anumite situaţii chiar suferinţe renale, datorită cristaluriei. În cazul administrării sulfamidelor este important să se administreze cantităţi sporite de lichid, pentru a se elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliţii acetilaţi ai sulfamidelor.În continuare se va prezenta reacţia acetilării pe cale enzimatică a sulfamidelor sub influenţa acetiltransferazei şi în prezenţa acetilcoenzimeiA:

    + +

     

    Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatică a sulfonamidelor

     

    b.O-, S-, N-metilarea aminelor şi fenolilor

    Transferul de grupări metil la nivelul grupărilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la nivelul citosolului sub acţiunea enzimatică a metiltransferazei. Metilarea grupării fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influenţa catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care se desfăşoară aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativă a monoaminooxidazei (MAO].

    c.Sulfuron-conjugarea fenolilor

    Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substanţe, cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacţii la nivel citoplasmatic se desfăşoară sub influenţa fosfoadenozil-fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin următoarea reacţie generală:

    sulfo-conjugare

    Ar – OH                                   Ar – O – SO3 – H

    Fenol                PAPS                 sulfoconjugat

     

    d.Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici

    Acidul salicilic, acidul benzoic etc. suferă biotransformarea în stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicină etc. În urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat în acid saliciluric şi acidul benzoic în acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizaţi şi unii compuşi endogeni, ca de exemplu acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezultă acid glicocolic iar prin conjugarea lor cu taurina se obţine acid taurocolic. În continuare se va prezenta modul în care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:

     

     

    Figura nr. 3.13. Glicocol – conjugarea acizilor biliari;

     

    e.Glutation conjugarea

    Prin această modalitate se metabolizează diferite substanţe din stadiul II, rolul acestei biotransformări este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar şi de a grăbi eliminarea unor substanţe exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare este în metabolizarea paracetamolului, deşi numai un procent de 5% din cantitatea de medicament este supusă glutation-conjugării (cea mai mare parte fiind glucuron-conjugată), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea grupărilor SH libere ale glutationului, având urmări toxice hepatice, ca insuficienţă hepatică, necroza hepatică etc. Antidotul în intoxicaţia cu paracetamol este acetilcisteina.

     

     

    Interacţiuni medicamentoase în cadrul proceselor de metabolizare

    În urma administrării concomitente a mai multor substanţe medicamentoase, pot exista influenţe privind metabolizarea enzimatică de la nivel microzomial, rezultând, în funcţie de medicament, următoarele procese:

    inducţie enzimatică;

    inhibiţie enzimatică;

    autoinducţie enzimatică.

    1. Inducţia enzimatică

    Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important în metabolizarea altor substanţe medicamentoase. Sub acţiunea unei substanţe medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulată sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului P450. Ca urmare a inducţiei enzimatice, creşte metabolizarea unor substanţe medicamentoase care nu sunt înrudite structural. Prin creşterea inducţiei enzimatice scade concentraţia plasmatică şi implicit eficacitatea terapeutică, datorită biotransformării excesive a medicamentelor. Fenomenul de inducţie enzimatică este dependent de mai mulţi factori, ca de exemplu:

    specie, unele substanţe medicamentoase, ca de exemplu: tolbutamida produc inducţie enzimatică la animalele de experienţă, fenomenul neîntâlnindu-se la om;

    este dependent de doză, inducţia crescând proporţional cu creşterea dozelor de substanţă inductor-enzimatic;

    poate produce un efect variabil ca durată, după încetarea administrării substanţei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic.

    Substanţele medicamentoase cu acţiune de acest tip sunt numeroase şi aparţin la diferite grupe, ca de exemplu:

    hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.);

    tranchilizante (meprobamat);

    anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);

    hormoni steroizi;

    antibiotice (rifampicina);

    antimicotice (griseofulvina).

    Când în schema terapeutică se administrează medicamente cu efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanţelor utilizate sau este indicată chiar monitorizarea concentraţiei plasmatice a substanţelor medicamentoase cu care se administrează concomitent. În afară de substanţe medicamentoase cu rol inductor enzimatic, există diferite substanţe exogene care pot produce inducţie enzimatică, ca de exemplu: fumul de ţigară etc.

    Există situaţii în care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de exemplu:

    – în icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creşterea activităţii UDP-glucuroniltransferazei, enzimă care este implicată în conjugarea bilirubinei. În alte situaţii, ca de exemplu în porfiria hepatică, inducţia enzimatică este foarte dăunătoare.

    1. Autoinducţia enzimatică

    Există substanţe medicamentoase care după administrare stimulează producerea de enzime care produc propria lor metabolizare. Aceste substanţe sunt numite autoinductoare enzimatice.

    1. Inhibiţia enzimatică

    Este efectul prin care anumite substanţe inhibă producerea de enzime implicate în biotransformările altor substanţe. În unele situaţii, fenomenul de inhibiţie enzimatică are aplicaţii terapeutice, ca de exemplu:

    medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);

    inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I în angiotensină II;

    inhibitori de β-lactamaze.

    Există desigur situaţii în care inhibiţia metabolizării unor substanţe medicamentoase poate avea efecte dăunătoare prin creşterea concentraţiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca dozele să fie ajustate în aşa mod încât concentraţia plasmatică a substanţelor medicamentoase să rămână în domeniul terapeutic. Există multe substanţe cu efect inhibitor enzimatic.

    În continuare se vor prezenta următoarele substanţe din această categorie:

    cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.;

    eritromicina scade metabolizarea hepatică a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei etc.

    În situaţia când se impun în schema terapeutică asocieri de substanţe medicamentoase care au influenţe asupra enzimelor metabolizante, se impune verificarea şi respectiv ajustarea dozelor.

    Eliminarea medicamentelor din organism

    Definiţie-generalităţi

    Eliminarea, ultima etapă farmacocinetică, este procesul de excreţie a substanţelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al

    eliminării, este important să cunoaştem următoarele aspecte:

    1. Calea de eliminare

    Substanţele medicamentoase se pot elimina pe diferite căi, ca de exemplu: renală, biliară, salivară, piele etc.

    1. Mecanismele implicate în eliminare

    Acestea sunt dependente de substanţa medicamentoasă, de calea de administrare şi de substanţa medicamentoasă.

    1. Viteza eliminării
    2. Efecte posibile la locul eliminării
    3. Posibile interacţiuni care pot apărea la locul eliminării
    4. Forma de eliminare (substanţa medicamentoasă sau metabolit)

    Excreţia renală

    Eliminarea renală este depinde de diverşi factori şi anume:

    starea fiziologică sau patologică a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);

    pH-ul urinei (medicamentele acide se elimină rapid la un pH alcalin al urinei şi invers);

    tipul de distribuţie a substanţei medicamentoase (medicamentele cu distribuţie limitată se elimină mai rapid);

    legarea de proteinele plasmatice (substanţe legate în procent ridicat de proteine se elimină mai lent).

    Eliminarea la nivel renal implică următoarele procese:

    filtrarea glomerulară;

    reabsorbţia tubulară;

    secreţia tubulară.

    1. Filtrarea glomerulară

    Majoritatea substanţelor medicamentoase, având greutate moleculară relativă < decât 70.000, filtrează glomerular. Trecerea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor în urina primară este direct proporţională cu cantitatea de plasmă filtrată şi cu concentraţia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.

    1. Reabsorbţia tubulară

    Este procesul prin care substanţele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primară prin epiteliul tubular către spaţiul interstiţial sau intravascular. Transferul substanţelor medicamentoase din urina primară, în diferite spaţii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanţele reabsorbite sunt substanţe liposolubile cu coeficient de partiţie ridicat. Substanţele ionizate, ionii şi moleculele polare rămân în urină şi sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor substanţe este dependentă de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanţelor acide şi totodată va creşte eliminarea.

    Acidularea urinei va creşte disocierea substanţelor alcaline şi totodată va creşte eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte importantă din punct de vedere toxicologic, când trebuie urgentată eliminarea unui toxic.

    1. Secreţia tubulară

    Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreţii tubulare active. La acest nivel există sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanţele medicamentoase cu structură asemănătoare pot intra în competiţie cu diferite substanţe endogene sau exogene pentru secreţia tubulară, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescând concentraţia plasmatică a acesteia. Eliminarea renală este caracterizată printr-o constantă de eliminare notată cu Ke, care se poate afla din următoarea relaţie:

    Ke = Cl / Vd

    Cl = clearance renal al substanţei respective;

    Vd = volum aparent de distribuţie.

    Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependentă de clearance-ul creatininei, care în condiţii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficienţă renală avansată.

    Eliminarea pe cale digestivă

    Digestiv se elimină substanţe medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.

    Eliminarea biliară

    Există multe substanţe medicamentoase care se elimină biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate în bilă în funcţie de structura chimică a substanţelor respective, existând următoarele sisteme de transport:

    pentru acizi organici;

    pentru baze organice;

    pentru steroizi.

    Desigur există posibilitatea intrării în competiţie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliară este dependentă de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimină biliar, amintim substanţe medicamentoase cu importanţă terapeutică, în diferite afecţiuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum şi alte medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realizând circuitul enterohepatic.

    Eliminarea prin salivă

    Eliminarea la acest nivel se realizează în procent mai mic, fiind desigur de importanţă redusă. Totuşi, unele substanţe care se elimină prin salivă pot realiza la locul eliminării concentraţii asemănătoare celor plasmatice, fiind astfel posibilă dozarea lor din salivă, în situaţii când nu se poate recolta sânge. Prin salivă se elimină substanţe ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I–), bromul (Br–) etc.

    Eliminarea prin secreţie lactată

    Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscută, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraţii ridicate în secreţia lactată sunt realizate de substanţe lipofile. Substanţe cu consecinţe grave asupra nou-născutului şi care se elimină prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.

    3.3.4.7. Eliminarea pulmonară

    Pulmonar se elimină substanţele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizându-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina şi alte substanţe, ca de exemplu: iod, benzoat, săruri de amoniu, eliminarea acestora realizându-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanţele la acest nivel este dependentă de volumul respirator, cât şi de volumul secreţiilor glandelor bronhice.

    Eliminarea prin piele

    Prin piele, substanţele medicamentoase pot fi eliminate în două moduri:

    prin secreţiile glandelor sudoripare;

    şi prin secreţiile glandelor sebacee.

    Uneori eliminarea la acest nivel poate fi utilă în farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizată pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimină substanţe ca arsen (As), iod (I–), brom (Br–), metale grele, uleiuri volatile etc.

    Parametri farmacocinetici

    Principalii parametrii farmacocinetici sunt:

    – biodisponibilitatea;

    – volumul aparent de distribuţie;

    – clearance-ul;

    – timpul de înjumătăţire;

    – şi concentraţia plasmatică.

    Biodisponibilitatea

    Acest parametru a fost prezentat deliat în capitolul II.

    Volumul aparent de distribuţie

    Acest parametru evidenţiază modul în care se distribuie substan- ţele medicamentoase în organism.

    Vd=D/ C0.

    D = doza de substanţă medicamentoasă administrată exprimată în mg/kg corp/zi.

    C0 = concentraţia plasmatică exprimată în mg/l.

    Volumul de distribuţie este exprimat în litri sau în litri/kg.

    În funcţie de modul de distribuţie al substanţei, volumul de distribuţie poate avea diferite valori, ca de exemplu:

    – Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp când distribuţia substanţei se face numai în spaţiul intravascular;

    – Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp când distribuţia substanţei se face în spaţiul intravascular şi interstiţial;

    – Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp când distribuţia substanţei se face în spaţiul intravascular, interstiţial, cât şi intracelular.

    Volumul de distribuţie nu exprimă un volum real, ci doar un volum imaginar având o semnificaţie relativă. Volumul de distribuţie teoretic exprimă volumul total de lichid din organism în care se dizolvă medicamentul, presupunând că substanţa la care se face referire realizează concentraţii egale în toate compartimentele hidrice.

    În realitate, distribuţia substanţei în diferitele compartimente hidrice este dependentă de mai mulţi factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membrană, structura chimică a substanţei respective, coeficient de partiţie, vascularizaţie, legare plasmatică etc.

    Se poate concluziona că substanţe medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate moleculară mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din compartimentul vascular în alte compartimente.

    Alte substanţe, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un volum de distribuţie de 10-20 de litri, se distribuie şi în spaţiul interstiţial.

    Există substanţe medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuţie de 30-40 de litri, care se distribuie practic în toate compartimentele hidrice din organism.

    Există şi substanţe puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumulează preferenţial în anumite ţesuturi (tiroidă etc.), în lipide, unde realizează concentraţii ridicate.

    La aceste substanţe volumul de distribuţie este mai mare decât volumul total de apă din organism, ca de exemplu:

    – digoxina are un volum aparent de distribuţie de 700 de litri;

    – imipramina are un volum aparent de distribuţie de 2100 de litri;

    Volumul de distribuţie pentru aceeaşi substanţă medicamentoasă poate diferi în funcţie de mai anumiţi factori, ca de exemplu: vârstă, greutate corporală, sex, stare patologică etc.

    Cleareance-ul medicamentelor [26]

    Clearance-ul unei substanţe medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. În mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasmă epurată în unitatea de timp şi se calculează cu următoarele formule:

    Clp=D/ASC

    D = doza administrată în mg;

    ASC = aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în mg/litru, măsurarea făcându-se la diferite intervale de timp.

    sau:

    Clp=Ke x Vd

    Ke = constanta de epurare specifică substanţei respective;

    Vd = Volumul de distribuţie.

    Clearance-ul se exprimă în litri/oră sau în ml /minut.

    Cunoaşterea clearance-ului este importantă pentru stabilirea dozelor, astfel încât concentraţia plasmatică să fie menţinută în domeniul terapeutic pe toată perioada tratamentului. Dacă se consideră că absorbţia substanţei medicamentoase este de 100%, doza necesară pentru menţinerea concentraţiei plasmatice terapeutice se calculează cu ajutorul următoarei relaţii:

    D=C x Cl x t

    D= doza administrată;

    C = concentraţia plasmatică dorită;

    Cl = clearance-ul;

    t = intervalul dintre doze.

    Clearance-ul plasmatic nu ţine cont de eliminarea medicamentului din organism, de aceea cleareance-ul total se calculează astfel:

    Clt =Clh + Clr+ Clal ;

    Clh =clearance-ul hepatic;

    Clr = clearance-ul renal;

    Clal = clearance-ul altor organe.

    Clearance-ul de organ defineşte capacitatea intrinsecă de epurare a organului respectiv şi este în strânsă corelaţie cu debitul circulator al organului respectiv.

    Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint

    Clorg = clearance-ul de organ;

    Clint= clearance-ul intrinsec;

    Qs = debitul circulator al organului respectiv;

    Când clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea nu este influenţată de debitul sanguin local.

    Când clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea este influenţată de modificarea debitului sanguin local.

    Deoarece parametrii funcţionali renali sunt mai uşor de investigat decât la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :

    Cl total=Cl renal + Cl nereal

    Această relaţie permite aprecierea contribuţiei rinichiului în eliminarea medicamentului respectiv. De exemplu, dacă o substanţă medicamentoasă are un cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se elimină renal 70%, atunci cleareance-ul renal se calculează astfel:

    Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut.

    În această situaţie, cleareance-ul nerenal va fi:

    Cl nerenal = 140-98=42 ml/min.

    Dacă se compară clearance-ul renal al unei substanţe medi-camentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renală a substanţei medicamentoase respective. Dacă cele două valori sunt egale, rezultă că substanţa respectivă se comportă ca şi creatinina în ce priveşte filtrarea glomerulară, dar nu se secretă şi nici nu se resoarbe tubular. Dacă clearance-ul este diferit, intervin fie fenomene de secreţie, fie de resorbţie tubulară, şi anume:

    – dacă clearance-ul substanţei este mai mare decât clearance-ul creatininei, substanţa respectivă filtrează glomerular dar se secretă şi tubular;

    – dacă clearance-ul substanţei este mai mic decât clearance-ul creatininei, substanţa respectivă se reabsoarbe tubular;

    Timpul de înjumătăţire

    Este timpul necesar pentru scăderea concentraţiei plasmatice a unei substanţe medicamentoase cu 50 %.

    Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de modalităţile de epurare a substanţelor medicamentoase din organism.

    T1/2=ln 2/ Ke

    Ke = constanta de eliminare;

    Ke = Cl/Vd.

    Cl = clearance-ul total (l/h);

    Vd =volumul de distribuţie (l);

    T1/2 =ln 2/Cl/ Vd

    -T ½ este invers proporţional cu cleareance-ul plasmatic Vd = ln 2 x Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;

    În urma celor prezentate se poate afirma că:

    -T ½ este direct proporţional cu volumul de distribuţie;

    Timpul de înjumătăţire este dependent de vârstă şi este foarte important pentru stabilirea intervalului dintre administrări, pentru a menţine o concentraţie plasmatică în domeniul terapeutic;

    Concentraţia plasmatică

    Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a cărui valoare se obţine prin dozarea concentraţiei substanţei medicamentoase în plasma sanguină.

    Efectul farmacodinamic al unei substanţe medicamentoase este dependent de realizarea şi menţinerea concentraţiei plasmatice în limitele domeniului terapeutic.

    Concentraţia plasmatică depinde de următorii factori;

    – doza administrată;

    – calea de administrare;

    – şi de profilul farmacocinetic al substanţei medicamentoase respective.

    Efectul farmacodinamic al unei substanţe medicamentoase este dependent de realizarea unei concentraţii terapeutice la locul de acţiune.

    Evidenţierea concentraţiei substanţei medicamentoase la locul de acţiune este greu sau aproape imposibil de realizat, însă ştim că această concentraţie este în echilibru cu cea plasmatică. De aceea, din punct de vedere clinic este important să se cunoască concentraţia plasmatică eficace.

    Substanţele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranţei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic se calculează cu ajutorul următoarei relaţii;

    I ter. = D.L. 50/D.E. 50;

    D.L.50=doza letală pentru 50% din animalele de experienţă;

    D.E.50= este doza la care se manifestă efectul terapeutic la 50% din animalele de experienţă;

    Pentru o siguranţă terapeutică este bine ca indicele terapeutic să fie cel puţin egal cu 10. Pentru substanţele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice. În practică se face referire la trei domenii de realizare a concentraţiei plasmatice (aşa cum sunt prezentate în figura nr. 3.14.) şi anume:

    – domeniul subterapeutic;

    – domeniul terapeutic;

    – domeniul în care apar reacţii adverse de tip toxic pronunţate.

     

    Domeniul Toxic
    Domeniul Terapeutic
    Domeniul Subterapeutic

     

     

    Figura nr. 3.14. Concentraţii plasmatice realizate după administrarea unui medicament în diferite doze.

     

    Tipuri de cinetică a eliminării medicamentelor din organism [26]

    Etapele ADME se derulează după o cinetică care este dependentă de mai mulţi factori, şi anume

    substanţa medicamentoasă;

    cantitatea de substanţă medicamentoasă;

    forma farmaceutică;

    calea de administrare etc.

    Majoritatea acestor procese se derulează conform unei cinetici de ordinul 1 sau 0.

    În toate aceste etape, viteza este egală cu variaţia concentraţiei de substanţă în unitatea de timp.

    dQ = variaţia cantităţii de medicament;

    dt = unitatea de timp.

    Prin măsurători experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin relaţia:

    K = constantă;

    C = concentraţia medicamentului;

    n = ordin al ecuaţiei (prin extrapolare ordin al reacţiei).

    Dacă n = 0 Þ o cinetică de ordinul 0 şi

    Dacă n = 1 Þ o cinetică de ordinul 1 şi

    În cazul cineticii de ordin 0, viteza este constantă în unitatea de timp şi nu depinde de cantitatea de medicament existentă la locul absorbţiei (cinetică neliniară).

    De exemplu, absorbţia cu o cinetică de ordinul 0 se poate realiza în condiţiile administrării preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.v. cu ritm constant.

    În cazul cineticii de ordinul I (liniară), viteza procesului (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) variază liniar de concentraţia substanţei respective.

    Majoritatea substanţelor medicamentoase se elimină după o cinetică de ordinul I.

    Continuând argumentarea, se ajunge la concluzia că atingerea Cmax plasmatice se realizează după 4 x T1/2, iar epurarea se realizează tot după 4 x T1/2.

    Scăderea cantităţii de medicament din plasmă este dată de relaţia:

    Epurarea după o cinetică de ordinul 0 apare la puţine medicamente, ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este limitată la capacitatea alcooldehidrogenazei.

    Există însă un număr relativ mic de medicamente care la doze terapeutice mari realizează concentraţii care depăşesc capacitatea de epurare. În aceste situaţii, cinetica de eliminare trece de la cinetică de ordinul I la cinetică de ordinul 0, ca de exemplu: dicumarol, salicilaţi etc.

    Datorită rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care să caracterizeze cinetica medicamentelor în funcţie de compartimentul în care se realizează distribuţia şi de unde are loc eliminarea.

    Modele compartimentale

    Modelul monocompartimental

    În mod convenţional, pentru acest tip de model se consideră organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substanţe medicamentoase care se distribuie uniform în toate compartimentele hidrice.

    Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:

    volumul compartimentului (volumul de distribuţie.);

    şi concentraţia substanţei medicamentoase în interiorul comparti- mentului.

    Dacă organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraţia medicamen- tului. Această afirmaţie este prezentată în figura nr. 3.15.

     

    Absorbţie

    Ka

     

    Compartiment central

    Ke

     

     

    Eliminare

     

    Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;

     

    Modelul bicompartimental

    Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai complex decât cel monocompartimental.

    Distribuţia în sânge şi ţesuturi nu este instantanee.

    Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaţiul i.v.) + unele ţesuturi în care substanţa medicamentoasă difuzează rapid şi un compartiment periferic format din restul ţesuturilor, cu care compartimentul central este în echilibru.

     

     

    Absorbţie

    Ka

    Compartiment central K1;2 Compartiment

    Periferic

    Ke K2;1

     

     

    Eliminare

     

    Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental

     

    Între compartimentul central şi cel periferic pot exista, din punct de vedere al instalării echilibrului, două situaţii, şi anume:

    echilibrare rapidă (în acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial),

    echilibrare lentă (în acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund).

    Modelul multicompartimental

    Pentru substanţele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenţierea eliminării substanţei medicamentoase în secreţia lactată se utilizează modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora în diferite ţesuturi.

     

    FARMACODINAMIE GENERALĂ

    Generalităţi

    Definiţie

    Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază mecanismul de acţiune a substanţei medicamentoase asupra structurilor receptoare şi evaluează efectul, adică totalitatea modificărilor rezultate în urma interacţiunii substanţei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect produs în urma administrării medicamentului şi transferul acestuia în compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la locul de acţiune.

    Aspecte ale acţiunii farmacodinamice produsă de substanţele medicamentoase

    Medicamentele nu creează funcţii noi, ci modifică în sens pozitiv sau negativ funcţiile existente. Legat de acţiunea farmacodinamică, se vor prezenta succint următoarele aspecte:

    Sensul acţiunii

    Efectul unei substanţe medicamentoase poate fi:

    1. Stimulant la nivelul unei funcţii, ca de exemplu:

    – stimulante S.N.C.;

    – parasimpatomimetice;

    – simpatomimetice.

    Acţiunea stimulantă poate rezulta prin creşterea tonusului funcţional al unor organe sau prin deprimarea unor funcţii antagoniste.

    1. b. INhibitor – când substanţa medicamentoasă acţionează ca inhibitor al unei funcţii, de exemplu:

    – simpatolitice;

    – parasimpatolitice;

    – deprimante S.N.C.

    Potenţa acţiunii – este parametrul care defineşte capacitatea substanţei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu cât efectul este atins la doze mai mici, cu atât potenţa este mai mare. Efectul farmacodinamic este dependent de doză! Prin mărire dozei poate creşte efectul până într-un anumit punct, numit efect maxim, care nu poate fi depăşit. Grafic, această funcţie se poate reprezenta astfel:

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafică a relaţiei doză/efect [26]

     

     Matematic, această relaţie doză/efect poate fi exprimată prin următoarea relaţie:

    ; [26]

    E = efect;

    C = doză;

    Emax = efect maxim;

    DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim.

    Aceasta se datorează faptului că există în organism receptori, efectul fiind produs în urma interacţiunii medicament + receptor. Efectul maxim se produce la saturarea receptorilor.

    KK2
    KK1

     

     

    Med + R          MedR           Efect farmacodinamic

     

     

    Conform relaţiei, reacţia este reversibilă, având 2 constante de viteză:

    K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR;

    K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.

    Capacitatea unei substanţe medicamentoase de a interacţiona cu un receptor depinde de afinitate, şi anume de Ka (constanta de afinitate).

    Cu cât această constantă este mai mare, cu atât afinitatea este mai mare:

    Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):

    Minimul curbei doză/efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar maximul este dependent de numărul total de receptori.

    În mod obişnuit, graficul curbei doză/efect se exprimă prin reprezentarea efectului farmacodinamic în funcţie de logaritmul dozei, rezultând o curbă sigmoidă. Deoarece se utilizează logaritmul în baza 2, se numeşte curbă semilogaritmică.

    Între diferite substanţe medicamentoase, care acţionează pe aceeaşi

    populaţie de receptori, pot exista diferenţe în privinţa potenţei, adică a dozei de substanţă care produce acelaşi efect farmacodinamic.

    Diferenţa de potenţă între două substanţe a şi b poate fi reprezentată grafic aşa cum se poate vedea în figura nr. 4.3.

    Figura nr. 4.2. Diferenţa de potenţa a sbstanţelor medicamentoase a şi b.[26]

    Substanţa a are potenţa mai mare decât substanţa b.

    Uneori se poate determina potenţa unei substanţe T comparativ cu altă substanţă de referinţă R la DE50:

    T = substanţa de testat;

    R = substanţa de referinţă;

    In acest mod se obţine potenţa relativă PR:

    PR=DE50(T)/DE50(R);

    Comparând curbele, se ajunge la următoarea concluzie:

    – sunt prezentate două substanţe care acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori (pentru că au acelaşi minim, acelaşi maxim, aceeaşi pantă);

    – sunt prezentate două substanţe la care acţiunea pe aceeaşi populaţie de receptori este dependentă de doză. La substanţa a, efectele se obţin la doze mai mici decât la substanţa b.

    Eficacitatea – este parametrul prin care se face distincţie între

    două substanţe care acţionează pe aceeaşi populaţie, dar diferă din punct de vedere al efectului maxim posibil. În figura nr. 4.4. se reprezintă grafic modul de acţiune a două substanţe a şi b.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Figura nr. 4.3. Prezentarea grafică a curbelor eficacitate în funcţie de logaritmul în baza 2 a dozei pentru două substanţe cu eficacitate diferită.

     

    Substanţa b este mai eficace decât substanţa a.

    Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei.

    4.1.2.4. Selectivitatea

    De preferat ar fi ca o substanţă medicamentoasă să acţioneze într-o anumită zonă-ţintă şi să nu influenţeze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc.

    Acest deziderat poate fi atins însă în foarte puţine cazuri, şi anume în cazul sistemelor terapeutice utilizate în terapia la ţintă. Totuşi, când vorbim despre selectivitate, ne referim la acţiunea substanţei medicamentoase pe un teritoriu cât mai restrâns, acţionând benefic în teritoriul afectat şi fără a influenţa defavorabil funcţiile altor organe, ca de exemplu: medicamentele care acţionează asupra tiroidei să acţioneze doar la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legată şi de densitatea câmpului receptorial în anumite organe, ca de exemplu:

    substanţele care acţionează pe sistemul nervos simpatic acţionează predominant pe aparatul cardiovascular;

    substanţele care acţionează predominant pe S.N.V. parasimpatic, acţionează predominant pe tractul digestiv etc.

    Substanţele medicamentoase acţionează în funcţie de structura

    endogenă (receptor) afectată de pe un anumit teritoriu, având în acest mod un spectru de acţiune. În cazul antibioticelor şi chimioterapicelor, spectrul de acţiune se referă la germenii afectaţi de aceste substanţe.

    4.1.2.5. Latenţa – reprezintă intervalul de timp necesar de la administrarea unui medicament până la apariţia efectului farmacodinamic. Latenţa este dependentă de mai mulţi factori, ca de exemplu:

    substanţa medicamentoasă;

    forma farmaceutică;

    profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanţei medicamen- toase;

    calea de administrare etc.;

    Pentru substanţele medicamentoase administrate intravenos, latenţa este mai scurtă, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, şi anume absorbţia.

    4.1.2.6. Timpul efectului maxim şi durata acţiunii

    1. Timpul efectului maxim – este timpul în care substanţa medicamen-toasă este capabilă să producă un efect maxim terapeutic, această acţiune fiind dependentă de mai mulţi factori, ca de exemplu:

    proprietăţile farmacocinetice;

    proprietăţile farmacodinamice etc.

    Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua în mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze.

    1. Durata acţiunii – este intervalul de timp în care se menţine efectul farmacodinamic al substanţei medicamentoase.

    Durata acţiunii este dependentă de semiviaţa substanţei medicamentoase în organism, adică de timpul de înjumătăţire.

    Durata acţiunii este dependentă de mai mulţi factori:

    Ka – constanta de afinitate a substanţei medicamentoase faţă de receptor;

    tipul de legătură (covalentă, van der Waals etc.);

    forma farmaceutică;

    timpul de înjumătăţire şi alţi parametrii farmacocinetici;

    calea de administrare etc.

    4.1.2.7. Tipul de acţiune

    Medicamentele pot fi clasificate în funcţie de tipul de acţiune, pe baza următoarelor criterii:

    După intensitatea efectelor:

    acţiune principală;

    acţiune secundară.

    După modul de administrare:

    utilizare topică;

    utilizare sistemică.

    După modul de acţiune farmacodinamică:

    directă (agonişti);

    indirectă (substanţe medicamentoase care stimulează biosinteza mediatorului etc.).

    După selectivitate:

    selective (specifice), substanţe care acţionează pe un teritoriu cât mai limitat;

    neselective (nespecifice), substanţe care acţionează pe un teritoriu cât mai larg.

    După gradul de legătură medicament – receptor:

    reversibilă, majoritatea complexelor medicament – receptor au o viaţă limitată;

    ireversibilă – foarte puţine, ex. AgNO3.

    În funcţie de tipul de terapie:

    etiotropă;

    – simptomatică;

    – de substituţie;

    – patogenică etc.

    După tipul de receptor acţionat de substanţa medicamentoasă:

    adrenergic;

    colinergic;

    histaminergic;

    dopaminergic;

    serotoninergic;

    purinergic etc.

    După mecanismul de acţiune:

    h1 – mecanism fizic (adsorbante ale secreţiei gastrice);

    – h2 – mecanism chimic (neutralizante ale acidităţii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3);

    h3 – mecanism biochimic (interacţiunea medicament-receptor);

    h4 – acţiune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie Angiotensină I în Angiotensină II).

     

    4.1.3. Aspecte legate de locul acţiunii substanţei medicamentoase în organism

     

    Substanţele medicamentoase acţionează în organism la diferite niveluri, şi anume :

    – molecular;

    – celular;

    – la nivel de organ, ţesut, aparat, sistem sau la scara întregului organism.

    4.1.3.1. Acţiunea substanţei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular

    4.1.3.1.1. Generalităţi

    La nivel molecular, substanţele medicamentoase pot acţiona prin două modalităţi:

    1. Mecanisme nespecifice (neselective) – care implică procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu:

    efectul antiacidelor în gastrite hiperacide,

    sau a substanţelor utilizate în corectarea dezechilibrului acido-bazic etc.

    1. b. Mecanisme specifice (selective) – când substanţa acţionează în mod specific asupra unor structuri biologice sau intervin în diferite

    procese biochimice.

    În funcţie de modul specific de acţiune, avem următoarele situaţii, când:

    b.1. Substanţele medicamentoase intervin în anumite procese biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, şi anume:

    la nivelul canalelor ionice (blocanţi de calciu etc.);

    prin stimularea activităţii unor enzime membranare;

    prin creşterea sau scăderea biosintezei mediatorilor etc.

    b.2. Substanţa medicamentoasă interacţionează cu anumite structuri biologice, numite receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care leagă în mod specific un mediator fiziologic sau o substanţă medicamentoasă, legăturile formate între substanţa medicamentoasă şi receptor (S.M. – R) sunt legături de tipul: legături ionice, legături de hidrogen, legături Van der Waals etc., şi mai rar legături de tip covalent.

    Formarea legăturii între substanţa medicamentoasă şi receptor are câteva caracteristici, şi anume:

    saturabilitate (legare limitată);

    – stereoselectivitate (un ligand cu o anumită structură spaţială se poate lega de receptor chiar dacă diferă ca structură brută de ligandul endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structură chimică diferă de acetilcolină);

    substanţa medicamentoasă poate fi deplasată de pe receptori de către compuşi cu afinitate mai mare;

    sensibilitate la variaţii de pH, temperatură etc.

    Etape ale interacţiunii substanţă medicamentoasă- receptor

    Acest tip de interacţiune presupune câteva etape şi anume:

    – legarea substanţei medicamentoase de receptor;

    – activarea receptorului – receptorul suferă o modificarea struc-turii capabilă să transmită un semnal;

    – amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezultând reacţii

    metabolice de tip cascadă;

    – obţinerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracţie, hipersecreţie, stimularea proceselor metabolice etc., sau inhibitor (relaxare, hiposecreţie, inhibarea proceselor metabolice etc.).

    Tipuri de liganzi

    Substanţe medicamentoase exogene care îndeplinesc rol de agonist sau antagonist cât şi mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. Dependent de relaţia existentă între diferitele tipuri de liganzi şi receptor, există următoarele situaţii: mediator biogen, agonist şi antagonist.

    Capacitatea substanţei medicamentoase de a se lega de o structură se numeşte afinitate.

    Substanţele medicamentoase pot determina diferite efecte în urma legării de receptori, efecte în strânsă corelaţie cu structura substanţei şi cu structura complexului format etc. Când în urma legăturii efectul rezultat este asemănător efectului mediatorului fiziologic, substanţa medicamentoasă are activitate intrinsecă.

    Dependent de relaţia dintre substanţa medicamentoasă şi mediatorul biologic, substanţele medicamentoase se împart în următoarele grupe:

    agonişti (deplini, parţiali etc.);

    antagonişti.

    1. Substanţe medicamentoase de tip agonist

    Aceste substanţe sunt împărţite în mai multe subgrupe, şi anume:

    agonişti deplini;

    agonişti parţiali;

    agonişti inverşi;

    agonişti antagonişti etc.

    a1 Agonişti deplini

    Sunt substanţe medicamentoase care au afinitate faţă de receptori şi activitate intrinsecă, adică au capacitatea de a imita acţiunea fiziologică a mediatorului endogen.

    Foarte des sunt întâlnite asocierile medicamentoase.

    În figura nr. 4.4. se reprezintă grafic curbele rezultate în urma asocierii a doi agonişti deplini comparativ cu curba rezultată la administrarea doar a unuia dintre agonişti. Când se utilizează doi agonişti deplini (a, b), în combinaţie se obţine acelaşi efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate au: acelaşi minim, aceeaşi pantă, acelaşi maxim, dar în urma asocierii curba este deplasată spre stânga, deoarece prin asociere scade latenţa.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Figura nr. 4.4.

     

    Figura nr.4.4. Curbele reprezentând asocierea a doi agonişti (a+b) deplini comparativ cu un agonist deplin (a).

     

    a2 Agonişti parţiali

    Există substanţele medicamentoase care acţionează ca agonişti, dar care produc efecte submaximale.

    La asocierea unei asemenea substanţe cu un agonist deplin apar

    următoarele situaţii: la doze mici agonistul parţial se comportă ca

    agonist, iar la doze mari se comportă ca antagonist.

    Reprezentând grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parţial, se obţin următoarele curbe:

    Figura nr. 4.5. Curbele reprezentând asocierea a unui agonist deplin (a) cu un agonist parţial (b), comparativ cu un agonist deplin (a).

    La doze mici curba, doză/efect este deplasată spre stânga (efectul este obţinut la doze mai mici). Explicaţia pentru acest fenomen este următoarea: substanţa b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanţei a, dar activitatea intrinsecă este intermediară între a şi 0 (activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor fi ocupaţi de substanţa a, iar o parte din receptori vor fi ocupaţi de substanţa b, care va produce un efect mai mic decât substanţa a. (Efectul substanţelor a + b va fi mai mare decât al substanţei a, de aceea curba este deplasat spre stânga.

    La doze mari, substanţa b deplasează substanţa a de pe unii receptori, efectul maxim fiind mai mic decât dacă ar fi administrată numai substanţa a. Substanţa b acţionează la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al substanţei b se manifestă doar în prezenţa substanţei a.

    a3. Agonişti inverşi

    Sunt substanţe medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu activitate intrinsecă negativă, ca de exemplu: substanţele medicamentoase din grupa β carbolinelor stimulează receptorii benzodiazepinici, rezultând efecte opuse benzodiazepinelor.

    Atât efectul agoniştilor, cât şi efectul agoniştilor inverşi sunt blocate de antagonişti, ca de exemplu: flumazenil.

    a4. Agonişti antagonişti

    Unele substanţe medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe subtipuri de receptori, având activitate intrinsecă numai pe unele din aceste subtipuri Astfel de substanţe medicamentoase acţionează ca agonist pe un receptor şi ca antagonist pe alţi receptori. Un astfel de exemplu este: pentazocina, care acţionează agonist pe receptori K şi б, dar antagonist pe receptori μ.

    1. Substanţe medicamentoase cu efect antagonist

    Substanţele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posedă activitate intrinsecă, blocând receptorul, acesta nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagonişti. Substanţele antagoniste se împart în două grupe:

    b1. Antagonişti competitivi

    Sunt agoniste substanţele care posedă afinitate pe receptor, se leagă la acelaşi situs ca şi mediatorul fiziologic, dar nu prezintă activitate intrinsecă. Dacă se administrează o asemenea substanţă în prezenţa unui agonist, se obţine o curbă cu aceiaşi parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasată spre dreapta.

    Explicaţia deplasării curbei spre dreapta (ceea ce presupune acelaşi efect obţinut la doze mai mari de agonist în prezenţa antagonistului) este următoarea: substanţa b se fixează pe receptorii farmaceutici ai substanţei a, împiedicând fixarea acesteia şi, desigur, neavând activitate intrinsecă. Totuşi, la doze mari, substanţa a depla-sează substanţa b de pe receptori, efectul obţinându-se doar la concen-traţii mai mari din agonist. Acest tip de antagonism, în care agonistul intră în competiţie cu antagonistul, se numeşte antagonism competitiv.

    b2. Antagonişti necompetitivi

    Substanţele medicamentoase care au afinitate faţă de receptori, dar se leagă pe un alt situs învecinat situsului pe care se leagă mediatorul endogen, producând modificări sterice care împiedică legarea acestuia, se numesc antagonişti necompetitivi.

    Dacă se reprezintă grafic curba doză/efect pentru un agonist competitiv şi asocierea agonist + antagonist necompetitiv, se obţine următoarea situaţie:

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Figura nr. 4.6. Curbele reprezentând asocierea a unui agonist deplin (a) cu un antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).

    În urma asocierii substanţei a + b, curba se deplasează spre dreapta, nu este paralelă cu curba doză/efect a agonistului şi are un efect maximal inferior substanţei a, ceea ce arată că cele două substanţe acţionează pe câmpuri receptoriale diferite.

    Substanţele a şi b sunt antagonişti necompetitivi.

    Acţiunea la nivel celular

    Majoritatea substanţelor medicamentoase acţionează la nivel celular, unde structurile, ţintă sunt situate la 3 nivele:

    1. A. La nivelul membranei celulare – unde se găsesc receptori sau enzime care au rol important în starea membranei. Membrana celulară este polarizată în următorul mod: pozitiv pe faţa exterioară şi negativ pe faţa interioară a membranei:

    Ca urmare a acţiunii substanţelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta diferite efecte:

    modificări de permeabilitate;

    translocaţii ionice prin intermediul canalelor ionice;

    traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice:

    pompa protonică: H+, K+ ATP-aza;

    pompa calcică; Ca2+/K+ ATP -aza;

    pompa sodică: Na+/K+ ATP- aza etc.

    1. Acţiunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor

    citoplasmatice. În acest mod acţionează:

    unele antibiotice (macrolide, tetraciclină, cloramfenicol), care

    influenţează sinteza proteică la nivel ribozomal;

    corticosteroizi, care stabilizează membrana celulară, protejând celula de autoagresiune etc.

    1. Acţiunea la nivel nuclear unde se găseşte materialul genetic AND şi ARN. La acest nivel acţionează substanţe ca:

    medicamente anticanceroase (alchilante, antimetaboliţi etc.);

    hormoni steroizi;

    hormoni tiroidieni etc.

    Acţiunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara întregului organism

    Acţiunile de la nivelul moleculelor şi celulelor sunt transmise şi la niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de exemplu:

    SNV;

    SNC;

    autacoizilor;

    la nivelul mecanismelor cu reglare hormonală;

    la nivelul unor organe efectoare etc.

    Aceste răspunsuri la nivel superior sunt, în final, înregistrate la scara întregului organism.

     

    Tipuri de receptori

    Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra că există o relaţie între concentraţia medicamentului, efectul farmacologic şi selectivitatea acestuia.

    În funcţie de localizare, receptorii pot fi:

    receptori membranari (cu structură glicoproteică);

    şi receptori cu alte localizări (nucleu, citoplasmă etc.).

    Receptori membranari

    Receptorii membranari sunt foarte numeroşi, deseori acelaşi me-

    diator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetil-colina:

    pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor;

    şi pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.

    Receptorii membranari pot fi împărţiţi în 4 grupe:

    Receptori cuplaţi cu proteine G

     Sunt cei mai răspândiţi în organism. Acest tip de receptori sunt transmembranari şi traversează membrana citoplasmatică de şapte ori, fiind numiţi şi receptori în serpentină. Aceşti receptori sunt cuplaţi cu proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate din 3 subunităţi: α, β şi γ. Subunităţile β şi γ sunt nespecifice, ele fiind caracteristice întregului grup de proteine G, în schimb subunitatea α diferă de la o proteină la alta. În forma inactivă, proteina G este legată de GDP, iar în forma activă de GTP.

    GDP = guanozindifosfat;

    GTP = guanozintrifosfat.

    Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori presupune următoarele componente :

    un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;

    receptorul membranar – care interacţionează cu ligandul extracelular;

    proteina G – o proteină fixată pe suprafaţa internă a membranei citoplasmatice care este activată de receptorul membranar stimulat şi care pune în lucru o serie de efectori. Proteina G, în stare inactivată, este legată de GDP.

    şi efectori, care pot fi: o enzimă catalitică membranară, o enzimă catalitică intracitoplasmatică (care poate forma un mesager secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc.).

    După fixarea agonistului pe receptor se modifică conformaţia sterică a complexului Receptor – Proteină G în aşa fel încât subunitatea α a proteinei G se desprinde de subunităţile β şi γ. După desprinderea subunităţii α de celelalte două subunităţi ale proteinei G, acesta dobândeşte capacitatea de a se lega de o moleculă GTP. În urma aceste fixări, molecula de GTP furnizează energia necesară pentru activarea unor enzime intracelulare, rezultând o amplificare multietajată.

    Subunitatea proteică α are proprietatea de a se desprinde prin hidroliză de pe molecula de GTP de care a fost fixată, transformând GTP în GMP, iar subunitatea α se recuplează cu subunităţile β şi γ, moment în care încetează efectul stimulator intracelular. Proteina G realizează o adevărată amplificare a efectului rezultat în urma stimulării receptorului (efectul este mai lung decât fixarea medicamentului pe receptor şi anume fixarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de aproximativ 10 secunde).

    De asemenea, se constată şi o autolimitare a efectului şi aceasta datorită vitezei cu care subunitatea α a proteinei G hidrolizează de pe GTP.

    Latenţa efectului substanţelor medicamentoase care se fixează pe receptor cuplat cu proteină G este mai lungă decât a celei cuplate cu canale ionice, şi anume de ordinul secundelor → un minut.

    Latenţa efectului la substanţele medicamentoase care se fixează pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secundă.

    Acţiunea efectorului enzimatic are, în general, mai multe etape, şi

    anume:

    etapa I – stimularea receptorului care la rândul lui activează mai multe molecule de proteina G;

    etapa II – stimularea enzimelor care formează un număr mare de mediatori secunzi;

    etapa III– acţiunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze, care activează la rândul lor un număr mare de enzime;

    etapa IV – transformarea unui număr mare de molecule de substrat de către enzimele stimulate, fiecare enzimă transformând un mare număr de molecule de substrat.

    Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt din punct de vedere structural glicoproteine care cuprind secvenţe de 300 – 800 aminoacizi, la care:

    capătul N terminal este întotdeauna extracelular;

    capul C terminal este intracelular;

    iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.

    În funcţie de subunitatea α, avem următoarele tipuri de proteine G:

    – Gs (s = stimulator) sunt proteine G care modifică prin fracţiunea αs funcţia adenilatciclazei prin stimulare, rezultând ca mesager secund AMPc, care ulterior este metabolizat de către fosfodiesterază la AMP inactiv;

    GI (i = inhibitor) sunt proteine G care prin fracţiunea proteică αI asigură cuplarea negativă a receptorilor membranari cu adenilatciclaza (AC), reducând astfel cantitatea acestei enzime şi scăzând implicit cantitatea de AMPc;

    Gq – proteine la care αq în forma activată se leagă de GTP stimulând fosfolipaza C(PLC), care la rândul ei hidrolizează PIP2 (fosfatidilinozitol difosfatul) în doi mesageri secunzi, şi anume: DAG (diacilglicerol) şi IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la următoarele două efecte:

    contracţia muşchilor netezi;

    şi hipersecreţia glandelor exocrine.

    Go (o = other = alte tipuri de proteine G) o clasă foarte răspândită în SNC. Prin stimularea receptorilor membranari αo + GTP conduce la închiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente, ionul Ca2+ fiind mesager secund cu rol important în excitaţie, contracţie etc.

     

    În continuare vom da exemple de receptori cuplaţi cu proteine G:

    1. Receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq: receptorii α1

    adrenergici, receptorii M1 şi M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT1, receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y;

    1. Receptori membranari cuplaţi cu proteina Gs: receptorii dopaminergici D1, receptorii beta – adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3)
    2. Receptori membranari cuplaţi cu proteina Gi: receptorii α2 adrenergici presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi, receptorii purinergici P1(A1) etc.

    Receptori enzimatici

    Acest tip de receptori sunt de natură polipeptidică şi au o porţiune transmembranară de dimensiuni mai mici prin care este unită partea extracelulară a mediatorului cu partea intracelulară a acestuia. Situsul receptor este prezent în exterior, iar partea celulară are proprietăţi enzimatice. În urma legării agonistului pe receptor au loc modificări sterice datorate acestei interacţiuni, fiind activate enzimele de la partea intracelulară a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc.

    Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structură proteică, ca de exemplu: insulină etc.

    Receptori cuplaţi cu canale ionice

    Acest tip de receptori au structură transmembranară formată din 4 – 5 unităţi care înconjoară un canal ionic (por) prin care poate pătrunde în mediul specific din spaţiul extracelular în intracelular o singură specie de ioni. La capătul extracelular, pe subunitatea receptoare care înconjoară porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri endogene sau agonişti, legare care determină schimbări sterice, care determină închiderea sau deschidere canalelor ionice.

    În momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrări intra- şi extracelulare ale unor ioni, având diferite consecinţe:

    ioni Na+, Ca2+ migrează intracelular;

    ioni Cl– migrează intracelular;

    Ioni K+ migrează extracelular.

    Dacă avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea, acestuia Na+ pătrunde din exterior în interior şi produce depolarizarea membranei. Membrana biologică este în mod normal polarizată pozitiv pe partea exterioară a membranei şi negativ pe partea interioară.

    Prin depolarizare se schimbă polarizarea membranei, devenind pozitivă în interior şi negativă în partea exterioară.

    Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultând o creştere intracelulară a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracţie, hipersecreţie etc.

    Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar întotdeauna efecte intracelulare. Ceea ce caracterizează canalele ionice este că efectul produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde → secunde). După depolarizarea produsă de Na, canalele ionice rămân blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocată de efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin fibrele nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na învecinat, totdeauna impulsul se deplasează anterograd, nu retrograd.

    Deschiderea canalelor de Cl– are proprietăţi inhibitoare.

    Exemple de receptori cuplaţi cu canale ionice:

    receptorii N-colinergici, cuplaţi cu canale ionice de sodiu;

    receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplaţi cu canale ionice de sodiu;

    receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplaţi cu canale ionice de sodiu;

    receptorii GABAA– cuplaţi cu canale ionice de Cl–;

    receptorii glicinergici – cuplaţi cu canale ionice de Cl–;

    Există şi antagonişti ai receptorilor cuplaţi cu canale ionice, substanţe prin care este blocată deschiderea acestor canale, ca de exemplu:

    – antagonişti nicotinici N2 (curarizante);

    – antagonişti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc.

    Receptorii GABA sunt cuplaţi cu canale de clor (Cl–) au structură foarte variată, având patru substructuri: α, β, γ, δ, care au mai multe subtipuri. După legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se deschid canale Cl–, rezultând hiperpolarizare şi inhibiţie.

    În complexul receptorial GABA se găsesc situsuri specifice pentru diferiţi agonişti GABA, ca de exemplu:

    pentru fixarea barbituricelor;

    pentru fixarea benzodiazepinelor etc.

    Barbituricele şi benzodiazepinele acţionează prin stimularea afinităţii GABA pentru acest tip de receptori.

    Receptori cu structuri diverse

    În această categorie întră receptori cu structură monomerică ale căror mecanisme de acţiune sunt mai puţin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparţin unor clase diferite, ca de exemplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.

    Aceste tipuri de receptori pot fi grupaţi în mai multe grupe, şi anume:

    receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fracţiunea Fc a anticorpilor etc.);

    receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogenă având ca liganzi mediatori peptidici, ca de exemplu: prolactina, eritropoetina, interleukinele, hormonul somatotrop etc.;

    receptori pentru lecitine, care au funcţii specifice, ca de exemplu: endocitoza glicoproteinelor etc.;

    receptorii factorului de creştere a nervilor.

    Receptori cu altă localizare

    Receptorii citosolici pentru steroizi

    Sunt structuri intracelulare formate din două părţi:

    – o parte efectoare;

    – şi o parte inhibitoare.

    În mod obişnuit, cele două subunităţi (părţi) sunt legate, în această stare receptorul fiind inactiv. După legarea agonistului pe un situs existent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor două subunităţi.

    Complexul format între substanţa medicamentoasă şi subunitatea efectoare migrează în nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sinteză în sens crescător sau descrescător a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic), această modificare fiind transmisă la nivel ribozomal de către ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea cantitativă şi funcţională a enzimelor dă efect farmacologic. Când substanţa medicamentoasă se leagă de acest tip de receptori, latenţa este mare datorită faptului că procesele de stimulare a sintezei enzimatice, cât şi de inhibiţie, necesită timp (aproximativ 2 ore).

    De asemenea, trebuie subliniat faptul că efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung decât timpul în care substanţa medicamentoasă este legată de receptor.

    Explicaţia fenomenului se datorează faptului că proteinele, respectiv enzimele sintetizate persistă în timp (au o durată de viaţă), timp în care se menţine efectul farmacodinamic.

    Exemple de substanţe medicamentoase care acţionează pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraţia acestor hormoni în celulă se datorează liposolubilităţii ridicate a acestora.

    Proteinele sintetizate în cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi de diferite feluri, şi anume:

    macrocortine, când sunt produse în macrofage;

    lipomoduline, când sunt produse în granulocitele neutrofile etc.

    Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza A2, care este o enzimă calciu-dependentă.

    Fosfolipaza A2 catalizează hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina, rezultând acid arahidonic.

    Din acid arahidonic porneşte o cascadă de reacţii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:

    ciclooxigenaza, transformă acidul arahidonic în: prostaglandine, prostacicline şi tromboxani;

    lipooxigenaza, transformă acidul arahidonic în leucotriene;

    citocromul P450 transformă acidul arahidonic în derivaţi epoxi.

    Receptori pentru oxidul de azot (NO);

    Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular şi este un compus endogen sintetizat sub acţiunea NO – sintetazei din L-arginină. Datorită lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din celulele endoteliale în celulele muşchiului neted al vaselor sanguine, unde poate acţiona liber sau legat de grupările SH ale cisteinei, activând guanilat-ciclaza. Această enzimă în stare activată stimulează producerea GMPc, care determină extruzia calciului din celulă sau sechestrarea în depozitele intracelulare, rezultând ca efect relaxare vasculară.

    Mesageri secunzi

    Atât substanţele medicamentoase de tip agonist, cât şi mediatorii fiziologici se comportă ca mesageri primi în transmiterea semnalului biologic în urma cuplării acestora pe receptori specifici. Amplificarea semnalului biologic primar este realizată de sisteme intermediare între receptor şi efector, sisteme numite mesageri secunzi.

    În continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, cât şi procesele fiziologice de la nivel celular rezultate în urma activării acestora.

    Ionul de Calciu

    Ionul de calciu are rol important în diverse procese fiziologice la nivel celular. Creşterea cantităţii de calciu la nivel citoplasmatic poate fi realizată în două moduri, şi anume:

    prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj în urma depolarizării, când răspunsul este rapid;

    sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-plasmatic etc.) în urma stimulării unor receptori specifici, eliberarea făcându-se mai lent, ca de exemplu: în urma activării sistemului fosfatidil inozitidic.

    Procesele fiziologice rezultate la nivel celular în urma creşterii concentraţiei de calciu citosolic în urma depolarizării membranei sunt:

    eliberarea unor mediatori (acetilcolină, noradrenalină) din formaţiunile presinaptice prin exocitoză în urma legării calciului de o proteină numită calmodulină, favorizând astfel exocitoza veziculelor cu mediatori în fantă;

    contracţia muşchilor striaţi ai miocardului.

    Acest proces, rezultat în urma creşterii concentraţiei citosolice de calciu, este realizat de două proteine, şi anume:

    – tropomiozina;

    – şi troponina, care are trei subunităţi, şi anume:

    troponina C, care detectează creşterea concentraţiei de calciu citosolic;

    troponina I, care, în urma legării de actină, inhibă interacţiunea acesteia cu miozina;

    troponina T, care, prin legare de tropomiozină, menţine integritatea complexului troponină-tropomiozină.

    În afară de favorizarea interacţiunii actină-miozină, ionii de calciu activează ATP-aza care hidrolizează ATP-ul, furnizând astfel energia necesară procesului contractil.

    Ionii de calciu se leagă de troponina C, formând un complex care se leagă de troponina I, eliberându-se în acest mod actina, care se va lega de miozină, rezultând contracţie musculară. În muşchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fibra musculară cardiacă este de tip striat.

    AMPc şi calea efectoare a Adenilatciclazei

    AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obţine din ATP (adenozin-trifosfat), sub acţiunea adenilat-ciclazei şi în prezenţa ionilor de magneziu.

    Adenilat-ciclaza este activată în urma acţiunii pe receptori membranari cuplaţi cu proteină Gs a unor mediatori endogeni, hormoni ca de exemplu:

    catecolamine;

    hormonii hipofizei anterioare(ACTH,LH,FSH );

    hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2);

    hormoni hipotalamici;

    glucagon;

    hormoni cu rol în metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);

    histamina prin receptorii histaminergici H2.

    Creşterea concentraţiei citosolice de AMPc determină activarea unor protein-kinaze care au efecte complexe în procesele fiziologice de la nivel celular, şi anume:

    stimularea funcţiilor cordului prin receptorii β1 adrenergici;

    relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine, al arborelui bronhic şi al miometrului;

    homeostazia hidrică prin vasopresină;

    homeostazia calciului prin parathormon;

    mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic, lipoliza în ţesutul adipos prin catecolamine).

    In unele situaţii în care, în urma stimulării receptorului de către ligandul endogen sau de agonist, rezultă cuplarea acestuia cu proteina Gi, având ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scăderea cantităţii celulare de AMPc, şi anume: în cazul receptorilor alfa 2-adrenergici şi M2 colinergici.

    În continuare se va prezenta modul în care decurg procesele fiziologice la nivel celular în urma stimulării receptorilor beta 1-adre-nergici situaţi predominant la nivel cardiac.

    Prin fixarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1 adrenergici, are loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Gs şi creşterea concentraţiei citoplasmatice de AMPc. Acest mediator secund activează protein-kinaza A care fosforilează diferite proteine, ca de exemplu: calciductina, care devine capabilă să deschidă canalele calcice, eliberând calciul din depozite dând ca rezultat contracţia musculară prin creşterea numărului de interacţiuni actină-miozină.

    Efectele rezultate în urma acestor procese la nivelul cordului sunt:

    efect batmotrop pozitiv;

    efect inotrop pozitiv;

    efect tonotrop pozitiv;

    efect cronotrop pozitiv;

    efect dromotrop pozitiv.

    Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de către mediatori

    fiziologici sau de către agonişti este activată adenilat-ciclaza care, prin intermediul protein-kinazei A, declanşează procese de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului de calciu la nivelul canalelor calcice dependente de potenţial şi activarea pompei calcice, care scoate calciul în afara celulei sau îl sechestrează în depozitele intracelulare.

    Efectele rezultate în urma acestor procese sunt:

    relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului, vaselor sanguine etc.;

    stimularea secreţiei de renină;

    stimularea gliconeogenezei în ficat;

    stimularea glicogenolizei în muşchi.

    Creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc poate fi realizată pe două căi, şi anume:

    prin stimularea adenilat-ciclazei;

    şi inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizează AMPc la 5-AMP inactiv).

    Dintre medicamente care inhibă fosfodiesteraza utilizate în terapie, amintim:

    cafeina;

    teofilina;

    pentoxifilina.

    Există medicamente mai nou utilizate în insuficienţa cardiacă care inhibă numai fosfodiesteraza tip III, şi anume:

    milrinona;

    amrinona.

    Sistemul Fosfatidil – Inozitidic

    Acest sistem funcţionează ca un mesager secund care se interpune între semnalul biologic primar şi mecanismele calcice implicate în răspunsul celular.

    Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de către agonişti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:

    receptorii alfa 1 adrenergici, rezultând contracţia musculaturii netede vasculare etc.;

    receptorii M1 şi M3 colinergici, rezultând contracţia musculaturii netede a tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. şi hipersecreţia glandelor exocrine;

    receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultând contracţia musculaturii netede vasculare şi inducerea agregării plachetare;

    receptorii angiotensinici AT1, rezultând creşterea secreţiei de aldosteron etc.

    Procesele fiziologice în care este implicat acest sistem sunt declanşate în urma acţionării prin agonişti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplaţi cu proteină Gq care activează fosfolipaza C (PLC). Această enzimă scindează fosfatidil-inozitolul în doi mesageri secunzi, şi anume: IP3 (inozitol-trifosfat) şi DAG (diacilglicerol).

    Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele celulare care se leagă de calmodulină, formând un complex care activează următoarele enzime:

    enzima care fosforilează lanţul uşor al miozinei;

    protein-kinaza calmodulin dependentă care fosforilează

    caldesmonul, care în această formă disociază de actină, făcând-o capabilă să interacţioneze cu miozina, rezultând astfel contracţia musculară.

    Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determină menţinerea răspunsul contractil în timp.

    GMPc şi calea efectoare a guanilatciclazei

    GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obţinut din GTP sub influenţa guanilat-ciclazei şi a ionilor de magneziu. Guanilat – ciclaza este activată de eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriţilor etc.

    Ca urmare a creşterii concentraţiei de GMPc, are loc fosforilarea lanţului uşor al miozinei şi activarea pompei calcice care scote calciul în afara celulei sau îl sechestrează în depozite, rezultând vasodilataţie pe sistemul muscular neted. GMPc–ul este metabolizat de fosfodiesterază la 5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate creşte şi prin inhibarea fosfodiesterazei.

    Ca exemplu de substanţe medicamentoase care acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc.

    Interacţiuni medicamentoase

    Polimedicaţia este foarte des întâlnită în terapie şi desigur unul dintre factorii care pot determina apariţia de interacţiuni medica-mentoase. În urma unor studii s-a constat că bolnavilor trataţi ambula-toriu li s-a prescris un număr mediu de 4,6 medicamente.

    Interacţiunile care apar sunt diverse şi pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, cât şi favorizarea apariţiei de reacţii adverse.

    În continuare se vor prezenta câteva tipuri de interacţiuni care pot apărea la administrarea medicamentelor, şi anume:

    Interacţiuni de ordin farmacocinetic

    Acest tip de interacţiuni pot apărea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice şi pot avea influenţă asupra biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase.

    În continuare se vor prezenta tipuri de interacţiuni la nivelul diferitelor etape farmacocinetice.

    Interacţiuni la nivelul căi de administrare

    La acest nivel pot fi prezente următoarele tipuri de interacţiuni cu repercusiuni asupra cantităţii de substanţă absorbită şi asupra vitezei de absorbţie.

    La nivelul tractului digestiv pot exista următoarele tipuri de interacţiuni:

    interacţiuni medicament-medicament (tetraciclină cu ionii de calciu sau magneziu etc.);

    interacţiuni medicament-alimente (tetraciclină cu produse lactate etc.);

    influenţarea disocierii unor substanţe medicamentoase cu repercusiuni asupra absorbţiei datorită pH-ului, sau fluctuaţiilor de pH de locul absorbţiei;

    competiţii la nivelul proceselor de transfer activ;

    influenţe datorită administrării concomitente a unor medicamente care afectează peristaltismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc.

    Interacţiuni la nivelul distribuţiei

    La nivelul distribuţiei pot avea loc următoarele tipuri de interacţiuni:

    deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de exemplu: fenilbutazona deplasează de pe proteinele plasmatice substanţe medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice, antidiabeticele orale, mărindu-le concentraţia plasmatică şi implicit riscul de reacţii adverse;

    deplasări de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu: verapamil, amiodarona pot deplasa digoxina, mărindu-i concentraţia plasmatică şi crescând riscul de reacţii adverse.

    4.2.4.1.3. Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare

    La nivelul procesului de metabolizare pot exista următoarele tipuri de interacţiuni:

    inducţia enzimatică;

    inhibiţia enzimatică;

    şi autoinducţia enzimatică etc.

    Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare

    În procesul eliminării pot exista diferite tipuri de interacţiuni, ca de exemplu: competiţie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhibă eliminarea penicilinei, intrând în competiţie la acest nivel, crescându-i concentraţia plasmatică.

    Prin modificarea pH-ului renal se poate influenţa eliminarea unor substanţe prin stimularea sau inhibarea reabsorbţiei tubulare.

    Interacţiuni de ordin farmacodinamic

    Prin asocierea diferitelor substanţe medicamentoase pot rezulta interacţiuni prin care creşte eficacitatea, respectiv intensitatea efectului farmacodinamic, fiind vorba în acest caz de sinergism medicamentos sau interacţiuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, în această situaţie fiind vorba de antagonism medicamentos.

    Sinergismul medicamentos

    Prin sinergism se înţelege fenomenul de creştere al răspunsului farmacodinamic prin asocierea a două substanţe medicamentoase. În funcţie de procentul de creştere, există două feluri de sinergism, şi anume:

    – Sinergism de adiţie, când efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor două substanţe medicamentoase. Matematic, această afirmaţie poate fi exprimată în următoarea relaţie:

    EAB = EA + EB

    EAB = suma efectelor celor două substanţe :A şi B;

    EA = efectul farmacodinamic al substanţei A;

    EB = efectul farmacodinamic al substanţei B.

    Există substanţe medicamentoase care în urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior sumei substanţelor administrate separat.

    Matematic, această afirmaţie poate fi prezentată prin următoarea relaţie, şi anume:

    EAB > EA + EB

    Utilizarea asocierilor este importantă când efectele farmacodi-namice se obţin la doze mai mici decât dacă substanţele ar fi administra-te separat şi, de asemenea, reacţiile adverse sunt de intensitate mai mică sau chiar absente.

    Există situaţii când efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor între ele etc., datorită efectelor toxice pronunţate.

    Antagonismul medicamentos

    Este fenomenul prin care, în urma administrării concomitente a două medicamente, unul din ele reduce sau anulează efectul celui de al II-lea medicament.

    Există mai multe tipuri de antagonism, şi anume:

    1. Antagonism fizic şi chimic

    În cadrul acestor tipuri de interacţiuni, amintim următoarele:

    absorbţia anumitor substanţe, ca de exemplu: alcaloizi pe cărbune activ în cazul administrării concomitente;

    formarea de complecşi neabsorbabili între ionii unor metale grele şi EDTA (etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în intoxicaţii cu metale grele;

    formarea de complecşi neabsorbabili între ionii de fier şi deferoxamină, antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în intoxicaţii cu fier;

    – formarea de complecşi neabsorbabili între ionii de CN şi edetatul de sodiu, antagonism cu aplicabilitate în toxicologie etc.

    1. Antagonismul funcţional

    Acest tip de interacţiuni rezultă când două substanţe acţionează asupra aceloraşi structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.

    La această categorie de interacţiuni prezentăm următoarele exemple, şi anume:

    – asocierea stimulantelor S.N.C. cu substanţe inhibitoare S.N.C.;

    asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substanţe stimulatoare ale S.N.V. parasimpatic;

    1. Antagonismul farmacologic

    Acest tip de antagonism este de două feluri, şi anume:

    c1. Antagonism competitiv

    Acest tip de antagonism este întâlnit când se, administrează două substanţe care îşi anulează reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posedă afinitate pe anumiţi receptori şi activitate intrinsecă împreună cu un antagonist competitiv care se leagă pe acelaşi situs datorită afinităţii, dar este lipsit de acţiune intrinsecă.

    Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina.

    c2. Antagonism necompetitiv

    Acest tip de antagonism este întâlnit când se administrează două

    substanţe care, de asemenea, îşi anulează efectele reciproc şi anume: la administrarea unui agonist care posedă afinitate pe anumiţi receptori şi activitate intrinsecă împreună cu un antagonist necompetitiv care nu se leagă pe acelaşi situs, dar datorită conformaţiei spaţiale a complexului format substanţă medicamentoasă–receptor este împiedicată legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunzător acestora, rezultând în acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverină.

     

     

    MODALITĂŢI DE ACŢIUNE farmacodinamică a substanţelor medicamentoase sau A substanţeLOR biogene CU ACŢIUNE asupra sinapselor

    Generalităţi

    Sinapsa este o formaţiune care cuprinde câteva componente sinaptice prin care are loc conexiunea între două celule şi are rolul de transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau între un neuron şi o celulă a unui organ efector.

    La nivelul S.N.C., fiecare neuron formează un număr mare de sinapse cu alţi neuroni, numărul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaţiei şi activitatea complexă la nivelul S.N.C. şi a întregului organism.

    În funcţie de natura substratului material care asigură transmiterea diferitelor impulsuri nervoase şi declanşarea potenţialului de acţiune trans-sinaptic, avem următoarele două categorii de sinapse:

    sinapse electrice;

    sinapse chimice.

    Sinapsa electrică

    În cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelulară se realizează prin intermediul canalelor ionice voltaj dependente şi transmisia este caracterizată prin viteză mare.

    Sinapsa electrică are următoarele componente [9]:

    membranele celor două celule;

    fanta simpatică (de aproximativ 2 – 4 mm);

    şi canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traversează fanta sinaptică, facilitând astfel trecerea ionilor intercelular.

    Acest tip de sinapsă este bidirecţională şi permite transmiterea influxului nervos în ambele sensuri (ascendent sau descendent).

    Sinapsa electrică este foarte răspândită în ţesutul muscular neted,

    ţesutul striat miocardic şi rar în S.N.C.

    Nu sunt cunoscute medicamente care se administrează la nivelul acestui tip de sinapse

    Sinapsa chimică

    În cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptică este realizată prin intermediul unor substanţe chimice numite neurotransmiţători sau neuromediatori chimici. Acest tip de sinapsă este unidirecţională, impulsul transmiţându-se de la componenta presinaptică, care conţine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptică, care conţine receptorii şi care poate fi neuron sau organ efector.

    Sinapsa chimică este foarte larg răspândită în S.N.C., unde este tipul de sinapsă majoritar.

    Între afecţiunile patologice de tip neuropsihic, un loc îl ocupă bolile (dereglările) sinapselor [9], ca de exemplu:

    schizofrenia;

    depresiunea (depresia);

    miastenia gravis;

    demenţa Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc.

    Sinapsa chimică are următoarele componente:

    formaţiunea presinaptică;

    fanta sinaptică;

    formaţiunea postsinaptică.

    Figura nr. 5.1. Structura sinapsei
     

     
     

     
     

     
     

     
     

     
    R1 = receptori presinaptice

    R2 = receptori postinaptici
    Fanta sinaptică
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    Membrana presinaptică
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    +

    –
    –   +
    –
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –   – R1 R1
       +
    –   +
    –   +
    –
    –   +
    +   –
    +   –
    +   –
    +   –
    +   –
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    –

    +
    – R2
    Membrana postinaptică

    Formaţiunea presinaptică

    Ea poate fi reprezentată, în majoritatea cazurilor, de terminaţii axonice, dar în acelaşi timp  poate fi vorba şi despre dendride sau corp neuronal.

    Componenta presinaptică conţine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endo- plasmatic etc.

    Veziculele cu neuromediatori sunt răspândite în cadrul citoplasmei sau aderente de  membrana presinaptică. Între mărimea veziculelor şi tipul de neuromediator există următoarele  relaţii:

    – în vezicule cu diametrul mic (≈ 40 nm) se găsesc neuromediatori nepeptidergici;

    – în vezicule cu diametrul mare (≈ 200 nm) se găsesc neuromediatori peptidergici.

    Pe membrana presinaptică se găsesc receptori care reglează concentraţia de neurotransmi- ţători în fantă, ca de exemplu: receptorii α2 şi β2 pentru sinapsa adrenergică etc. Aceşti receptori declanşează prin mecanism cibernetic feed – back (+) sau feed – back (-) şi anume β2

     

    stimulează eliberarea neuromediatorului în fantă, iar α2 recaptarea în depozitele presinaptice.

    Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.

    În funcţie de efectul asupra componentei postsinaptice există:

    neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);

    neuromediatori inhibitori (GABA, glicină etc.);

    neuromediatori inhibitori sau stimulatori în funcţie de celula postsinaptică, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc.

    şi neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.

    Neuromediatorii sunt biosintetizaţi în anumite porţiuni ale celulei neuronale, în funcţie de structura lor chimică, şi anume:

    în citoplasma componentei presinaptice – neuromediatorii nonpeptidici;

    sau în ribozomi – neuromediatorii peptidici etc.

    Fanta sinaptică

    Este spaţiul capilar cu o lăţime de ≈ 20 – 40 nm care conţine lichidul interstiţial şi anumite substanţe extracelulare tipice pentru sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.

    Fanta sinaptică este delimitată de cele două membrane (pre- şi postsinaptică) şi de nevroglii (celule gliale).

    Formaţiunea postsinaptică

    Este formată dintr-o porţiune mai îngroşată a membranei cito-

    plasmatice a celulei postsinaptice, care conţine:

    c1 – receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari, intracitoplasmatici sau nucleari;

    c2 – alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:

    proteine membranare ce formează canale ionice;

    proteine G (dependente de GTP);

    enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi;

    enzime care controlează fosforilările şi defosforilările intracelulare.

    Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice

    Transmisia prin sinapse chimice cuprinde următoarele etape:

    1. Biosinteza neurotransmiţătorului în componenta presinaptică;
    2. Depozitarea neurotransmiţătorilor în anumite formaţiuni ale componentei presinaptice;
    3. Eliberarea neuromediatorului în fantă, proces care se desfăşoară în următorul mod:

    depolarizarea componentei presinaptice în urma declanşării potenţialului de acţiune;

    creşterea concentraţiei Ca2+ în citoplasma componentei presinaptice datorită deschiderii canalelor de Ca2+;

    deplasarea veziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptică, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator în fantă.

    1. Interacţiunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezultând complexul mediator–receptor, având ca rezultat activarea receptorului, inducând un semnal în fibra post-sinaptică;
    2. Declanşarea reacţiilor care amplifică semnalul primar;
    3. Inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica următoarele aspecte:

    recaptarea neurotransmiţătorului în depozitele presinaptice;

    metabolizarea mediatorului de către enzime specifice aflate în fantă sau în citoplasma celulelor interconectate;

    difuziunea neurotransmiţătorului în spaţiul interstiţial etc.

    1. Repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabilă pentru o nouă depolarizare.

    Neurotransmisia are loc şi în stare de repaus, când cantităţi mici de mediator (conţinutul unei vezicule care conţine ≈ 10 000 molecule) sunt eliberate în fantă prin exocitoză, rezultând efecte în miniatură ale neurotransmiţătorului respectiv, dar care sunt suficiente pentru menţinerea unui normotonus.

    Clasificarea sinapselor chimice

    Sinapsele chimice se pot clasifica după mai multe criterii:

    După tipul de celule interconectate

    Din acest punct de vedere avem:

    a1. Sinapse interneuronale

    După felul joncţiunii aceste sinapse pot fi:

    – axo-dendritice;

    – neuro-dendridice;

    – neuro-axonice;

    – axo-somatice;

    – axo-axonale;

    După locul unde sunt situate sinapsele pot fi:

    – centrale (S.N.C.)

    – periferice (ganglionare) S.N.V

    a2 – sinapse neuro-efectoare care se formează între un neuron şi o celulă efectoare, şi anume:

    sinapse vegetative (simpatice şi parasimpatice);

    sinapse somatice.

    1. b) După efectul asupra componentei postsinaptice

    b1– Sinapse care produc stimulare în componenta postsinaptică, ca de exemplu: sinapsele în neurotransmisia glutamatergică, nicotinergică la care mecanismul neurotransmiţător are loc prin deschiderea unor canale ionice Na+, Ca2+, având ca rezultat depolarizare (stimulare).

    b2 – Sinapse care produc postsinaptic inhibiţie

    In urma deschiderii canalelor ionice de Cl– sau K+ creşte influxul de Cl– şi creşte efluxul de K+, având ca efect hiperpolarizarea (inhibiţia).

    Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau glicinergice.

    După modul de participare la sistemul transmisional sinaptic

    Din acest punct de vedere sunt:

    c1 – Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe căile principale de transmitere ascendente sau descendente;

    c2 – Sinapse secundare (heterosinapse) – Acest tip de sinapse sunt nespecifice şi sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realizând legături cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de două feluri:

    heterosinapse presinaptice, care modulează eliberarea neuro-transmiţătorului din componenta presinaptică principală;

    heterosinapse postsinaptice, care modulează starea de polarizare a segmentului postsinaptic principal.

     

    1. În funcţie de felul şi numărul neurotransmiţătorilor care participă la transmisia sinaptică există:

    d1 – Sinapse simple, care conţin un singur tip de neurotransmiţător şi receptori;

    d2 – Sinapse complexe, care conţin două tipuri de neurotransmiţători şi receptori ca de exemplu, sinapsă adrenergică care are:

    – un neuromediator adrenergic şi un neuromediator purinergic;

    – şi receptori adrenergici α1 şi α2 şi receptori purinergici P1 şi P2.

    Mecanisme de acţiune farmacodinamică în cadrul sinapselor chimice

    În cadrul sinapsei chimice pot fi influenţate de către substanţele medicamentoase următoarele procese:

    biosinteza neuromodulatorului;

    golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);

    acţiunea pe receptori (ca de exemplu adrenomimetice sau adrenolitice etc.);

    favorizarea recaptării din fantă (ex. stimularea receptorilor α2 presinaptici de către clonidină);

    inhibarea recaptării (ex. inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei din fantă în cazul antidepresivelor triciclice);

    inhibarea degradării neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori MAO tip A (antidepresive), inhibitori MAO tip B (antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc.

     

    Fiziologia şi farmacodinamia neurotransmisiilor

    Generalităţi

    Neurotransmisiile sunt clasificate după tipul de mediator chi-

    mic (după structura chimică a acestuia). Din acest punct de vedere, avem diferite tipuri de neurotransmisii.

    În continuare se vor prezenta în mod succint principalele neurotransmisii, grupele chimice la care aparţin mediatorii, receptori specifici ai acestora, după care se vor prezenta mai detaliat câteva neurotransmisii mai importante din punct de vedere farmacologic.

    Tipuri de neurotransmisii, mediatori şi receptori specifici [9]

    Neurotransmisiile aminergice

    În cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se vor aminti următoarele:

    a1) Neurotransmisia Adrenergică, care are ca mediatori chimici: Adrenalina, Noradrenalina, iar ca receptori: α1, α2, β1, β2 şi β3;

    a2) Neurotransmisia Dopaminergică – are ca mediator chimic Dopamina, iar ca receptori: D1, D2, D3, D4, D5;

    a3) Neurotransmisia Serotoninergică – are ca mediator Serotonina (5-HT), iar ca receptori: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;

    a4) Neurotransmisia Melatoninergică – are ca mediator Melatonina, iar ca receptori, receptorul ML1;

    a5) Neurotransmisia Histaminergică – are ca mediator Histamina, iar ca receptori: H1, H2, H3.

    Neurotransmisiile Aminoacidergice

    Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferiţi aminoacizi, ca de exemplu:

    b1) Neurotransmisia GABA-ergică – are ca mediator Acidul γ aminobutiric, iar ca receptori GABA (GABAA, GABAB, GABAC).

    b2) Neurotransmisia Glutamatergică – are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplaţi cu :

    – canale ionice;

    – sau proteina G.

    b3) Neurotransmisia Glicinergică – are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de exemplu: glicina, taurina, β – alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplaţi cu canale ionice.

    Neurotransmisia Colinergică (derivaţi cvaternari de amoniu)

    Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul N1 – 2 (nicotinic) sau M1 – 5 (muscarinic).

    Neurotransmisia Purinergică

    – are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca receptori: receptorii P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori.

    Neurotransmisiile peptididergice:

    e1) Neurotransmisia Opioidergică, care are mediatori opioizi endogeni ca: enkefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: μ1 – 2, δ1 – 2 şi K1 – 2

    e2) Neurotransmisia MSH–ergică – are ca mediator Melanostimulator hormon (MSHα,β,γ), iar ca receptori AC(1 – 5) –R.

    e3) Neurotransmisia Kininergică – are diverse variante de neurotransmisii în funcţie de neurotransmiţătorul endogen, ca de exemplu:

    e3.1) Transmisia Tahikininergică – are ca mediator substanţa P cu receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 şi Neurokinina B cu receptor NK3;

    e3.2) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de transmisii:

    – Transmisia Angiotensinergică, cu mediator Angiotensina II (AT) şi receptori AT1 şi AT2;

    – Transmisia Bradikinergică, ce are ca mediator Bradikinina (BK), iar ca receptori BK1 şi BK2;

    – Transmisia Neurotensinergică, ce are ca mediator Neurotensina (NT);

    e4) Neurotransmisia Endotelinergică, ce are ca mediator Endotelina (ET), cu:

    – mediator ET1 şi receptor ETA;

    – mediator ET2 şi receptor ETB;

    – mediator ET3 şi receptor ETC etc.

    e5) Neurotransmisia Peptidergică Neurohipofizară, care are ca mediatori Vasopresina şi Ocitocina;

    e6) Neurotransmisia Peptidergică hipotalamică, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici;

    e7) Neurotransmisia Peptidergică hormonală, cu următoarele tipuri de mediatori

    Hormoni hipofizari;

    Hormoni pancreatici;

    Calcitonina;

    Hormoni gastro-intestinali.

     

    1. Transmisia Lipidergică, care are mai multe variante de transmisii, ca de exemplu:

     

    f1) Transmisia eicosanoidergică, care are ca mediatori, derivaţi rezultaţi în urma transformării enzimatice a acidului arahidonic, şi anume:

    Prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2;

    Leucotriene LTCA-F;

    Tromboxani etc.

    f2) Transmisia Anandaminergică (canabinoidergică), cu mediator anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor);

     

    1. Transmisia Hormon-ergică

    Această transmisie are ca mediatori chimici diferiţi hormoni, care în funcţie de structura chimică se împart în mai multe subgrupe şi anume:

    g1) Transmisia Peptidergică, cu următoarele variante de mediatori:

    Hormon hipofizar (ACTH, TSH, LH etc.);

    Hormon hipotalamic (somastatina etc.);

    Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);

    Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina);

    Calcitonina.

    g2) Transmisia Tiroxinergică, având ca mediator hormoni tiroidieni, ca de exemplu: tiroxina.

    g3) Transmisia Steroidergică, având ca mediatori:

    Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron);

    Hormon androgen (testosteron);

    Hormoni estrogeni (estradiol);

    Hormoni progestogeni (progesteron).

     

    Transmisii proteinergice, având ca mediatori proteine active, ca de exemplu:

    interleukine;

    interferoni etc.

     

    Alte transmisii:

    transmisii imidazolin-ergice, având ca mediator, de asemenea liganzi farmacologici, ca de exemplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, I1 şi I2;

    transmisii octopamin-ergică, având ca mediator liganzi farmacologici, ca de exemplu: fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc.

    Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergică şi adrenergică, ele având o largă răspândire în organism, formând adevărate domenii, şi anume:

    domeniul colinergic;

    domeniul adrenergic.

    În continuare vor fi prezentate transmisii cu o importanţă farmacologică mare.

     

    Neurotransmisia colinergică

    Domeniul colinergic are o largă răspândire, atât la nivel central, cât şi periferic. Sinapsele domeniului colinergic se împart în următoarele grupe:

     – sinapse vegetative, care pot fi împărţite în două grupe:     sinapse neuroefectoare (parasimpatice) şi sinapse interneuronale.

     

     – sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular striat.

    – sinapse interganglionare, parasimpatice şi simpatice.

    – sinapse centrale la nivelul S.N.C.

     

    1. Ligand endogen: mediatorul chimic în domeniul colinergic este acetilcolina.

     

    1. Biosinteza acetilcolinei

     Este realizată la nivelul formaţiunilor nervoase preganglionar. Biosinteza mediatorului are loc prin reacţia dintre colină şi acetilcoenzima A în prezenţa colinacetiltransferazei, reacţie prezentată în figura numărul 5.2.

     

     

    Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei

     

    1. Depozitarea neurotransmiţătorului

    Acetilcolina este stocată în veziculele presinaptice, împreună cu moleculele de ATP.

     

    1. Eliberarea acetilcolinei (Ach)

    Eliberarea mediatorului este realizată prin spargerea veziculelor în momentul în care potenţialul de acţiune ajunge la nivelul terminaţiilor nervoase presinaptice, când o cantitate de Ca2+ pătrunde în vezicule, realizează contracţia şi ,respectiv, eliminarea în fantă a sute de cuante de mediator.

     

    1. Metabolizarea mediatorului.

    Acetilcolina este inactivată în fantă, sub acţiunea colinesterazei rezultând colină şi acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului este prezentată în următoarea reacţie:

     

    + CH3-COOH

     

    Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei

     

    Reglarea eliberării mediatorului

    Reglarea eliberării acetilcolinei este realizată de:

    f1) autoreceptori, ca de exemplu:

    receptori M2 presinaptici, inhibă eliberarea Ach;

    receptori N1 presinaptici, stimulează eliberarea Ach.

    f2) Şi de heteroreceptori, ca de exemplu:

    receptori α adrenergici, inhibă eliberarea Ach;

    iar receptorii histaminergici şi serotoninergici stimulează eliberarea Ach.

     

    Receptori colinergici

    Acetilcolina acţionează pe receptorii postsinaptici, stimulând

    aceşti receptori şi mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care amplifică semnalul iniţial. Receptorii colinergici sunt împărţiţi în două grupe, şi anume:

    Receptori M – muscarinosensibili, faţă de care are afinitate şi muscarina, un alcaloid din ciuperca toxică Amanita muscaria şi se produc efecte parasimpatomimetice.

    şi N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte la nivelul plăcii neuromusculare şi la nivelul ganglionilor vegetativi.

     

    În tabelul următor nr. 5.1. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia colinergică.

     

     

    Tabel nr. 5.1. Prezentare sintetică a neurotransmisiei colinergice

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componentă sinaptică activată Enzimă celulară

    influenţată

    		 Mesageri secunzi Tipul de sinapsă influenţat Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    M1

    		 – S.N.C.

    – Ganglioni vegetativi

    		 Proteina Gq

     

     

    		 Fosfolipaza C (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare

     
    Receptori membranari

    M2

     

    		 Miocard

    Muşchi neted (sfinctere)

    Autoreceptor

     

    		 Proteina Gi

     

     

    		 Adenilatciclaza (AC)

    -inhibare

     

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

     

     

    		 Neuroefectoare

    parasimpatică

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Inhibarea cordului;

    Inhibarea eliberării mediatorului;

    Relaxarea sfincterelor
    Receptori membranari

    M3

    		 Glande exocrine

    Muşchi neted

     

    		 Proteina Gq

     

    		 Fosfolipaza C (PLC)

    -stimulare

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Neuroefectoare

    parasimpatică

    		 Stimulare Hipersecreţie

    Hipertonie
    Receptori membranari

    M4

    		 S.N.C. Proteina Gi Adenilatciclaza (AC)

    -inhibare

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc) Interneuronală Inhibare

     

     

    		 Inhibare
    Receptori membranari

    N1

     

     

    		 S.N.C.

    Ganglioni vegetativi

    Medulosupra-renală

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare Stimulare
    Receptori membranari

    N2

    		 S.N.Somatic (muşchi striat) Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		 Neuroefectoare

    somatică

    		 Stimulare Hipertonie a muşchiului striat

     

    1. Modalităţi de influenţare a neurotransmisiei colinergice

    Neurotransmisia colinergică poate fi influenţată în următoarele moduri:

    h.1. Prin stimulare

    Aceasta poate fi realizată prin următoarele modalităţi:

    stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice), centrale şi periferice;

    inhibarea metabolizării mediatorului prin medicamente, blocante de colinesterază;

    prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice);

    Ionii de Ca2+ cresc eliberarea acetilcolinei.

    h.2. Prin inhibare

    Inhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizată prin urmatoarele modalităţi:

    blocarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice);

    blocarea receptorilor N1 colinergici (ganglioplegice);

    inhibarea receptorilor N2 colinergici (curarizante);

    blocarea eliberării acetilcolinei (toxina botulinică, veninul de şarpe, aminoglicozide, ioni de Mg2+);

    blocarea canalelor de Na+ prin anestezice locale.

    1. Boli rezultate ca urmare a dereglării nurotransmisiei colinergice

    Anomaliile neurotransmisiei colinergice generează diferite patologii atât la nivel central, cât şi la nivel periferic.

    În continuare se vor prezenta patologii rezultate în urma dereglării neurotransmisiei colinergice la nivel central, şi anume:

    – tulburări de învăţare şi memorare spaţială, rezultate pe fondul hipofuncţiei colinergice;

    – demenţa tip Alzheimer datorată hipofuncţiei colinergice, rezultată în urma distrugerii masive a neuronilor colinergici din cortex şi hipocamp;

    – boala Parkinson datorată hiperfuncţiei colinergice etc.

    În urma dereglării transmisiei colinergice la nivel periferic, pot rezulta diferite afecţiuni, ca de exemplu:

    – miastenie, datorată hipofuncţiei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la nivelul plăcii neuromusculare, datorită unor reacţii autoimune (formare de anticorpi antireceptori);

    – spasm bronşic, astm bronşic, datorată hiperfuncţiei colinergice;

    – bradicardie, hipotensiune, colaps, datorită hiperfuncţiei colinergice;

    – colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfuncţiei colinergice;

    – hiperaciditate gastrică, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfuncţiei colinergice;

    – tulburarea vederii de aproape, datorată hipofuncţiei colinergice.

    Neurotransmisiile aminergice

    Neurotransmisia adrenergică

    1. Liganzi endogeni

    În neurotransmisia adrenergică, neurotransmiţătorii implicaţi sunt adrenalina şi noradrenalina.

    Adrenalina acţionează selectiv pe receptorii α1, α2 şi β1, β2, iar noradrenalina pe receptori α1, α2 şi β1.

    1. Biosinteza

    Biosinteza acestor mediatori se realizează în următoarele moduri, şi anume:

    – noradrenalina este biosintetizată din tirozină în citoplasma axonilor adrenergici, atât centrali, cât şi periferici, până la dopamină. Procesul continuă în vezicule, unde dopamina este transformată în noradrenalină;

    adrenalina este sintetizată din noradrenalină, în neuronii adrenergici centrali şi în medulosuprarenale.

    1. Depozitarea

    Noradrenalina este stocată în formă liberă sau granulară în vezicule, sub influenţa ATP-azei şi a ionului de magneziu.

    1. Eliberarea

    Noradrenalina este eliberată din vezicule la apariţia impulsului nervos şi a potenţialului de acţiune prin exocitoză în urma pătrunderii în celulă a ionilor de Ca2+. Reglarea eliberării catecolaminelor este realizată de autoreceptori β2 presinaptici.

    1. Factori care intervin în reglarea, eliberarea şi recaptarea noradrenalinei

    În reglarea eliberării neurotransmiţătorilor adrenergici intervin:

    e1 – Autoreceptori: – β2 – stimulează eliberarea mediatorului din veziculele presinaptice;

    – α2 – stimulează recaptarea din fantă în depozitele presinaptice;

    e2 – Heteroreceptori: – enkefalinergici, care inhibă eliberarea din depozitele presinaptice;

    – GABA-ergici, care inhibă eliberarea din depozitele presinaptice.

    e3 – Medicamente cu efect pe receptori :

    clonidina stimulează recaptarea;

    morfinomimeticele – inhibă eliberarea;

    antidepresive triciclice – inhibă recaptarea;

    amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimulează eliberarea;

    1. Recaptarea catecolaminelor

    Procesul recaptării catecolaminelor este realizat de receptorii α2 adrenergici presinaptici.

    1. Biotransformarea mediatorului

    Biotransformarea catecolaminelor este realizată de către unele enzime, şi anume de:

    MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrială în neuron;

    şi COMT (catecol – O – metiltransferază) în fanta sinaptică.

    Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se elimină renal.

    Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice

    Transmisia adrenergică este întâlnită atât central în sinapsele interneuronale cerebrale, cât şi periferic, în sinapse neuroefectoare simpatice.

    Receptorii α cât şi β sunt întâlniţi periferic şi central, şi anume:

    β1 – în neuronii cerebrali;

    β2 – în celulele gliale;

    α2 – sunt răspândiţi postsinaptic în creier;

    şi α2 – presinaptic periferic.

     

     

     

    1. Acţiunea pe receptori

    În tabelul numărul 5.2. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergică

     

    Tabel nr. 5.2. Prezentare sintetică a neurotransmisiei adrenergice

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componen-tă sinaptică activată Enzimă

    celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de sinapsă influenţat Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    α1 (A-D),

    postsinaptici

    		 -S.N.C.

    -S.N.V. Simpatic (vase sanguine, sfinctere, uter, ochi, ficat

    		 Proteina Gq

     

     

     

    		 Fosfolipaza

    C (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

    simpatică

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare S.N.C., midriază, vasocon- stricţie, hiperglice- mie(ficat), contracţie muşchi neted
    Receptori membranari

    α2 (A-D),

    pre şi postsinaptic

    (S.N.C.)

    		 Muşchi neted (tract diges-tiv), adeno-hipofiză, pancreas endocrin, S.N.C. Proteina Gi

     

     

    		 Adenilatci-claza (AC)

    -inhibare

     

     

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic

    (AMPc)

    -inhibare

     

    		 Neuroefectoare

    simpatică

     

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Relaxarea muşchiului neted, hiposecreţie hormonală,

    inhibarea eliberării mediatorului
    Receptori membranari

    β1

    -postsinaptic

    		 S.N.C.,

    miocard, retrohipofiză, lipocite, aparatul juxtaglomerular renal

    		 Proteina Gs

     

    		 Adenilatci-claza (AC)

    -stimulare

     

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic

    (AMPc)

    -stimulare

     

    		 Neuroefectoare

    Simpatică

    Interneuronală

     

    		 Stimulare Hipersecreţie ADH, renină,

    antidepresiv,

    lipoliză,

    stimularea funcţiilor cordului
    Receptori membranari

    -β2 pre şi postsinaptic

    		 S.N.C.(nevroglie), vase sanguine, bronhii, uter,

    muşchi netezi

    tract digestiv, renal, ficat ochi, colecist

    		 Proteina Gs Adenilatci-claza (AC)

    -stimulare,

    scade

    calciul

    intracelular

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc) )

    scade calciul intracelular

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

    Simpatică

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Relaxarea muşchiului neted (bronhodilataţie, vasodilataţie etc.), gicogenoliză (hiperglicemie)
    Receptori membranari

    -β3

    postsinaptici

     

    		 Lipocite Proteina Gs Adenilatciclaza (AC)

    -stimulare

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic

    (AMPc)

    -stimulare

    		 Neuroefectoare

    Simpatică

     

    		 Stimulare Lipoliză

     

    1. Stări patologice rezultate în urma dereglării transmisiei adrenergice.

    În urma dereglării acestei transmisii la nivel central pot apărea următoarele afecţiuni, şi anume:

    manie prin hiperfuncţie adrenergică însoţită de scăderea numărului de receptori adrenergici;

    depresiune prin hipofuncţie adrenergică în urma creşterii numărului de receptori β-adrenergici.

    La nivel periferic, pot apărea următoarele afecţiuni în urma dereglării neurotransmisiei adrenergice:

    glaucom prin hiperfuncţie adrenergică;

    hipertensiune arterială prin hiperfuncţie adrenergică;

    cardiopatie ischemică prin hiperfuncţie adrenergică;

    boala Raynaud prin hiperfuncţie adrenergică;

    aritmii, tahicardie, prin hiperfuncţie adrenergică etc.

    1. Modalităţi de influenţare farmacologică a neurotransmisiei adrenergice

    Neurotransmisia adrenergică poate fi stimulată prin:

    acţiunea agoniştilor pe receptorii α şi β adrenergici postsinaptici (simpatomimetice);

    favorizarea eliberării mediatorilor (neurosimpatomimetice);

    prin inhibarea recaptării mediatorilor (neurosimpatomimetice, antidepresive triciclice);

    prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO şi COMT);

    prin stimularea autoreceptorilor care favorizează eliberarea;

    prin stimularea heteroreceptorilor care favorizează eliberarea etc.

    Neurotransmisia adrenergică poate fi blocată de către următoarele categorii de medicamente:

    blocante ale receptorilor adrenergici (α şi β blocante adrenergice);

    stimulanţi ai receptorilor α2 presinaptici;

    stimulanţi ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberării catecolaminelor;

    inhibanţi ai sintezei mediatorilor adrenergici;

    golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de neurosimpatolitice etc.

    Neurotransmisia dopaminergică

    1. Ligand endogen

    Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina este asemănătoare adrenalinei şi noradrenalinei, având nucleu de β-feniletilamină.

    Dopamina este neuromediator întâlnit predominant central în: mezolimb, substanţa neagră, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este întâlnită la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin).

    1. Biosinteza

    Dopamina nu trece prin bariera hematocefalică. Biosinteza este realizată în citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozină.

    1. Depozitarea

    Dopamina este stocată în veziculele presinaptice prin intermediul

    ATP-azei dependentă de Mg2+. În vezicule se află în formă granulară, legată de o proteină.

    1. Eliberarea şi recaptarea

    Dopamina este eliberată sub influenţa potenţialului de acţiune şi a ionilor de Ca2+, iar modularea eliberării este realizată de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici.

    Acidul glutamic stimulează eliberarea dopaminei din vezicule, iar GABA inhibă eliberarea dopaminei din vezicule.

    După eliberarea mediatorului în fantă acesta acţionează pe receptori specifici, este recaptat sau biotransformat etc.

    Recaptarea dopaminei din fantă are loc prin transport activ.

    1. Biotransformarea

    Dopamina este biotransformată de enzimele:

    – MAO în 3-metoxi-tiramină şi apoi în acid homovalinic;

    – şi COMT în acid dihidroxifenilacetic şi în continuare în acid homovalinic.

    1. Receptorii dopaminergici

    În tabelul numărul 5.3. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia dopaminergică.

     

     

    Tabel nr. 5.3. Prezentară sintetică a neurotransmisiei dopaminergice

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componen-tă sinaptică activată Enzimă celulară influenţată Mesageri secunzi Tipul de sinapsă influenţat Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    D1A

    postsinaptic

    		 -S.N.C., aparatul urinar, vase sanguine, muşchi neted Proteina Gs

     

     

    		 Adenilatciclaza (AC)-stimulare

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

     

     

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Menţine o stare normotimică, stimulare S.N.C., vasodilataţie renală
    Receptori membranari D1B

    postsinaptic

    		 -S.N.C.,

    aparatul urinar, vase sanguine, muşchi neted

    		 Proteina Gq Fosfolipaza C (PLC)-stimulare IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare Vasoconstricţi, inhibarea eliberării de acetilcolină
    Receptori membranari D2

    pre şi postsinaptic

    		 Autoreceptor

    -S.N.C.

    		 Proteina Gi

     

     

    		 Adenilatciclaza (AC)-inhibare

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

     

    		 Interneuronală

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Efect antipropulsiv

    Emeză
    Receptori membranari

    D3

    pre şi postsinaptic

    		 S.N.C.,

    Hipofiză

     

    		 Proteina Gi

     

    		 Adenilatciclaza (AC)-inhibare

     

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

     

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibare Normotonie a muşchiului striat
    Receptori membranari

    D4

    pre şi postsinaptic

    		 S.N.C. (cortex, etc) Proteina Gi Adenilatciclaza (AC)-inhibare Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc) Interneuronală Inhibare

     

     

    		 Inhibare S.N.C.
    Receptori membranari

    D5

    postsinaptici

    		 S.N.C., (hipotalamus etc) Proteina Gs

     

     

    		 Adenilatciclaza (AC)-inhibare Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc) Interneuronală

     

    		 Stimulare Stimulare

     

     

     

    1. Rolul fiziologic al dopaminei, respectiv ale neurotrans- misiei dopaminergice

    Funcţiile fiziologice ale acestui mediator sunt de două tipuri:

    g1 –La nivel central: motricitate, stare timică, plăcere, termoreglare, secreţie de prolactină, inhibarea eliberării acetilcolinei, vomă etc.

    g2 –La nivel periferic: vomă, reducerea peristaltismului tractului digestiv (gastrointestinal) etc.

    1. Implicaţii patologice în dereglări ale neurotransmisiei dopaminergice

    Patologiile rezultate în cazul dereglării neurotransmisiei dopaminergice sunt:

    boala Parkinson, rezultată în deficienţa de Dopamină, ca urmare a morţii masive a neuronilor dopaminergici;

    psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale), rezultate prin hiperfuncţie dopaminergică;

    1. Modalităţi de influenţare farmacologică a neurotrans- misiei dopaminergice

    i1) Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizată prin:

    stimularea receptorilor formaţiunilor postinaptice prin agonişti, ca de exemplu: antiparkinsoniene, emetice etc.;

    activarea heteroreceptorilor care stimulează eliberarea mediatorilor din veziculele presinaptice;

    inhibarea metabolizării mediatorului;

    utilizarea de neurosimpatomimetice care stimulează eliberarea dopaminei şi noradrenalinei;

    utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzează prin bariera hematocefalică etc.

    i2) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizată prin:

    utilizarea de antagonişti postsinaptici periferici şi centrali, ca de exemplu: neuroleptice, antivomitive etc.;

    prin inhibarea sintezei dopaminei;

    prin stimularea heteroreceptorilor care inhibă eliberarea mediatorului din vezicule;

    prin golirea stocurilor de mediator etc.

    Neurotransmisia Serotoninergică

    1. Ligand endogen

    Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice

    este serotonina.

    Serotonina are următoarea structură chimică:

     

     

     

    Transmisia Serotoninergică este larg răspândită atât la nivel central (ca neurotransmisie), cât şi periferic.

    Importanţa acestei transmisii este atât din punct de vedere al conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), cât şi din punct de vedere umoral, fiind mediator chimic al inflamaţiei.

    1. Biosinteza

    Biosinteza are loc în neuroni serotoninergici la nivel central din aminoacidul esenţial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar exogen. Triptofanul este transformat sub influenţa 5-triptofan hidroxilazei în 5-hidroxi-triptofan care în prezenţa 5-hidroxi-triptofan decarboxilazei este biotransformat în serotonină (5-hidroxitriptamină).

    La nivel periferic, serotonina este biosintetizată în celulele enterocromafine intestinale.

    1. Depozitare

    Serotonina este stocată în vezicule presinaptice alături de alţi mediatori (subst. P) şi în trombocite (plachete sanguine).

    1. Receptori serotoninergici

    În tabelul numărul 5.4. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia serotoninergică.

     

     

    Tabel nr. 5.4. Prezentară sintetică a neurotransmisiei serotoninergice

     

     

    Tip de recep-

    tori

     

    		 Localizare Componentă sinaptică activată Enzimă celulară

    influenţată

    		 Mesageri secunzi Tipul de sinapsă influenţat Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    5-HT1 (A-F)

    Pre şi post-sinaptici

    		 -S.N.C. (hipotalamus, sistem limbic, ganglioni bazali etc.)

     

    		 Proteina Gi

     

     

     

    		 Adenilatciclaza

    (AC)

    -inhibare

     

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

    (scade

    con-centraţia)

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibiţie

     

     

    		 Deprimare S.N.C.,

    Vasoconstricţie, inhibarea eliberării acetilcolinei

    (heteroreceptori) şi 5-HT (autoreceptori), antimigrenos
    Receptori membranari

    5-HT2 (A-C),

    postsinaptici

     

    		 Miocard

    Muşchi neted (vase sanguine, bronhii)

    Plachete sanguine

    		 Proteina Gq

     

     

    		 Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

     

     

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

     

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

     

     

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare S.N.C.,

    contracţie muşchi

    neted,

    agregare plachetară
    Receptori membranari

    5-HT3

    postsinaptici

     

    		 S.N.C.(cortex, sistem limbic)

    S.N.Periferic (terminaţii senzitive)

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2

    		 Interneuronală Stimulare

    (depolarizare)

    		 Stimularea eliberării acetilco- linei şi NA,

    stimularea emezei.
    Receptori membranari

    5-HT4

    postsinaptici

    		 S.N.C., muşchi neted Proteina Gs Adenilatciclaza

    (AC)

    -stimulare

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

    -stimulare.

    		 Interneuronală Stimulare

     

     

    		 Stimulare S.N.C., hipersecreţie exo- crină, hipertonie
    Receptori membranari

    5-HT5,6,7,

    postsinaptici

    		 S.N.C.

     

    		 Proteina Gs Adenilatciclaza

    (AC)

    -stimulare

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc

    -stimulare

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare Stimulare S.N.C.

     

    1. Eliberarea şi recaptarea

    Eliberarea serotoninei este indusă de declanşarea potenţialului de acţiune în urma depolarizării membranei neuronale care determină influx de Ca2+, factor important în exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5-HT1B.

    Subst. P stimulează eliberarea serotoninei.

    Recaptarea serotoninei din fantă este realizată de către un sistem transportor special cu mare afinitate faţă de receptorii 5-HT1B , dependent de ionul de sodiu şi de temperatură. Procesul este similar şi la acumularea mediatorul în trombocite.

    Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influenţa unor factori tisulari (inflamaţii etc.)

    1. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice

    La nivel central, această transmisie modulează următoarele funcţii

    importante, şi anume:

    tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.;

    antinocicepţie, analgezie spinală;

    anorexie, vomă etc.

    Periferic, această transmisie intervine în:

    hemostază prin vasoconstricţie provocată de serotonină, în urma eliberării acesteia din trombocite;

    reglează tonusul vascular;

    reglează motilitatea tractului digestiv;

    1. Boli rezultate în urma dereglării neurotransmisiei serotoninergice

    Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da următoarele stări patologice:

    prin deficienţă rezultă depresie;

    prin excesul serotoninei rezultă anxietate

    1. Biotransformarea mediatorului

    Inactivarea serotoninei este realizată de enzimele MAO şi acetil transferaza.

    1. Modalităţi de influenţare a neurotransmisiei seroto- ninergice prin medicamente

    i1. Favorizarea transmisiei serotoninergice este realizată de următoarele grupe de medicamente şi anume:

    agonişti serotoninergici care acţionează pe receptorii postsinaptici, ca de exemplu: analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.;

    inhibarea recaptării serotoninei (antidepresive);

    inhibarea biotransformării serotoninei (IMAO);

    favorizarea eliberării serotoninei (anorexigene centrale, neurosimpatomimetice de tip amfetamină etc.).

    i2. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizată prin:

    blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de exemplu: inhibitorii 5HT2 (antihipertensive, antiagregante plachetare, orexigene centrale etc.);

    inhibante ale receptorilor 5HT3 (antiemetice utilizate în voma produsă de chimioterapice);

    inhibarea sintezei serotoninei;

    inhibarea eliberării serotoninei;

    depleţia stocului de serotonină.

    Neurotransmisia histaminergică

    1. Ligand biogen

    Este o transmisie de tip umoral predominant periferică. Mediatorul chimic endogen este histamina, care acţionează la distanţă de locul biosintezei (autacoid), fiind implicată în reacţiile imunoalergice şi în procesele inflamatorii. În afară de acest rol, histamina este şi neuromediator în sinapsele histaminergice centrale. Histamina are următoarea structură chimică:

     

    Biosinteza

    Histamina este biosintetizată în citoplasma celulară din L-histidină prin decarboxilare sub acţiunea enzimei corespunzătoare. În S.N.C. histamina este biosintetizată în neuroni, iar periferic în mastocite, leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este realizată de autororeceptorii H3 şi heteroreceptori α2 adrenergici presinaptici. Stimularea biosintezei este realizată de heteroreceptori ca:

    NMDA şi μ. Histamina este biosintetizată din histidină în prezenţa histidin decarboxilazei.

    1. Depozitarea

    În S.N.C., histamina este depozitată în veziculele presinaptice ale neuronilor, iar periferic este depozitată sub formă granulară inactivă legată de ATP şi heparină în mastocite şi granulocite bazofile etc.

    1. Eliberarea histaminei

    Histamina este eliberată la nivelul S.N.C. în urma depolarizării, iar inhibarea eliberării este reglată de autoreceptorii presinaptici H3.

    Histamina este eliberată periferic este prin:

    mecanism imunoalergic de tip mastocitar sub acţiunea complexului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip E) când are loc eliberare masivă de histamină, rezultând reacţii alergice minore sau majore, ca de exemplu: şoc anafilactic etc.;

    prin agresiuni de ordin fizic, chimic şi mecanic asupra ţesuturilor;

    prin acţiunea unor substanţe histaminoeliberatoare, ca de exemplu: morfina, polimixinele, dextroză, D-tubocurarină, substanţa P etc.;

    sub acţiunea unor substanţe endogene, ca de exemplu: acetilcolina şi gastrina, care determină stimularea eliberării histaminei la nivelul celulelor enterocromafine.

    Recaptarea histaminei nu a fost evidenţiată.

    Inhibarea eliberării histaminei din mastocite este realizată de diferite substanţe endogene, care cresc concentraţia mastocitară de AMPC, procesul este realizat prin următoarele modalităţi:

    activarea adenilat-ciclazei (exemplu: β-adrenomimetice);

    inhibarea fosfodiesterazei (teofilina).

    Periferic, ţesuturi foarte bogate în histamină sunt: mucoasa gastrică şi ţesutul pulmonar.

    În S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt întâlnite mai ales hipotalamus.

    1. Biotransformarea histaminei

    Histamina este metabolizată în funcţie de localizare, şi anume:

    la nivel central este inactivată de metiltransferază şi de MAO;

    – iar la nivel periferic, histamina este biotransformată de diaminoxidază;

    1. Tipuri de receptori histaminergici

    În tabelul numărul 5.5. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia

    histaminergică.

     

     

    Tabel nr. 5.5. Prezentară sintetică a neurotransmisiei histaminergice

     

    Tip de recep- tori

     

    		 Localizare Componen-tă sinaptică activată Enzimă celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    H1

    postsinaptic

    		 -S.N.C., muşchi netezi,

    vase sanguine

     

    		 Proteina Gq

     

     

     

    		 Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

    		 Interneuronală,

    neuroefectoare

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare S.N.C.,

    bronhocostricţie,

    efect dromotrop

    negativ,

    creşterea permeabilităţii

    capilare,

    vasodilataţie, hipersecreţie

    salivară

    şi lacrimală, hipotensiune,

    creşte eliberarea de

    eicosanoide
    Receptori membranari

    H2

    postsinaptic

     

    		 Miocard

    Muşchi neted (stomac, miocard), mastocite

    		 Proteina Gs

     

     

    		 Adenilatciclaza

    (AC)

    -stimulare

     

     

     

    		 Adenozin-

    monofosfat

    ciclic (AMPc)

    -stimulare

    		 Neuroefectoare

     

     

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Efecte: inotrop şi

    cronotrop

    pozitiv, hiperaciditate,

    hipersecreţie de

    prolactină etc.
    Receptori membranari

    H3

    presinaptic

    		 Autoreceptor

     

    		 Proteina Gi

     

     

    		 Neuroefectoare

    Interneuronală

    		 Inhibare Inhibarea eliberării

    histaminei

    şi a altor mediatori

    prin heteroreglare

     

     

    Modalităţi farmacologice de influenţare a neurotransmisiei histaminergice

    g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizată de histamină sau diferiţi agonişti. Utilizarea acestor substanţe este limitată, şi anume în explorări funcţionale şi în tratamentul sindromului Meniere.

    g2. Inhibarea neurotransmisiei histaminergice este realizată de următoarele categorii de farmaconi:

    – blocante ale receptorilor H1 postsinaptici (antihistamina H1, antialergice);

    – blocante ale receptorilor H2 postsinaptici (antiulceroase- antihistaminice H2);

    – inhibitoare ale degranulării mastocitare (antiastmatice de fond).

    Neurotransmisia purinergică

    1. Liganzi endogeni

    Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator atât la nivelul S.N.C, cât şi periferic. Ca liganzi endogeni utilizează nucleotide ca: ATP; ADP; AMP, cât şi nucleozide purinice, ca de exemplu: adenozina.

    Neurotransmisia purinergică are rol de modulator la nivelul altor neurotransmisii, în special cea catecolaminergică, unde purinele acţionează în calitate de co-transmiţători.

    1. Biosinteza

    Biosinteza acestor neurotransmiţători poate avea loc prin ciclul biogenetic purinic cu formare de inozitol-monofosfat, care este transformat în continuare în adenozin-monofosfat AMP.

    Nucleotidele purinice se pot transforma unele în altele prin reacţii de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentată în figura nr. 5.4

     

     

     

     

     

     

    Figura nr. 5.4. Purine endogene

     

    Depozitare

    În cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este

    stocată sub formă de ATP, care este depozitat în terminaţiile nervoase adrenergice şi colinergice.

    Eliberarea purinelor

    Purinele sunt eliberate prin exocitoză din neuronii adrenergici, unde acţionează în calitate de co-transmiţători, alături de catecolamine.

    Tipuri de receptori purinergici

    În tabelul numărul 5.6. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia purinergică.

     

    Tabel nr. 5.6. Prezentară sintetică a neurotransmisiei purinergice

     

     

    Tip de

    receptori

     

    		 Localizare Componentă

    sinaptică

    activată

    		 Enzimă

    celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    P1(A1-A3)

    		 S.N.C.,

    aparat

    cardiovascular etc.

     

    		 Proteina Gi

     

     

     

    		 Adenilatciclaza

    (AC)

    -inhibare

     

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc)

    -inhibare

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

    		 Inhibare

     

     

    		 Deprimant S.N.C.,

    deprimant cardiac,

    Inhibarea secreţiei

    de renină etc.

     
    Receptori membranari

    P1 (A2)

     

     

    		 Arterele coronare,

    trombocite,

    aparatul

    juxtaglomerular renal

    		 Proteina Gs

     

     

    		 Adenilatciclaza

    (AC)

    -stimulare

     

     

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc)

    -stimulare

     

    		 Neuroefectoare

     

     

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Coronarodilataţie,

    Stimularea eliberării

    reninei,

    Efect antiagregant

    plachetar
    Receptori membranari

    P2 (x-z-t)

    		 Vase sanguine

     

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare Hipertonie
    Receptori membranari

    P2 (y-u)

    		 Vase sanguine,

    plachete sanguine

    		 Proteina Gq Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    -stimulare

     

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Efect agregant

    plachetar,

    Vasodilataţie

     

    1. Metabolizarea purinelor endogene

    Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare enzimatică etc., până la acid uric, care este eliminat urinar.

    1. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergică

    Purinele inhibă eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului γ-aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.);

    Eliberarea purinelor este dependentă de alte neurotransmisii în următorul mod, şi anume:

    – stimularea adrenergică determină o stimulare a eliberării purinelor;

    – eliberarea purinelor este modulată de receptori α2;

    – eliberarea purinelor mai este controlată de receptorii purinici P1 presinaptici.

    1. Modalităţi de influenţare farmacologică a neurotransmisiei purinergice

    Adenozina are următoarea acţiune farmacodinamică:

    inhibarea S.N.C., sedare, somn;

    anticonvulsivant;

    coronarodilatator (antianginos);

    efect dromotrop negativ;

    reglarea tonusului vascular;

    inhibarea agregării trombocitelor;

    la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc.

    Neurotransmisia purinergică poate fi influenţată în următoarele moduri:

    h1. Favorizarea neurotransmisiei poate avea loc în următoarele moduri:

    stimularea receptorilor purinergici prin agonişti;

    inhibarea recaptării adenozinei prin derivaţi benzodiazepinici, antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc.

    h2. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizată prin:

    inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi xantinici, excitante centrale, antiastmatice etc.);

    blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidină, clopidogrel etc.

    Neurotransmisia aminoacidergică

    Aminoacizii au rol important în neurotransmisiile centrale, având atât rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic), cât şi rol inhibitor (GABA, glicina, taurina, β-alanina etc.).

    Neurotransmisia GABA-erică

    1. Ligand endogen

    Această neurotransmisie are ca mediator chimic acidul γ-amino-

    butiric (GABA), având următoarele funcţii la nivel S.N.C.:

    inhibarea S.N.C, fiind răspândită larg în ganglionii bazali şi în cerebel;

    neuromodularea negativă a altor neurotransmisii, ca de exemplu: neurotransmisia dopaminergică, glutamatergică, serotoninergică, adrenergică etc.

    1. Biosinteza

    GABA (γ-acidul aminobutiric) este biosintetizat din acid glutamic, prin decarboxilare, sau acţiunea enzimelor caracteristice, în prezenţa glutamat decarboxilazei în citoplasma neuronilor presinaptici.

    Procesul biosintezei este prezentat în următoarea reacţie:

     

    Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului γ-aminobutiric

    1. Depozitare

    GABA este stocat în vezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasmă sub influenţa pompei protonice, ATP dependentă.

    1. Eliberarea

    Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat în fantă, ca urmare a stimulării neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca2+. Eliberarea este reglată prin feed-back negativ, sub influenţa autoreceptorilor presinaptici GABAB.

    1. Metabolizarea

    Are loc în mitocondrii, unde mediatorul este transformat în acid succinic, în prezenţa acidului α-cetoglutaric şi a două enzime spe- cifice (GABA-transaminaza şi aldehid-semisuccin-dehidrogenaza).

    1. Receptori GABA-ergici

    În tabelul numărul 5.7. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate

    de neurotransmisia gabaergică.

     

     

     

     

    Tabel nr. 5.7. Prezentară sintetică a neurotransmisiei gabaergice

     

    Tip de

    receptori

     

    		 Locali-zare Componentă sinaptică

    activată

    		 Enzimă

    celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    GABAA postsinaptic

    		 S.N.C.

     

    		 Canale anionice

    ( Cl–)

     

     

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Inhibare

    S.N.C.,

    (hiperpolarizare)
    Receptori membranari

    GABAB postsinaptic

    presinaptic

    		 S.N.C.

     

    		 Proteina Gi

     

     

    		 Adenilatciclaza

    (AC)-inhibare

     

     

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc)

    inhibare

    		 Interneuronală

     

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Relaxarea

    musculaturii

    striate
    Receptori membranari

    GABAC postsinaptic

    		 S.N.C.

     

    		 Canale anionice

    ( Cl–)

     

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibare Inhibare S.N.C.

     

    1. Răspândirea mediatorului GABA în organism

    Această substanţă se găseşte în S.N.C. (neuroni şi celule gliale), unde se găseşte în cantităţi mai

    mari decât în periferie. Faţă de alţi mediatori, GABA se află în concentraţii de 200→1000 de ori mai

    mari, în S.N.C. În S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se află în sinapse.

    La periferie, GABA este întâlnit în:

    – tubul digestiv;

    – endoteliul vaselor;

    – în medulosuprarenale;

    – insulele langherhans etc.

     

    1. Modalităţi de influenţere farmacologică a neurotransmisiei gabaergice

    h1. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate fi realizată în următoarele moduri:

    prin agonişti postsinaptici GABA (antiepileptice);

    prin utilizarea de agonişti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice, hipnotice, sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.);

    agonişti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABAA,

    ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative;

    agonişti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA (anestezice generale steroidice);

    – agonişti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante);

    inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice).

    h2. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice

    Aceasta poate fi realizată prin următoarele tipuri de medicamente, şi anume:

    antagonişti ai situsului benzodiazepinic din complexului receptorial

    GABAA (antidot-flumazenil.);

    antagonişti ai situsului barbituric al aceluiaşi complex receptorial

    (stimulante centrale);

    agonişti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABAA (analeptice).

    Neurotransmisia glicinergică

    Glicina, β-alanina şi taurina sunt mediatori chimici care se găsesc în concentraţie mare la nivelul măduvei spinării (interneuronii spinali), bulbului rahidian, în cerebel, diencefal şi în emisferele cerebrale. Aceşti mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile unde mediază transmisia interneuronală.

    Glicina este localizată în terminaţii nervoase diferite de GABA (γ-aminobutiric). Glicina se fixează de receptori cuplaţi cu canale de Cl–, având ca rezultat hiperpolarizarea componentelor nervoase postsinaptice şi inhibarea segmentului nervos respectiv.

    În tabelul numărul 5.8. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia glicinergică.

     

    Tabel nr. 5.8. Prezentară sintetică a neurotransmisiei glicinergice

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componentă sinaptică activată

     

    		 Enzimă celulară influenţată Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    glicinergici

    		 S.N.C.

     

    		 Canale ionice de Cl–  

     

     

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibiţie Inhibiţie

    S.N.C.

     

     

    La nivelul receptorilor glicinergici se pot fixa anumite substanţe medicamentoase, ca:

    stricnina, blocând aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medulară.

     5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C.

               Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu:

    acid aspartic;

    acid glutamic etc.

    Aminoacizii stimulanţi sunt prezenţi în concentraţii mari în S.N.C, unde au rol atât de

    neurotransmiţători, cât şi rol în metabolismul cerebral.

    Aminoacizii stimulatori se pot fixa pe două tipuri de receptori, şi anume:

    receptori cuplaţi cu canale ionice (cationice), numiţi receptori ionotropi, ca de exemplu

    (Na+ > K+ > Ca2+);

    şi receptori cuplaţi cu proteine G, numiţi receptori metabotropi.

    Subtipurile receptoriale sunt numite în funcţie de agoniştii faţă de care au afinitate,

    ca de exemplu:

    subtipul NMDA – care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic;

    subtipul KAI – care are ca agonist acidul kainic;

    subtipul QVIS – care are ca agonist acidul quisquqlic etc.

    În tabelul numărul 5.9. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de

    neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

     

     

    Tabel nr. 5.9. Prezentară sintetică a neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

     

    Tip de

    receptori

     

    		 Locali-zare Componentă

    sinaptică

    activată

    		 Enzimă

    Celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul

    de sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori

    membranari

    NMDA

    		 -S.N.C.

     

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare

    S.N.C.
    Receptori

    membranari

    KAI

     

    		 -S.N.C.

     

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		  

     

     

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare

    S.N.C.
    Receptori

    membranari

    QUIS

    (AMPA)

    		 -S.N.C.

     

    		 Canale cationice

    Na+>K+>

    Ca2+

    		 Interneuronală Stimulare Stimulare

    S.N.C.
    Receptori

    membranari

    mGlu 1; 5

     

    		 -S.N.C. Proteina Gq Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

    		 Interneuronală Stimulare

     

     

    		 Stimulare
    Receptori

    membranari

    mGlu 2- 6

    presinaptic (autoreceptori)

    		 -S.N.C.

     

    		 Proteina Gi Adenilatciclaza

    (AC)

    -inhibare

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic

    (AMPc)

    		 Interneuronală

     

    		 Inhibiţie Control

    asupra

    reglării mediatorilor chimici

     

    Neurotransmisia prin acizii stimulatori este importantă pentru desfăşurarea normală a

    proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, învăţare, etc.

    Neurotransmisia glutamatergică funcţionează în corelaţie cu alte neurotransmisii, ca

    de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergică, unde este stimulată producerea de dopamină etc.

     

    Neurotransmisia peptidergică

    Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmiţător diferite peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare.

    Dintre peptidele endogene, care acţionează ca neurotransmiţători, amintim:

    subst. P;

    tahikinine;

    opioide endogene;

    somastatina;

    colecistokinina;

    neurotensina etc.

    Neurotransmisii prin Tahikinine
    1. Liganzi endogeni

    Tahikininele sunt un grup de peptide care au în comun din punct de vedere structural porţiunea C-terminală a lanţului peptidic şi au efecte farmacodinamice similare prin stimularea rapidă a musculaturii netede. Dintre tahikininele importante din punct de vedere fiziologic, amintim:

    subst. P;

    neurokinina A;

    neurokinina B etc.

    1. Biosinteza

    Acest tip de mediatori sunt biosintetizaţi la nivel ribozomal. Scindarea acestor polipeptide are loc în veziculele sinaptice.

    1. Depozitare

    Tahikininele sunt depozitate în veziculele presinaptice în care nu există amine biogene, dar în care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide.

    1. Eliberare

    Eliberarea acestor mediatori în fantă, are loc în urma stimulării

    repetate a componentei presinaptice, care conţine atât acest tip de

    mediator, cât şi amine biogene.

    1. Tipurile de receptori

    În tabelul numărul 5.10. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia prin tahikinine.

     

    Tabel nr. 5.10. Prezentară sintetică a neurotransmisiei prin tahikinine

     

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componen-tă sinaptică activată Enzimă

    Celulară

    influenţată

    		 Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    NK1,

    pentru

    substanţa P

    		 -S.N.C.,

    tract digestiv,

    aparat cardiovascular

    		 Proteina Gq

     

     

     

    		 Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Hipertonie pe muşchiul neted,

    hipersecre-ţie,algie,

    edem etc.
    Receptori membranari

    NK2

    pentru: neurochinina A

    şi neurochinina B

    		 S.N.C.,

    tract digestiv,

    aparat cardiovascular

    		 Proteina Gq

     

     

     

    		 Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

     

     

     

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

     

     

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Hipertonie pe muşchiul neted,

    hipersecre-ţie,algie,

    edem etc.
    Receptori membranari

    NK3

    pentru: neurochinina A

    şi neurochinina B

    		 -S.N.C.,

    tract digestiv,

    aparat cardiovascular

    		 Proteina Gq

     

    		 Fosfolipaza C

    (PLC)

    -stimulare

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Interneuronală

    Neuroefectoare

     

    		 Stimulare Hipertonie pe muşchiul neted,

    hipersecre-ţie,algie,

    edem etc.

     

    1. Metabolizarea tahikininelor

    Aceşti mediatori sunt degradaţi (inactivaţi de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,

    colinesteraza în peptide cu masă moleculară mai mică sau în aminoacizi etc.

    1. Importanţa din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine

    Neurotransmisia prin subst. P şi alte tahikinine endogene este importantă în procesul

    de nocicepţie. Această neurotransmisie funcţiunează ca un sistem algic endogen.

     

    Senzaţia dureroasă este transmisă prin fibre mielinice tip Aγ şi amielinice tip C.

    Sinapsa acestor neuroni se realizează la nivelul cordoanelor posterioare ale măduvei spinării, iar corpul celular este la nivelul ganglionilor spinali. Diferitele substanţe, ca de exemplu capsaicina, acţionează pe receptori specifici, ca de exemplu: VR1 inducând eliberare de subst. P şi având ca efect iniţial hiperalgia.

    Stimularea repetată a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de subst. P, având consecinţe antialgice.

    Neurotransmisia opioidergică

    Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte transmisii, ca de exemplu: adrenergică, dopaminergică, serotoninergică, GABA-ergică, peptidergică etc.

    Sistemul peptidelor opioide endogene reprezintă un mecanism fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate de substanţe algogene, ca de exemplu: substanţa P etc.

    Procesul de transmitere şi percepţie a impulsurilor dureroase este reglat de trei sisteme:

    1. Sistemul algic endogen (subst. P);
    2. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene);
    3. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care este format din:

    – sistemul noradrenergic;

    – sistemul serotoninergic;

    – şi sistemul canabinoid endogen.

    Tipuri de neuromediatori opioidergici

    Această categorie de mediatori au următorii reprezentanţi:

    – enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare) din care rezultă mediatorul prin scindare enzimatică;

    – endorfine care sunt de trei tipuri: α; β; şi γ, care au ca precursor proopiomelanocortină;

    – dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele.

    Biosinteza precursorilor

    Precursorii sunt biosintetizaţi la nivelul S.N.C.: în ribozomii neuronali şi în dendrite. Proenkefalina este biosintetizată în măduva spinării. Propiomelanocortina este biosintetizată în principal în hipofiză.

    Stocarea acestora are loc în veziculele reticulului endoplasmatic.

    Scindarea precursorilor în peptide opioide are loc în corpul neuronal, în timpul transportului axonal şi în terminaţiile axonale sub acţiunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc.

    Stocarea peptidelor opioide active are loc în veziculele formate din aparatul Golgi sub formă granulară.

    Eliberarea

    Eliberarea acestor mediatori în fantă are loc prin exocitoză, sub influenţa potenţialului de acţiune, prin creşterea concentraţiei Ca2+ intracelular.

    Metabolizarea peptidelor opioide

    În biotransformarea acestor neurotransmiţători intervin enzime ca: enkefalinaza, aminopeptidaza etc.

    Modalităţi de influenţare farmacologică a neurotransmisiei opioidergice

    e1. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizată în următoarele moduri şi anume prin:

    – stimularea receptorilor μ, utilizând agonişti, ca de exemplu: analgezice majore (morfina etc.);

    – stimularea receptorilor μ, prin agonişti slabi, ca de exemplu: antitusive centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.;

    – stimularea cu predilecţie a receptorilor μ periferici cu: antidiareice (loperamid), reglatoare a motilităţii digestive (trimebutină- agonist periferic μ) etc.

    e2 – Inhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizată prin:

    – antagoniştii receptorilor μ centrali, prin utilizarea de medicamente antidot, ca de exemplu: naloxon, nalorfina (agonist K şi antagonist μ);

    1. Receptori opioizi

    În tabelul numărul 5.11. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.

     

     

     

     

    Tabel nr. 5.11. Prezentară sintetică a neurotransmisiei opioidergice

     

    Tip de receptori

     

    		 Localizare Componentă sinaptică

    activată

    		 Enzimă celulară influenţată Mesageri secunzi Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul acţiunii Efecte
    Receptori membranari

    µ1-2 cu următorii liganzi endogeni:

    -β-endorfine;

    -enkefaline.

     

    		 -S.N.C. şi periferic

    (aparat

    cardiovascular,

    medulosuprarenală,

    ochi, plămâni, tract

    digestiv etc.)

     

    		 Proteina Gi;

    Proteina Go

    (canale de K+)

    -creşte influxul.

     

     

     

    		 Adenilat-ciclaza (AC)

    -inhibare

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

    inhibare.

     

    		 Interneuronală,

    neuroefectoare

    		 Inhibare

     

     

     

    		 Analgezie supraspinală, mioză, deprimare respiratorie,

    uforie, farmacodependenţă, hipertonie pe muşchii netezi

    circulari, diminuare peristaltism.
    Receptori membranari

    k1-2 cu următorii liganzi endogeni:

    -dinorfine.

    		 -S.N.C. şi periferic

    (aparat cardiovascular,

    S.N.V. etc.)

     

    		 Proteina Gi;

    Proteina Go

    (canale de K+)

    -creşte influxul.

     

    		 Adenilat-ciclaza (AC)

    -inhibare

     

     

     

    		 Adenozin-monofosfat ciclic (AMPc)

    inhibare.

     

     

    		 Interneuronală,

    neuroefectoare

     

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Analgezie spinală, stimularea STH, hipotensiune etc.
    Receptori membranari

    δ cu următorii liganzi endogeni:

    -β-endorfine;

    -leu-enkefaline;

    -dinorfine.

     

    		 S.N.C. şi periferic

    (aparat cardiovascular,

    hipofiză, S.N.V. etc.)

    		 Proteina Go

    (canale

    de Ca2+);

    -scade influxul

    de Ca2+.

     

     

    		 Interneuronală,

    neuroefectoare

     

    		 Inhibare

     

    		 Hipersecreţie,

    Hipertonie.

     

     

    Neurotransmisia angiotensinergică

    Generalităţi

    Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importanţă mare în

    controlul tensiunii arteriale.

    Renina este o enzimă proteolitică, care este sintetizată la nivelul aparatului juxtaglomerular renal prin stimularea receptorilor β1 adrenergici. Renina transformă Angiotensinogenul în Angiotensină I (decapeptid) inactiv.

    Sub influenţa enzimei de conversie, Angiotensina I este transformată în Angiotensină II, care este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut. Angiotensina II mai determină stimularea secreţiei de aldosteron, care favorizează retenţia Na+, crescând în acest mod volemia.

    Modul de influenţare farmacologică a sistemului Renină-Angiotensină-Aldosteron

    Acest sistem poate fi influenţat în următoarele moduri:

    – prin inhibarea secreţiei de renină (β-blocante, AINS);

    – inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril);

    – antagonişti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substanţe medicamentoase din grupa sartanilor.

    – prin administrarea de antialdosteronice competitive, ca de exemplu spironolactona etc.

    Neurotransmisia endotelinergică

    Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structură peptidică, care sunt biosintetizate în endoteliul vaselor sub acţiunea enzimei specifice endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care acţionează pe următoarele tipuri de receptori: ETA, ETB, ETC, care sunt localizate în vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax şi plămân.

    Acest tip de receptori sunt cuplaţi cu proteine Gq şi au rolul de a menţine tonusul vaselor prin favorizarea vasoconstricţiei.

    Neurotransmisiile lipidergice

    Neurotransmisia cannabinoidergică

    Cannabinoidele sunt neurotransmiţători lipidergici, care modulează transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemănător sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. În afară de aceste acţiuni, acest sistem mai are şi rol antiemetic şi de scădere a presiunii intraoculare.

    Biosinteza cannabinoidelor

    Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi

    graşi, polinesaturaţi, în special acidul arahidonic.

    Cele mai importante cannabinoide endogene sunt:

    anandamida;

    şi 2-arahidonil glicerol.

    Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-arahidonil glicerolul se obţine din fosfolipide membranare obişnuite, prin biotransformări în mai multe etape.

    Depozitare

    Mediatorii cannabinoidici sunt stocaţi presinaptic împreună cu alţi mediatori care au rol neuromodulator.

    Metabolizarea cannabinoidelor endogene

    Inactivarea se face în două moduri:

    – recaptare;

    – sau metabolizare.

    Importanţa farmacologică

    Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidro- cannabinolul) care nu prezintă importanţă terapeutică, datorită efectelor halucinogene şi psihosomatice pe care le are.

    Există cannabinoide de sinteză, care se utilizează datorită efectului antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc.

    Tipuri de receptori cannabinoidici

    În tabelul numărul 5.12. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergică.

     

     

     

     

     

    Tabel nr. 5.12. Prezentară sintetică a neurotransmisiei canabinoidergice

     

    Tip de recep- tori

     

    		 Localizare Componentă sinaptică activată Enzimă celulară influenţată Mesageri

    secunzi

    		 Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    CB1

    		 -S.N.C., organe sexuale masculine

     

    		 Proteina Gi

    Proteina Go (canale de

    Ca2+); scade influxul de Ca2+

    		 Adenilat-ciclaza (AC)

    -inhibare

     

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc)

     

     

    		 Interneuronală,

    neuroefectoare

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Efect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraoculară,

    efect halucinogen
    Receptori membranari

    CB2

     

    		 Limfocite, macrofag, mastocite Proteina Gi

     

     

    		 Adenilat-ciclaza (AC)

    -inhibare

    		 Adenozin-monofosfat

    ciclic (AMPc)

     

    		 Neuroefectoare

     

     

    		 Inhibare

     

     

    		 Efect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraoculară,

    efect halucinogen

     

    Transmisia eicosanoidergică

    1. a) Generalităţi

    Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acţionează ca o transmisie locală, la distanţă mică, având ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivaţi rezultaţi în urma metabolizării unor acizi graşi nesaturaţi cu 20 de atomi de carbon.

    Mediatorii acestei transmisii sunt:

    – Prostaglandine (PG), care au mai mulţi reprezentanţi, ca de exemplu:

    – PGA2; PGD2; PGF2; FGF2α; PGG2; PGH2 etc.;

    – Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2;

    – Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ;

    – şi Leucotriene(LT), şi anume: LT(A-F)4 etc.

     

    Cifrele indică numărul dublelor legături existente în moleculă, reprezentanţii clasei diferind în funcţie de poziţia acestora în catena alifatică.

    Aceşti mediatori sunt întâlniţi predominant în periferie, unde controlează anumite funcţii fiziologice, ca de exemplu hipertensiunea, inflamaţia, nocicepţia etc.

    În afară de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt şi neuromodulatori S.N.C.

     

    Biosinteza eicosanoidelor

    Aceste substanţe sunt obţinute din acid arahidonic în urma acţiunii fosfolipazei A2 asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza presupune două etape:

    – o primă etapă, când sub acţiunea fosfolipazei A2 se obţine acidul arahidonic

    – şi a doua etapă, când sub acţiunea unor enzime specifice ca: ciclooxigenazei, lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obţin aceşti mediatori de tip eicosanoidic.

     

    1. c) Metabolizarea eicosanoidelor

    Eicosanoidele sunt răspândite predominant periferic în diferite organe, ţesuturi, ca de exemplu: plămâni, rinichi, muşchi neted, endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc.

    Viteza biotransformării acestor mediatori este foarte mare.

    Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modalităţi, ca de exemplu:

    – oxidare şi reducere enzimatică;

    – şi hidroliza neenzimatică.

    Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant în: ficat, plămâni, rinichi.

     

    1. d) Receptori eicosanoidergici

    În tabelul numărul 5.13. sunt prezentate în mod sintetic diferite aspecte legate de transmisia eicosanoidergică.

     

     

     

    Tabel nr. 5.13. Prezentare sintetică a transmisiei eicosanoidergice

     

    Tip

    de receptori

     

    		 Localizare Componentă

    sinaptică

    activată

    		 Enzimă

    celulară

    influenţată

    		 Mesageri secunzi Tipul de

    sinapsă

    influenţat

    		 Sensul

    acţiunii

    		 Efecte
    Receptori membranari

    DP pentru PG din seria D

    		 -S.N.C.

     

    		 Proteina Gs

     

     

     

    		 Adenilatciclaza (AC)

    -stimulare

     

    		 Adenozinmonofos-

    fat ciclic (AMPc)

     

    		 Interneuronală

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Stimulare

     
    Receptori membranari

    EP1 (Gq),

    EP2;4 (Gs),

    EP3 (Gi),

    pentru PG din seria E

    		 Muşchi neted,

    glande endocrine,

    vase sanguine etc.

     

    		 Proteina Gq

    Proteina Gs

    		 Fosfolipaza

    C (PLC)

    -stimulare

    Adenilatciclaza (AC)-stimulare

    Adenilatciclaza (AC)-inhibare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    Adenozinmonofos-

    fat ciclic (AMPc)

    		 Neuroefectoare

     

     

     

    		 Stimulare,

    Inhibare

     

    		 Efect uterotonic,

    Efect antiulceros

    gastric,

    vasodilataţie bronhodilataţie, hipertermie
    Receptori membranari

    FP pentru PG din seria F

    		 Muşchi neted,

    vase sanguine etc.

     

    		 Proteina Gq

     

    		 Fosfolipaza

    C (PLC)

    -stimulare

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare Vasoconstricţie,

    efect

    uterotonic, bronhoconstricţie etc.
    Receptori membranari

    IP pentru Prostacicline

    		 Vase sanguine,

    plachete sanguine

    		 Proteina Gs Adenilatciclaza (AC)-stimulare Adenozinmonofos-

    fat ciclic (AMPc)

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare

     

     

    		 Efect

    antiagregant plachetar,

    Vasodilataţie
    Receptori membranari

    TP pentru Tromboxani

    		 Vase sanguine,

    bronhii, trombocite

    		 Proteina Gq

     

    		 Fosfolipaza

    C (PLC)

    -stimulare

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare Vasoconstricţie,

    agegare plachetară,

    bronhoconstricţie
    Receptori membranari

    CysLT1 pt. leucotriene

    		 Bronhii,

    leucocite etc.

    		 Proteina Gq

     

    		 Fosfolipaza

    C (PLC)

    -stimulare

     

    		 IP3 + DAG

    (stimulare)

    		 Neuroefectoare

     

    		 Stimulare Procese inflamatorii,

    Bronhoconstricţie etc.

     

    1. e) Implicaţiile fiziopatologice ale eicosanoidelor

    Aceşti mediatori intervin în multe procese fiziopatologice, ca de exemplu:

    – tonusul muşchilor netezi;

    – agregarea plachetară;

    – metabolismul lipidic, glucidic şi hidroelectrolitic

    – reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicaţi în metabolismul lipidic, glucidic şi hidroelectrolitic;

    – hipertermie;

    – efect algic;

    – analgezie etc.

    1. f) Modalităţi de influenţare farmacologică a transmisiei icosa- noidice periferice

    f1. Prin utilizarea de agonişti:

    – prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare gastrice, abortive, vasodilatatoare;

    – prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea travaliului etc.

    – prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de exemplu: epoprostenol.

    f2 . Substanţe medicamentoase care inhibă sinteza icosanoidelor sau interferează cu mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu:

    – inhibarea fosfolipazei A2 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice, antiastmatice, imunosupresive etc.;

    – inhibarea ciclooxiogenazei (COX1 sau COX2) – prin AINS;

    – inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice;

    – prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.

    Neurotransmisia hormonergică

    Generalităţi

    Hormonii sunt produşi de secreţie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte important în organism, acţionând la diferite niveluri, predominant la distanţă de amplasarea anatomică a glandei respective.

    Hormonii acţionează asupra receptorilor în moduri diferite, şi anume:

    – hormoni care acţionează pe receptorii membranari, acţionând adenilat-ciclaza, şi care utilizează ca mediator secund AMPC;

    – hormoni care acţionează pe receptori membranari şi activează fosfolipaza C utilizând ca mediator secund ionul de Ca2+;

    – hormoni care se fixează pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formează un complex care migrează în nucleu, se leagă de ADN, induce formarea ARN-ului care, deplasându-se la ribozomi, comandă biosinteza unei proteine specifice. În această categorie intră hormoni:

    – steroidieni (sexuali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.), hormoni tiroidieni etc.

    – hormoni care acţionează pe receptorii enzimatici membranari, care au o porţiune exterioară membranei celulare, ca situs de legare, şi o porţiune intracitoplasmatică, cu rol de a induce procese biochimice catalizate enzimatic, ca de exemplu: receptorii pentru insulină.

    Reglarea secreţiei hormonale se realizează la trei niveluri prin feed-back negativ sau feed-bach pozitiv, şi anume:

    hipotalamus (somastatină), care reglează secreţia hormonilor hipofizari;

    hipofiza anterioară, care prin STH şi ACTH reglează funcţia glandelor periferice;

    glandă periferică, care este controlată fiziologic prin feed-back de hipotalamus şi hipofiza anterioară.

    Hormonii circulanţi, desigur, sunt dirijaţi pe traseul sanguin la ţesuturi-ţintă, unde rezultă diferite efecte.

    1. b) Importanţă farmacologică

    Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizaţi ca:

    b1. Medicamente de substituţie;

    b2. Pentru testarea funcţiei unor glande endocrine;

    b3. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu:

    – efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni glucocorticoizi;

    – efecte diverse în diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid, sindrom Zollinger-Ellison etc.;

    – medicamente antidot în intoxicaţii acute cu β-blocante;

    – inducerea fertilităţii prin administrarea ciclică a gonadorelinelor;

    – castrare chimică – administrarea continuă a gonadorelinelor;

    – osteoporoza – calcitonina;

    – medicamente contraceptive.

    b4. Inhibarea secreţiei hormonale.

    Hipersecreţia hormonală a unor glande favorizează anumite procese tumorale sau alte dereglări metabolice, inhibarea funcţiei glandei respective fiind foarte importantă din punct de vedere farmacologic.

    Alte transmisii

    Neurotransmisia Imidazolin-ergică

    Înainte de a fi cunoscută această neurotransmisie, au fost descoperite substanţe antihipertensive cu structură imidazolinică, cu acţiune centrală, ca de exemplu: clonidina, moxonidina, rilmentidina etc. Aceste descoperiri au condus la ideea că trebuie să existe receptori specifici, şi respectiv liganzi endogeni. Există două tipuri de receptori imidazolinici notaţi cu I1 şi I2.

    În urma cercetărilor s-a descoperit ligandul endogen „endozolina” – totuşi receptorii au fost denumiţi după structura agoniştilor utilizaţi.

    Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentând avantaje faţă de farmaconi, care acţionează prin stimularea receptorilor α2 adrenergici presinaptici, ca de exemplu:

    – lipsa efectului sedativ;

    – efect antiaritmic;

    – nu au efect de ricoşeu rezultat prin up-regulation.

     

     

    Capitol 2

     

     

    FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

    GLICOZIZI CARDIOTONICI SI ALTE STIMULANTE CARDIACE (MEDICICAMENTE INOTROP POZITIVE)

    Muschiul inimii (miocardul) este constituit din doua tipuri de tesuturi:

    – tesut contractil (atrii, ventricule);

    – tesut excitoconductor (nodul sinoatrial, nodul atrioventricular, fasciculul atrioventricular His, reteaua Purkinje).

    Insuficienta cardiaca

    Este caracterizata prin deficit de pompa cardiaca si disfunctie sistolica, cu incapacitate de a sigura cantitatile de sange necesare tesuturilor si organelor.

    Consecintele disfunctiei sistolice si diminuarii debitului cardiac sunt :

    -oboseala la efort ;

    -staza sanguina cu congestie, edeme, dispnee;

    -declansearea unor mecanisme compensatoare (de tip feedback)

    Forme clinice :

    1. a) Insuficienta cardiaca stanga :

    -cauzele pot fi leziuni ale ventriculului stang, valvulopatii, HTA;

    -manifestare prin tulburari in mica circulatie (staza pulmonara, congestie, dispnee, astm cardiac, edem pulmonar acut (EPA), cianoza.

    1. b) Insuficienta cardiaca dreapta ;

    -cauzele pot fi valvulopatii, boli pulmonare cronice;

    -manifestare prin tulburari in marea circulatie (staze circulatorii de intoarcere, rinichi de staza cu albuminurie, stomac de staza cu greturi si voma, hepatomegalie, edeme, exudate in cavitatile seroase).

    1. c) Insuficienta cardiaca globala prezinta simptome de insuficienta stanga si dreapta .

    Insuficienta cardiaca se poate manifesta: acut sau cronic.

     

    Socul cardiogen

    Socul cardiogen este starea in care fluxul sanguine si perfuzia cu sange a tesuturilor periferice sunt insuficiente pentru a sustine functiile vitale, datorita unei reduceri a debitului cardiac .

     

    Clasificarea medicatiei active in insuficienta cardiaca

    Clasificare, functie de elementele ameliorate:

    –Medicamente inotrop positive (stimuleaza forta de contractie si amelioreaza deficitul de pompa cardiaca )

    1.GLICOZIZI CARDIOTONICI (MEDICAMENTE INOTROP POZITIVE SI CRONOTROP NEGATIVE):

    -digitoxina,

    -digixina, lanatozid C,deslanozid, metildigoxin

    -strofantina G, strofantina K.

    2.ALTE STIMULANTE CARDIACE (MEDICAMENTE INOTROP SI CRONOTROP POZITIVE)

    -beta-1 adrenergice si dopaminergice: adrenelina,isoprenalina, prenalterol, pirbuterol.

    -inhibitorii fosforilazei :derivati xantici (teofilina, aminofilima), dipiridine (amrinona, milrinona), imidazoli (enoximona, fenoximona, piroximona), benzimidazoli (sulmazol, pimobendan, adibendan).

     

    –Vasodilatatoarele (reduce postsarcina sau/si presarcina, usurand munca inimii). a)Arteriodilatatoare (scad rezistenta periferica si reduce postsarcina)

    b)Venodilatatoarele (cresc capacitatea venoasa si reduc presarcina).

     

    –Diureticele (elimina excesul de sare si apa, scad volemia, reduce presarcina, scad excitabilitatea vasculara si cardiaca).

     

    Digitoxina este cardiotonicul tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu latenta si durata lunga, glicozid cardiotonic obtinut din Dugitalis purpurea.

    Digoxina este carditonicul tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu latenta si durata mijlocie, glicozid cardiotonic obtinut din Digitalis lanata.

    Dobutamina creste debitul cardiac in insufiecienta cardiaca; creste rezistenta cardiaca periferica; creste fluxul sangvin coronarian; creste fluxul sangvin renal.

    Teofilina si aminofilina – utilzare limitata in cardiologie, exclusiv i.v.: in insuficienta cardiaca acuta cu rezistenta pulmonara crescuta.

    Amrinona – indicatie in insuficienta cardiaca congestiva acuta, in cazurile refractare la digitalice asociate cu diuretice si vasodilatatoare.

    ANTIARITMICE

    Miocardul se afla in doua stardiace ce evolueaza ciclic (cilcul cardiac): starea de actiune (sistola) si starea de repaus (diastola). Trecerea de la sistola (depolarizare) la diastola (polarizare ) se face prin intermediul perioadei de refractare (repolarizare) .

    Depolarizarea si repolarizarea celulelor miocardice se deruleaza in 5 etape.

    Aritmiile cardiace

    Sunt tulburari ale frecventei cardiace si/sau regularitatii ritmului fiziologic cardiac (tahiaritmii, bradiaritmii, extrasistole, tahicardii paroxistice, fibrilatii, fluter atrial).

    Definitie

     Medicamentele antiaritmice previn sau trateaza aritmiile cardiace (dereglari de frecventa si alura), reducand dereglarile automatismului cardiac si conducerii impulsului in miocard, precum si focarele ectopice de formare a impulsurilor.

    Clasificare

    Clasa 1 = Blocantele canalelor de sodiu:

    Clasa 1 A :tip chinidina (chinidina, procainamida, disopiramida, aprindina, ajmalina, lorajmina, prajmalina, sparteina);

    Clasa 1 B :tip lidocaina (lidocaina, tocainida, mexiletina, fenitoina, moracizina);

    Clasa 1 C :tip flecainida (flecainida, encainida, lorcainida, indecainida, propafenona );

    Clasa 2= Blocantele beta-adrenergice: propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol;

    Clasa 3=Blocantele canalelor de potasiu : amiodarona, bretilium, sotalol:

    Clasa 4= Blocantele canalelor de calciu : verapamil, galopamil, diltiazem.

     

    Chinidina – folosita in prevenirea aritmiilor atriale, fibralatie atriala si flutter paroxistic, tahicardie atriala, extrasistole atriale.

    Procainamida – folosita in aritmii atriale si ventriculare in tratament de durata scurta.

    Lidocaina – indicatii in aritmii ventriculare, i.v. lent sau perfuzie.

    Fenitoina – folosita ca antiaritmic cu spectru ingust, i.v. lent in solutie diluata cu ser fiziologic.

    Amiodarona – indicata ca antiangios, in tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice (angina cronica stabila, angina vasospastica, preinfarct, postinfarct).

    indicata ca antiaritmic in tahicardii atriale si ventriculare severe.

    Verapamil – antiaritmic, in aritmii supraventriculare;

    – antiangios profilactic in angina cronica stabila si instabila, angina de efort si postinfarct de miocard;

    – ca antihipertensiv, in HTA usoara sau medie; de electie in HTA insotita de tahiaritmie supraventriculara sau cardiopatie ischemica.

    ANTIANGIOASE

    Debitul coronarian este:

    -normal cca 250 ml/min.( 5% din debitul cardiac);

    -in efort 1,5 l/min.

    Boala arteriala coronariana (insuficienta coronariana) este reprezentata de diminuarea diametrului vascular coronarian, cu diminuarea debitului coronarian si perfuziei cu sange a miocardului, avand drept consecinte reducerea oxigenarii miocardului, ischemie miocardica cu suferinte cardiace, cunoscute sub denumirea generala de cardiopatie ischemica .

    Cardiopatia ischemica este consecinta dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac si aportul de sange oxigenat adus de coronare.

    Cardiopatia ischemica poate fi :dureroasa si nedureroasa.

    Definitie

    Medicamentele antiangioase combat dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii si aportul redus.

    Clasificare

     Functie de structura chimica si mecanismul molecular de actiune:

    -Nitrati organici (nitroglicerina, isosorbid dinitratul, isosorbid mononitratul , pentaeritritil tetranitratul, nitritul de amil), precum si compusi similari farmacologic (molsidomin), donatori de NO;

    -Beta-adrenolitice (propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol, talinolol);

    -Blocantele canalelor de calciu (nifedipina, amlodipina, felodipina, fendilina, nicardipina, nisoldipina, verapamil, gallopamil, diltiazem, bepridil, perhexilina, prenilamina);

    -Alte structuri si mecanisme (amiodarona, carbocromena, dipiridamol, lidoflazina).

    Nitroglicerina

    – sublingual: comprimate, spray, solutie alcoolica;

    – P.o. (doze mari): comprimate sau capsule retard;

    – Percutan: unguent, TTS Nitroderm;

    – i.v.: perfuzie.

    Molsidomin

    – indicat in tratamentul de fond (profilaxia de durata a crizelor angioase si postinfarct);

    – de electie: – in angina stabila sau instabila, asociata cu insuficienta cardiaca;

    – in insuficienta cardiaca cronica, congestiva severa.

    Diltiazem

    – indicat ca antiangios in angina vasospastica si cronica stabila;

    – indicat ca antiaritmic utilizat limitat in tahicardii supraventriculare pe cale i.v.;

    – indicat ca antihipertensiv (utilizat rar).

    ANTIHIPERTENSIVE

    Tensiunea arteriala (TA)

    Este rezultatul a trei grupe de factori :

    -Factori cardiaci: forta de contractie cardiaca (debitul bataie) si frecventa cardiaca (debitul/minut);

    -Factori vasculari: diametrul vascular, rezistenta arteriolara (postsarcina), elasticitatea arteriolara, capacitatea venoasa (valoarea intoarcerii venoase si presarcinei);

    -Factori sanguini: volemia (volumul de sange circulant), vascozitatea.

    Valori normale ale (TA)

     –Adulti, pana la 60 ani :

    TA max. (sistolica)=100 mmHg + varsta (ani );Limite (mmHg):100-160;

    TA min.(diastolica)=1/2 TA max.+20;Limite (mmHg):60-90.

    Peste 60 ani:

    TA max.=max.160mmHg;

    TA min =max .90mmHg.

    Definitie

     Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute in HTA , catte cele fiziologice . Mecanismele vizeaza scaderea : fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice.

    Clasificare

    Clasificarea, functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in HTA , la nivelul carora actioneaza:

    -Inhibitoare ale sistemului nervos vegetativ simpatic (Simpatolitice);

    -Vasodilatatoare ;

    -Substante care interfera cu sistemul renina-angiotensina-aldosteron;

    -Diuretice ;

    -Alte mecanisme: antagonisti ai seroroninei .

    1. Inhibitore ale sistemului simpatic (SIMPATOLITICE)

    Centrale:

    -agonisti ai receptorilor adrenergici alfa- 2 presinaptici si imidazolici I-1 presinaptici (clonidina, guanfacina, guanabenz, moxonidina, rilmenidina);

    -neurisimpatolitice si cu actiune centrala: reserpina, alfa-metildopa;

    Beta-adrenolitice: neselective (propranolol, metoprolol, labetalol, nadolol,etc.)

    si selective beta-1 (atenolol, etc.)

    Alfa-adrenolitice:prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, urapadil;

    Neurosimpatolitice:reserpina,alfa-metildopa; tip guanetinina, betanidina, guanadrel)

    Ganglioplegice: trimetafan.

    1. Vasodilatatoare

    -Blocante ale canalelor de calciu: tip nifedipina (nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nicardipina, lacidipina, felodipina, isradipina, amlodipina, fendilina);tip diltiazem (diltiazem ), tip verapamil (verapamil, galopamil);

    – Musculotrope: hidralazine (hidralazina, dihidralazina) , papaverina, minoxidil, diazoxid, nitroprusiat de sodiu.

    C.Substante ce interfera cu sistemul renina-angiotensina

    -Inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei : captopril, lisinopril si prodroguri (enalapril, alacepril, benazapril, cilazapril, fasinopril, pentopril, quinapril, perindopril, ramipril, trandolapril);

    -Antagonisti ai receptorilor AT-1 ai angiotensinei II: losartan, valsartan, irbesartan, telmisartan, salazina.

    D.Diuretice: tiazide si similare farmacologic (hidroclortiazida, clortalidon, indapamid, xipamid); de ansa (furosemid); antialdosteronice (spironolactona).

    E.Alte mecanisme:antagonisti ai serotoninei (ketaserin).

    VASODILATATOARE CEREBRALE SI PERIFERICE

    Ischemia cerebrala si periferica apare in cazul dezechilibrului dintre aportul de sange oxigenat si necesarul tesutului respectiv. Dezechilibrul se datoreaza in cele mai multe cazuri unei insuficiente circulatorii, cu reducerea aportului.

    Circulatia sanguina cerebrala este reglata prin interventia unor factori ca :presiunea de perfuzie cerebrala, rezistenta vasculara, presiunea intracraniana,concentratia O2 si CO2.

    Cauza cea mai frecventa a insuficientei circulatorii cerebrale cronice este ateroscleroza cerebrala. Alte cauze: accidente cerebrovasculare ischemice, sindromul postcomotial, traumatisme craniene.

    Simptomele insuficientei circulatorii cerebrale sunt de ordin neuropsihic: ameteli, cefalee, astenie, diminuarea concentrarii si memoriei, depresie, hiperexcitabilitate psiho- motorie.

    Circulatia sanguina periferica, la nivelul membrelor, este reglata pe cale nervoasa si umorala.

    Cauzele insuficientelor circulatorii periferice pot fi: ateroscleroza, inflamatii vasculare si tromboze (ex. in bolile arteriale ocluzive cronice ca ateroscleroza obliteranta si trombangeita obliteranta), spasme arteriale, vascozitate crescuta a sangelui, capacitate redusa de deformare a hematiilor corelata cu o conc. scazuta a ATP .

    Definitie

    Vasodilatatoarele cerebrale si periferice sunt medicamente cu actiune vasodilatatoare de mica intensitate si limitata la un anumit teritoriu (cerebral sau periferic), capabile sa amelioreze circulatia deficitara si sa reduca ischemia.Unele amelioreaza si proprietatile reologice ale sangelui (flexibilitatea si deformabilitatea eritrocitelor).

    Nu provoaca hipotensiune arteriala semnificativa si nu au efect antihipertensiv, deoarece nu sunt vasodilatatoare sistemice.

    Clasificare

    Clasificarea se face in functie de mecanismul de actiune:

    1.Beta-2 adrenomimetice: isoxuprina,bufenina,bametan;

    2.Alfa-adrenolitice:

    – alcaloizi din cornul secarei si analogi:dihidroergotoxina, nicergolina;

    – imidazoli: tolazolina, fentolamina;

    – beta-haloalchilamine: fenoxibenzamina;

    3.Musculotrope: derivati de acid nicotinic(acid nicotinic,nicotinil alcool, inozitolnicotinat, benzil nicotinat, metil nicotinat, xantinol nicotinat); derivati xantici (pentifilina, pentoxifilina); derivati indolici (vincamina, vinpocetina); alte structuri (cinarizina, flunarizina, naftidrofuril; benciclan, buflomedil, cetiedil, fenoxedil; ciclandelat, papaverina); enzima pancreatica (kalindinogenaza); prostacicline si analogi (epoprostenol, iloprostul, alprostadil); extract de Ginkgo biloba.

    Farmacoterapia ischemiei cerebrale si periferice.

    Aceata trebuie insotita de diminuarea factorilor de risc: fumatul, hiperlipemia, diabetul, HTA.

    Farmacoterapia insuficientei circulatorii cerebrale cuprinde:

    antiagregante plachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol,);

    vasoldilatatoare cerebrale;

    neurotonice (piracetam, piritinol, etc.).

    Farmacoterapia insuficientei circulatorii periferice:

    aniagregante plachetare (acide acetilsalicilic, dipiridamol);

    vasodilatatoare periferice;

    fibrinolitice (in cazuri grave).

    VASOCONSTRICTOARE

    VASOCONSTRICTOARE GENERALE (ANTIHIPOTENSIVE)

    Hipotensiunea arteriala (hTA) este considerata tensiunea cu valori maxime sub 110 mm Hg si minime sub 55.

    Ea poate fi esentiala sau secundara.

    Mecanismele implicate in hTA pot fi: deficit de functie miocardica, vasodilatatie periferica, reducerea volemiei. Formele clinice de manifestare a hTA sunt: hTA cronica, hTA ortostatica, hTA acuta (colaps, soc).

    Cauza hTA ortostatice o constituie adesea efectele secundare ale unor medicamente (antihipertensive, diuretice, nitrati, etc.).

    Cauzele hTA acute (din starea de soc-colaps):

    reducerea volemiei(in hemoragii acute masive)

    deficitul functiei de pompa cardiaca, cu scadere semnificativa a debitului cardiac (in infartul acut de miocard)

    reducererea rezistentei periferice (in socul neurogen si socul septicotoxic);

    deprimarea controlului reflex vasomotor simpatic (in supradozarea simpatoplegicelor, deprimantelor cerebrale).

    Clasificare.

    Clasificarea functie de mecanismul de actiune:

    a1 – Simpatomimetice vasoconstrictoare generale (sistemice):

    alfa-adrenomimetice: noradrenalina, fenilefrina, metoxamina, metaraminol, adrenalina;

    alfa-adrenomimetice si serotonininergice: alcaloizi din cornul secarei (dihidroergotoxina).

    a2 – Musculotrope: angiotensina.

    Clasificarea functie de predominanta actiunii pe teritoriul arterial sau venos:

    arterioloconstrictoare si venoconstrictoare: simpatomimetice;

    arterioloconstrictoare: angiotensina;

    venoconstrictoare: dihidroergotamina.

    Farmacoterapia hTA.

    Tratamentul hTA acute (starea de soc-colaps):

    Corectarea parametrilor hemodinamici prin

    perfuzii cu sange si substituenti de volum plasmatic (solutii polimerice) solutii saline;

    medicamente vasoconstrictoare sistemice si inotrop pozitive;

    Corectarea tulburarilor metabolice:

    glucocorticosteroizi in doze mari;

    inhibitori de proteaze (tip aprotinina).

    Tratamentul hTA cronice nu se face decat in cazul in care vlorile sunt mult prea scazute si apar simptome deranjante.

    Tratamentul hTA ortostatice intense se face simptomatic. Poate fi util fludrocortizon (prin retentia hidrosalina).

    6.2. VASOCONSTRICTOARE LOCALE

    Clasificare.

    Clasificare functie de mecanismul de actiune:

    a1 – Simpatomimetice vasoconstrictoare locale:

    alfa-adrenomimetice: beta-feniletilamine (adrenalina, efedrina); imidazoli de tip nafazolina (nafazolina, oximetazolina, xilometazolina);

    alfa-adrenomimetice si serotoninergice: alcaloizi din cornul secarei (ergotamina, dihidroergotamina, metisergida).

    a2 – Serotoninergice 5-HT1B: sumatripan, naratripan.

    a3 – Musculotrope:

    vasopresine naturale, (argipresina, lipresina);

    analogi sintetici ai vasopresinelor (felipresina, terlipresina).

    Clasificarea functie de utilitatea farmacoterapeutica:

    Decongestive topice (in rinite si conjuctivite): efedrina, nafazolina, oximetazolina, metisergida; sumatriptan, naratriptan;

    Antimigrenoase (prin vasocontrictie carotidiana): ergotamina, dihidroergotamina, metisergida; sumatriptan, naratriptan;

    Hemostatice vasoconstrictoare (prin vasoconstrictie splanhica): vasopresina, terlipresina.

    7. MEDICATIA VENELOR SI CAPILARELOR

    MEDICATIA VENELOR

    Varicele reprezinta cea mai comuna boala a venelor, cauzata de o disfunctie valvulara. Sindromul varicos implica:

    dilatatia venelor superficiale;

    consecinte (insuficienta venoasa, staza venoasa, edem local, induratie, tromboflebita).

    Functie de localizarea tulburarilor varicoase, distingem:

    varice ale venelor membrelor inferioare;

    varice ale plexului hemoroidal anal, cunoscute sub denumirea de hemoroizi.

    Tratamentul:

    in cazul varicelor membrelor inferioare: sistemic si topic;

    in cazul hemoroizilor: uzual topic (antiinflamator, anestezic local, antiseptic).

    Clasificare

    Clasificarea medicatiei sindromului varicos functie de evolutie:

    Medicatia primei faze de evolutie (cu tulburari functionale):

    medicamente ce cresc tonusul venos: dihidroergotamina; extract din seminte de Aesculus hippocastanum (escina si flavonoide);

    medicamente ce scad permeabilitatea capilarelor, ameliorand intoarcerea venoasa si reducan edemul: derivati flavonici (rutosid, troxerutin); antocianozide; tribenosid, dobesilat de calciu.

    Medicatia complicatiilor (flebite, tromboflebite):

    antiinflamatoare topice si sistemice:

    heparine si heparinoizi pentru tratamentul topic;

    Medicatia fazei avansate (cu modificari morfologice): medicamente sclerozante ale venelor membrelor inferioare (moruat de sodiu, tetradeci lsulfat de sodiu, monoetanolamin oleat).

    MEDICATIA CAPILARELOR

    Proprietatile capilarelor: rezistenta si permeabilitatea = proprietatea de a permite schimburile de apa si substante dizolvate.

    Dimunarea rezistentei si cresterea permeabilitatii capilare are repercusiuni patologice: favorizeaza extravazarea plasmei, cu aparitia edemelor si favorizeaza friabilitatea capilara cu formarea hematoamelor la traumatisme usoare.

    Clasificare.

    Clasificarea medicamentelor ce cresc rezistenta si scad permeabilitatea capilarelor:

    actiune asupra cimentului intracelular endotelial: sarurile da calciu

    actiune directa sau/si indirecta (prin intermediul substantelor fiziologice active ce influenteaza rezistenta si permeabilitatea capilarelor cum sunt acidul ascorbic si catecolamainele): flavonoizii (rutosid, diosmin); antocianozide, dobesilat de calciu.

     

     

    FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

    ANTIASTMATICE

    Astmul bronsic.

    Este o boala inflamatorie a cailor respiratorii, cu caracter cronic, care se manifesta clinic, periodic, in crize dispnee expiratorie, cu senzaţie de sufocare. Componentele majore fiziopatogenice ale crizei de astm de bronsic:

    bronhospasm;

    hipersecreţie bronsica vâscoasa, aderenta, obstructiva;

    inflamaţie si edem al mucoasei;

    Aceste trei componente concura la obstrucţia paroxistica a cailor respiratorii, ce declanşează criza de astm. Manifestările clinice ale obstrucţiei cronice sau de criza sunt: tusea, wheezing (şuierătura), bradipnee, torace blocat in inspiraţie.

    Mecanismul patogenic primar in astmul bronsic este reprezentat de: hiperreactivitatea cailor respiratorii si musculaturii netede bronsice, cu reacţie bronhospastica puternica, la stimuli obişnuiţi (alergeni, infecţioşi, iritanţi, fum, frig, efort, etc.). Frecventa bolii este semnificativa (5% din populaţia globului).

    Tipuri de astm bronsic.

    Din punct de vedere etiopatogenic si clinic:

    astm extrinsec, alergic (crize declanşate de reacţii alergice de tip I anafilactic imediat, cu eliberare de histamina si alte autacoide);

    astm intrinsec (de tip infecţios, iritativ, de efort, etc.);

    astm mixt intricat extrinsec si intrinsec (alergic si infecţios, iritativ);

    sindrom astmatic medicamentos.

    Definiţie antiastmatice.

    Medicamente care reduc intensitatea si frecventa crizelor de astm bronsic.

    Clasificare.

    Funcţie de mecanismele fiziopatogenice ameliorate:

    BRONHODILATATOARE

    Andrenomimetice (adrenalina, efedrina, izoprenalina, izoetarina, orciprenalina, terbutalina, clenbuterol, fenoterol, reproterol, salbutamol, pirbuterol, carbuterol, salmeterol);

    Parasimpatolitice (atropina, ipratropium, oxitropium);

    Musculotrope (teofilina, aminofilina);

    Antileucotriene (montelukast, zafirlukast, pranlukast, zileuton).

    ANTIINFLAMATOARE

    Corticosteroizi (beclometazon dipropionat, dexametazon izonicotinat, hidrocortizon hemisuccinat).

    Farmacoterapie.

    Tratamentul de fond reduce:

    frecventa si intensitatea crizelor;

    dozele de bronhodilatator in criza.

    De electie: teofilina sau adrenomimetice (per os).

    De alternativa: inhibitoare ale degranularii mastocitare sau corticosteroizi (aerosoli sau per os).

    Tratamentul crizei:

    uşoara si medie: de electie – beta-2 adrenomimetice (aerosoli);

    de alternativa: teofilina (i.v.).

    intensa: de electie – teofilina (i.v.)

    de alternativa: corticosteroizi (per os).

    Tratamentul crizei severe si stării de rău astmatic:

    Internare in spital.

    De electie: teofilina (i.v. perfuzie); corticosteroizi (i.v.);

    De alternativa: adrenomimetice (s.c.)

    Tratament asociat:

    oxigen (corectarea hipoxiei);

    carbonat acid de sodiu (corectarea acidozei metabolice);

    mucolitic (eliminarea secreţiilor vâscoase);

    antibiotic: doxiciclina, co-trimoxazol (tratarea etiotropa a infecţiei).

    Hipersensibilizarea:

    Specifica: cu produse ce contin alergenul specific.

    Nespecifica: cu histaglobina ce stimulează producerea de globuline fixatoare de histamina.

    Vaccinoterapie: – autovaccin (preparat din flora secreţiei bronhice)

    vaccin polimicrobian.

    ANTITUSIVE.

    Tusea este reprezentata de reprezentata de secuse expiratorii rapide, explozive, având ca rezultat expulzarea materiilor aflate in căile respiratorii (exsudat, puroi, sânge).

    Tipuri de tuse:

    Funcţie de locul de formare a impulsurilor nervoase declanşatoare:

    tuse pulmonara;

    tuse extrapulmonara.

    Funcţie de prezenta secreţiilor, tusea poate fi:

    uscata neproductiva (fara secreţii sau cu secreţie redusa, vâscoasa, aderenta), prezenta in traheobronsita acuta,, pleurita, turbeculoza incipienta;

    umeda, productiva (cu secreţii care se acumulează si stimulează zonele tusigene), întâlnita in traheobronsita acuta după primele zile, bronşita cronica, supuraţii pulmonare.

    Funcţie de consecinţe:

    tuse dăunătoare (când este seaca, de intensitate mare, dureroasa, favorizează hemoptizia, solicita aparatul cardiovascular);

    tuse utile (când este productiva).

    Definiţie.

    Antitusivele sunt medicamente ce diminua sau suprima tusea, acţionând la nivelul centrului bulbar al tusei sau asupra altor verigi ale arcului reflex al tusei.

    Clasificare.

    Farmacoterapia tusei cuprinde doua tipuri de medicamente ce acţionează la doua nivele ale arcului reflex al tusei:

    inhibitoarele centrului tusei;

    medicamente cu acţiune periferica, pe celelalte verigi ale arcului reflex al tusei.

    Inhibitoarele centrului tusei:

    opioide: naturale (codeina, morfina); semisintetice (codetilina = dionina); sintetice (folcodina, levopropoxifen, dextrometorfan);

    neopioide (noscapina, glaucina, clofedanol, butamirat, clobutinol, pentoxiverina, oxeladina, benzonatatul).

    Substanţe cu acţiune periferica:

    mucilaginoase (au proprietati hidrofile, lubrefiaza mucoasa faringiana si diminua sensibilitatea terminaţiilor nervoase);

    antiseptice si descongestionante nazale (au acţiune etiotropa si patogenica);

    anestezice locale (clofedanol, benzonatatul = dimua iritaţia receptorilor)

    expectorantele (favorizează fluidificarea si eliminarea sputei, diminuând factorul iritativ local);

    bronhospasmoliticele (diminua indirect iritaţia receptorilor); exemplu: prenoxdiazina;

    altele: levodropropizina.

    Farmacoterapie.

    Primul tratament al tusei trebuie sa fie cel cauzal.

    Tusea uscata, neproductiva, inutila, dăunătoare – se combate.

    Tusea productiva umeda nu trebuie suprimata, trebuie diminuata când este suparatoare.

    Inhibitoarele centrului tusei sunt cele mai active si sunt utilizate curent.

    Opioidele au eficacitate maxima, trebuie evitate in tusea cronice si la indivizi cu predispoziţie la farmacodependenta.

    Perifericele sun utilizate când tusea este declanşata de iritarea receptorilor periferici, astfel:

    mucilaginoase, pentru mucoasa faringiana;

    antiseptice, descongestionante, anestezice locale, pentru mucoasa nazala;

    expectorante pentru mucoasa bronsica.

    Asocierile sunt utilizate frecvent (antitusive, expectorante, bronhodilatatore, hiposecretoare, analgezice-antipiretice, vasoconstrictoare); trebuie justificate farmacodinamic si individualizate pentru fiecare caz.

    Indicaţiile antitusivelor: tusea iritativa de divese etiologii (gripa, faringita, traheita, tuse convulsiva, etc.).

    EXPECTORANTE

    Secreţia bronsica.

    Este rezultatul activităţii celulelor mucoase si seroase ale glandelor bronsice. Conţinut: apa 95%, electroliţi, mucus, transsudat.

    Patologie

    In stări patologice, vâscozitatea mucusului creste, devine aderent si îngreunează clearance-ul traheobronsic asigurat de mişcarea pendulara a cililor mucoasei respiratorii, transformându-se in factor iritativ, declanşator al tusei.

    Sputa este produsul evacuat din căile respiratorii prin tuse.

    Expectorarea este acţiunea de eliminare voita a sputei.

    Sputa conţine: secreţie mucoasa bronsica, exsudat patologic, celule (microorganisme, leucocite), saliva, secreţie nazala.

    Infecţiile respiratorii, mai ales cele virale provoacă scăderea de mucus urmata la 24 de ore de necroza, cu descuamarea celulelor ciliate.

    Definiţie.

    Expectorantele produc fluidificarea sputei prin:

    mărirea secreţiei glandelor bronsice;

    modificarea proprietatilor fizico-chimice ale secreţiei vâscoase;

    stimularea mecanismelor de eliminare a sputei (mişcările cililor, peristaltismul bronhiilor).

    Fluidificarea sputei are consecinţe:

    uşurarea eliminării sputei;

    deblocarea cililor, cu favorizarea activităţilor pendulare;

    eliberarea celulelor glandulare, cu imbunatatirea activităţilor.

    Clasificare.

    Funcţie de mecanismele de acţiune:

    secretostimulante;

    bronhosecretolitice.

    Secretostimulante (acţiune stimulatoare asupra glandelor bronhice):

    mecanism mixt (direct si indirect);

    mecanism reflex.

    Secretostimulante prin mecanism mixt:

    sunt substanţe volatile (săruri de amoniu) si sublimabile (benzoat de sodiu, ioduri, derivaţi de gaiacol ca guaifenesina si gaiacolsulfonat de potasiu), produse vegetale expectorante (species pectorales, ceai pectoral, ceai antibronsitic);

    sunt administrate per os si se elimina la nivelul glndelor bronsice, alcalinizând secreţia si fluidificând-o (mecanism direct);

    produc iritaţia nespecifica a receptorilor din mucoasa gastrica, declanşând un reflex vago-vagal, cu stimularea vagala a secreţiei glandelor bronsice (mecanism indirect).

    Secretostimulante prin mecanism reflex:

    sunt substanţe iritante pentru receptorii din mucoase (ipeca si saponine din specii de Primula, Saponaria, Senega);

    sunt administrate per os si acţionează iritant nespecific pe receptorii mucoasei gastrice, declansand prin reflex vago-vagal, stimularea secreţiei bronsice.

    Bronhosecretolitice (acţiune de fluidificare asupra secreţiei bronsice).

    Sunt administrate fie local in aerosoli, fie per os.

    Mecanismele de acţiune bronhosecretolitica posibile:

    mecanism biochimic;

    mecanism chimic;

    mecanism fizici-chimic.

    Bronhosecretolitice prin mecanism biochimic: enzime proteolitice (tripsina, alfachimotripsina, streptokinaza, streptodormaza);

    Bronhosecretolitice prin mecanism chimic (modificarea structurii glicoproteinelor din mucina): mucolitice (acetilcisteina, carbocisteina, bromhexina, ambroxol, mesnum);

    Bronhosecretolitice prin mecanism fizico-chimic (desfac legăturile electrofizice ale mucoproteinelor): agenţi tensioactivi (tiloxapol).

    Farmacoterapie.

    Indicaţia expectorantelor: in afecţiuni pulmonare, cu secreţie bronsica scăzuta, vâscoasa si aderenta, care nu poate fi eliminata si reprezintă atât un factor iritativ, declanşator al tusei, cat si un factor favorizant al proceselor infecţioase si inflamatorii.

    Asocieri, preferabil nu fixe (intr-un produs tipizat):

    cu antibiotice sau chimioterapice, in infecţii medii sau grave;

    cu antitusive, in tuse intensa, chinuitoare; dozele de antitusive alese trebuie sa diminue tusea, dar sa nu inhibe total reflexul tusei, caz in care este împiedicata expulzarea sputei infectate; aceste doze variază de la caz la caz si de aceea produsele cu asocieri fixe nu sunt larg utilizate.

    Metoda terapeutica nemedicamentoasa, cu valoare expectoranta este hidratarea secreţiilor bronsice prin:

    inhalarea de vapori de apa calzi sau aerosoli dintr-o soluţie da NaCl izotona sau hipertona;

    ingestie de apa, 3 litri / 24 ore.

    SURFACTANTI PULMONARI

    Surfactantul pulmonar este un agregat macromolecular cu proprietati tensioactive, care formează un film lichid la suprafaţa epiteliului alveolar. Este denumit si factor antiatelectazic deoarece previne atelectazia pulmonara. Atelectazia este turtirea alveolelor pulmonare in lipsa aerului pulmonar.

    ANALEPTICE RESPIRATORII

    Actualmente au utilizare limitata.

     

     

    FARMACOTERAPIA DURERII

    Durerea

    Componentele durerii :

    – perceperea durerii (fenomen neurologic);

    – reactia la durere (fenomen psihic, vegetativ, somatic).

    Pragurile durerii:

    – pragul perceperii durerii=cea mai mica intensitate a unui stimul, recunoscuta ca durere ;

    – pragul reactiei la durere = intensitatea senzatiei dureroase ,ce antreneaza reactii psihice (anxietate, agitatie ) ,vegetative (tulburari de puls ,TA, transpiratie) , somatic (contractia unor muschi faciali, pleoape, etc.).

    Variabilitatea interindividuala este :

    – relativ redusa, pentru pragul perceperii durerii;

    – mare, pentru pragul reactiei la durere .

    Factorii ce influenteaza pragurile durerii sunt numerosi (zgomot, presiune, etc.).

    Cauzele durerii :

    -traumatisme,

    -presiune sau tractiune excesiva, asupra nociceptorilor (in contracture musculare, vasoconstrictie, distensii ale viscerelor cavitare, tumori);

    -temperaturi extreme ;

    -hipoxie si anoxie, cu acumulare de metaboliti iritanti (in stari de ischemie prin vasoconstrictie prelungita, tromboza, embolie);

    -substante chimice iritante,exogene sau endogene (in inflamarii: Ph acid,etc.)

    Importanta durerii:

    Durerea acuta = sistem de alarma important pentru protectia organismului (indepartarea agentului nociv; stabilirea diagnosticului );

    Sunt nocive:

    -durerea acuta foarte intensa, ce declanseaza starea de soc (= reactie de aparare, manifestata prin eliberarea masiva de opioizi endogeni );

    -durerea acuta prelungita, ce antreneaza diverse tulburari functionale (atrofii musculare, tulburari articulare si nervoase);

    -durerea cronica, ce antreneaza diverse tulburari psihice (insomnie, depresie, etc.).

    Farmacodinamie

    Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce actioneaza la diferite nivele ale cailor si perceperii durerii :

    impiedicarea formarii influxului nervos, in terminatiile senzitive :anestezice locale, miorelaxante, antispastice, vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, antiangioase, antiinflamatoare;

    impiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibrele senzitive : anestezice locale ;

    impiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :

    -neselectiva;-anestezice generale ;

    -selectiva:-influentarea perceperii: anestezice-antipiretice;

    -influentarea perceperii si reactiei la durere: analgezice morfinomimetice .

     

    Farmacoterapie

    1. a) Durerile acute: analgezice (in conformitate cu ”scara analgezica”) + adjuvanti (antiinflamatoare, antispastice, tranchilizante), respectiv:

    – slabe sau moderate: treapta I-a (analgezice neopioide + adjuvant);

    – persistente, crescande: treapta a II-a (opioide slabe tip codeina + neopioide + adjuvant);

    – foarte intense: treapta a III-a (opioide forte + sau – adjuvant)

    1. b) Durerile post operatorii: profilaxie cu analgezice, in functie de intensitate;

    – opioide, inj., rectal, per os (24-48h);

    – neopioide, inj., rectal, per os (cat este nevoie).

    1. c) Durerile cronice: medicatie fizio-patogenica, functie de mecanismul producerii (antiinflamatoare, antispastice, antiangioase).
    2. d) Nevralgiile: medicatie fizio-patogenica; ex:

    – nevralgia de trigemen: carbamazepina.

    1. e) Migrena

    Tratamentul crizei (vasoconstrictuale):

    – aspirina + metoclopramid; paracetamol;

    – ergotamina, dihidroergotamina, sumatriptan.

    Profilaxia: metisergid.

    ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

    (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)

    Definitie

    Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprina durerea (percepere si reactie), actionand atat la nivelul cailor nervoase ale sensibilitatii dureroase spino-talamice, cat si asupra centrilor superiori de integrare a durerii situati in cortexul parietal zona somestezica .

    Clasificare

    Medicamentele au structuri chimice aparent diferite, dar ele pot sa se orienteze spatial pentru a forma „ cicluri potentiale „ de tip morfinic , specifice pentru receptorii opioizi .

    Clasificare in functie de provenienta :

    (asezarea de la stanga la dreapta, in ordinea descrescatoare a potentei relative, raportata la morfina ):

    -NATURALE (alcaloizi din opiu ):morfina (=M), codeina ;

    SEMISINTETICE (derivati ai alcaloizilor din opiu ): oximorfona ,hidromorfona,(M), oxicodona, hidrocodona, codetilina;

    -SINTETICE: sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, (M), dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

    b)Clasificare in functie de potenta analgezica si de tilul de actiune agonist-antagonist:

    AGONISTI PUTERNICI: sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, M.

    AGONISTI MEDII SI SLABI : dextropropoxifen, hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, codeina;

    AGONISTI-ANTAGONISTI: pentazocina, nalbufina, futorfanol, nalorfina, buprenorfina;

    ANTAGONISTI (ANTIDOTI): naloxon, naltrexon;

    MECANISM COMPLEX (OPIOID MONOAMINERGIC): tramadol

    1. c) Clasificare functie de structura chimica:

    FENANTRENE: morfina, hidromorfona, oximorfona, codeina, hidrocodona, oxicodona;

    MORFINANI: levorfanol, butorfanol, nalbufina, buprenorfina;

    FENILPIPERIDINE: sufentanil, petidina;

    FENILHEPTILAMINE (difenilpropilamine): piritramid, metadona, dextromoramida, dextropoxifen;

    BENZOMORFANI: pentazocina.

    1. d) Clasificare, functie de receptorii opioizi activati si blocati:

    AGONISTI: opiacee, fentanil, metadona, petidina;

    AGONISTI-ANTAGONISTI: pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina;

    ANTAGONISTI (ANTIDOT): naloxon, naltrexon.

    ANALGEZICE-ANTIPIRETICE

    Definitie:

    Analgezicele antipiretice sunt medicamente ce diminua sau suprima durerea si combat febra.

    Clasificare:

    1. a) Clasificare functie de structura chimica:

    DERIVATI DE ACID SALICILIC: acid salicilic, acetilsalicilat de lizina, salicilamida, diflunisal, benorilat;

    DERIVATI DE PIRAZOLONA: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona(metamizol), propifenazona, salipirina;

    DERIVATI DE ANILINA: fenacetina, paracetamol;

    DERIVATI DE CHINOLINA: glafenina.

    1. b) Clasificare functie de potenta relativa (ordine descrescatoare):

    – analgezica: metamizol, aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;

    – antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;

    – antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona;

    – antispastica-musculotropa: metamizol, aminofenazona.

    COLINERGICE CU ACTIUNE CENTRALA

    Indicatie in boala Alzheimer si alte demente vasculare.

    Boala Alzheimer este o dementa precoce care se datoreaza unui deficit de functionare a neuronilor colinergici.

    Ca medicament =EXELON (RIVASTIGMINA)

     

     

     

    SISTEMUL NERVOS CENTRAL

     

    FARMACOLOGIA S. N. C.

     

    Clasificarea medicamentelor cu actiune la nivelul S.N.C.

     

    1. a) In functie de sensul actiunii:

    – Inhibitoare SNC,

    – Stimulatoare SNC,

    – Modulatoare SNC.

    1. b) In functie de specificitatea actiunii asupra unei anumite functii fiziologice a SNC:

    -nespecifice;

    -specifice.

    1. c) In functie de sens, specificitate si actiunea farmacoterapeutica:

    Nespecifice:

    – In sens inhibitor: anestezice generale; hipnotice si sedative;

    – In sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare, medulare).

    Specifice:

    – Asupra proceselor psihice,tonusului neuro-psihic si starii timice (=PSIHOTROPE): tranchilizante; neuroleptice; antidepresive;

    – Asupra functiei motorii: miorelaxante centrale, anticonvulsivante, antiparkinsoniene;

    – Asupra proceselor durerii si sensibilitatii dureroase: analgezice morfinomimetice si analgezice-antipiretice;

    – Asupra metabolismului neuronal, in sens reglator (neurotonice).

    Clasificarea psihotropelor:

    Functie de sens:

    psiholeptice (tranchilizante, neuroleptice);

    psihoanaleptice (antidepresive);

    psihodisleptice (psihotomimetice, ca de ex. LSD).

    Psihodislepticele nu sunt medicamente (ele produc experimental

    psihoze).

    Functie de extindereanotiunii, medicamentele psihotrope se clasifica in:

    psihotrope propriu-zise (tranchilizante, neuroleptice, antidepresive);

    psihotrope in sens larg (psihotripe propriu-zise; hipnotice si sedative; psihostimulante).

    1. d) In functie de sistemul transmisional sinaptic la nivelul caruia actioneaza:

    DOMENIUL COLINERGIC:

    Colinergicele centrale (I: boala Alzheimer);

    Anticolinergicele centrale (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);

    DOMENIUL ADRENERGIC:

    Stimulatoare ale eliberarii ADR si inhibitoare ale recaptarii dopaminei (psihostimulante corticale si anorexigene, tip amfetamina);

    Inhibitoare ale recaptarii ADR (antidepresive timoleptice energizante, I: depresie);

    IMAO si IMAO-A selectivi (antidepresive timeretice, clasice si selective moderne ,I: depresie );

    DOMENIUL SEROTONINERGIC:

    Inhibitoare ale recaptarii 5-HT (antidepresive timoleptice selective moderne, I: depresie);

    Agonisti presinaptici 5-HT 1A=stimulatoare ale recaptarii 5-HT (anxiolitice, I: sindrom anxios);

    Antagonisti 5-HT2A/ Antagonisti D2 in raport ideal mai mare de 10:1 (neuroleptice moderne, I: schizofrenie cu simptome negative);

    Agonisti si antagonisti: 5-HT2C (anorexigene si resprectiv orexigene, nestupefiante);

    Antagonisti 5-HT3, centrali si periferici (antivomitive potente moderne)

    DOMENIUL DOPAMINERGIC:

    Dopaminergice (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);

    IMAO-B selectivi (antiparkinsoniene selective moderne, I: boala Parkinson);

    Antagonisti D2/Antagonisti 5-HT2 in raportul > 1:1 (neuroleptice clasice, I: schizofrenie cu simptome pozitive „floride”;

    DOMENIUL GABA-ERGIC:

    – Agonisti post sinaptici GABA-A: – tranchilizante benzodiazepinice (I: nevroza);

    – hipnotice: benzodiazepine, barbiturice si ciclopirolone (I: insomnie);

    – anticonvulsivante: benzodiazepine si barbiturice (I: depresie);

    – anestezice generale: barbiturice si benzodiazepine;

    – Agonisti hetero-postsinaptici GABA-B1 (miorelazante, I: miotonie);

    – Inhibitori GABA-T (anticonvulsivante, tip valproat);

    DOMENIUL GLUTAMAT-ERGIC:

    – Glutamat-ergice (neurotonice);

    DOMENIUL GLICIN-ERGIC:

    – Antagonisti si receptorilor glicinei (excitante medulare, tip stricnina);

    DOMENIUL PURINERGIC:

    – Antagonisti P1-A1 (excitante corticale, tip cafeina);

    DOMENIUL OPIOID-ERGIC:

    Agonisti µ si/sau κ (analgezice morfinomimetice).

    Antagonisti µ (antidoturi, I: intoxicatia acuta cu morfinomimetice).

     

     

     

    FARMACOLOGIA INFLAMATIEI, BOLILOR REUMATICE SI BOLILOR ALERGICE

    MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE(AINS)  SI ANTIREUMATICE SPECIFICE

    Inflamatia este un process biologic complex reprezentet de o serie de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.).

    Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (din punct de vedere filogenetic), este o reactie de aparare care a evoluat, fiind esentiala pentru supravietuirea organismului in prezenta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare.In unele cazuri insa scapata de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarata boala.

    Inflamatia poate fi impartita in trei faze :inflamatia acuta, raspunsul imun si inflamatia cronica.

     

    Clasificarea acestor medicamente se face in functie de criteriile terapeutic si chimic.

    Antiinflamatoare nesteroidiene(AINS): sunt substante care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomina efectul antiinflamator, fiind utilizate in scop antiinflamator ai analgezic. Ca antireumatice au efect imediat, dar de scurta durata dupa intreruperea administrarii.Au actiune simptomatic-patogenica, diminuand sau inlaturand unele simptome si semne ale inflamatiei in bolile reumatice cronice, dar nemodificand evolutia procesului patologic.

    Antireumatice specifice: au actiune lenta fara efect antiinflamator. Se utilizeaza ca terapie „de baza” sau „modificatoare a bolii” in poliartrita reumatoida.Efectul acestora apare dupa 2-3 luni si persista luni-ani dupa intreruperea administrarii, influentand unele componente patogenice si modificand evolutia procesului reumatic. Din pacate acestea pot fi mai toxice decat agentii antiinflamatori nesteroidieni.

    Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

    I.Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generatia I)

    1. a) Acizi carboxilici:

    -Derivati de acid salicilic: acid salicilic, difluinisal, benorilat.

    -Derivati de acid acetic:-derivati de acid fenilacetic: diclofenac,alclofenac

    -Derivati de acizi carbiciclici si heterociclici acetici:

    Indometacin, sulindac, tolmetina, lonazolac,  ketorola:

    -Derivati de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen;

    -Derivati de acid fenamic (fenamati): ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofenamic, ac. niflumic, ac. tolfenamic, etofenamat;

    1. b) Acizi enolici

    -Pirazolone: fenilbutazona;

    -Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;

     

    II.Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX -2 (generatia a II-a ):

    -Blocante selective: meloxicam, nabumetona, etodolac, nimesulid;

    -Blocante specifice (coxibe): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.

    B.\Antireumatice specifice:

    – Compusi de aur:aurotimalat de sodiu, auronofin;

    – Antimalarice de sinteza: clorochina si hidroxiclorochina;

    – Derivati tioloci: penicilamina;

    – Imunodepresive: metotrexatul (si alte citotoxice), ciclosporina, etc.;

    – Sulfasarazina.

     

    Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

    Farmacodinamie:Antiinflamatoarele nesteroidiene prezinta urmatoarele actiuni:

    -actiunea antiinflamatoare variaza ca intensitate intre diferitele substante;

    -actiunea analgezica: comparabila cu cea a ac. acetilsalicilic sau a paracetamolului;

    -actiunea antipiretica;

    -actiunea antiagreganta plachetara (prezenta laac. Acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona etc.)

    -inhibarea contractiilor uterine (ac. acetilsalicilic , indometacina, fenilbutazona);

    –favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascut (indometacina).

    Farmacoterapie :

    Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezinta medicatia utila in grade variate in tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare).S-au dovedit utile , de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase).

     

    Antireumatice specifice

    Sunt medicamente cu actiune specifica in poliartrita reumatoida.

    Farmacodinamie

    Aceste medicamente modificatoare ale bolii prezenta urmatoarele caracteristici:

    -administrate cronic in poliartrita reumatoida micsoreaza durerea, reduc inflamatia articulara;

    -atenueaza manifestarile extraarticulare (noduliireumatoizi);

    -scad viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) si titrul factorului reumatoid;

    -amelioreaza prognosticul bolii;

    -eficacitatea se evidentiaza lent (dupa cateva luni de tratament);

    Farmacoterapie

    Studii clinice controlate au aratat o eficacitate comparabila pentru compusii de aur i.m., sulfasalazina, penicilamina si metotrexat .Aurul administrat p.o. si antimalaricele s-au dovedit mai putin eficace.

     

     

    MEDICATIA ANTIALERGICA. ANTIHISTAMINICELE H1

    Alergia.

    Alergia reprezinta o reactivitate modificata a unui organism, pornind de la cuvantul grecesc „allos” care inseamna deviere de la starea originala, normala. Alergia consta in diverse simptome provocate printr-un mecanism imunologic ca urmare a expunerii la un alergen bine determinat, avand la baza reactia antigen-anticorp. Reactia alergica cuprinde deci un ansamblu de fenomene datorate introducerii (sensibilizarii) si apoi reintroducerii antigenului.

    Alergenii au fost denumiti antigeni care provoaca simptome alergice si care in contact cu un organism stimuleaza productia de anticorpi dar si de celule sensibilizate, conferindu-le calitatea de a fi imunogeni.

    Procesul de sensibilzare.

    Termenul de alergie se aplica la reactiile obtinute odata cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta.

    Daca un subiect normal se expune la contacte repetate cu un antigen, imtr-o anumita doza sensibilizanta, poate forma anticorpi, devenind astfel alergic, sensibilizat, avand o stare de hipersensibilitate care duce la un raspuns imunitar exagerat.

    Sensibilizarea poate fi activa, atunci cand apare ca raspuns la o stimulare antgenica, asa cum se intampla in alergie sau, injectarea de vaccinuri si pasiva care se obtine prin injectarea de ser continand anticorpi.

    Tratamentul tulburarilor alergice.

    Terapia antialergica are la baza cateva principii generale:

    eliminarea alergenului pe cat posibil;

    masuri de igiena ca: pastrarea curateniei pentru diminuarea acarienilor, a parului de animale de casa, etc

    tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specifica cu alrgen, cunoscuta initial ca desensibilizare specifica (hiposensibilizare);

    tratamentul nespecific in bolile alergice vizeaza combaterea modificarilor fiziopatologice prin mijloace care actioneaza patogenic sau simptomatib, reducand astfel sau preveind manifestarile clinice.

    Tratamentul specific:

    Imunoterapia specifica (ITS) presupune identificarea alergenului si consta in administrarea la bolnavul alergic in doze crescute a unui extract alergenic in scopul obisnuirii (tolerarii) de catre organism a alergenului cauzator de boala. Desensibilizarea specifica se face prin injectarea subcutanata a alergenuluio cu cresterea lent-progresiva a dozelor pana la obtinerea unei doze de intretinere. Se mai pot administra oral si sublingual, avand la baza stimularea antigenica a limfocitelor din sistemul imun local.

    Manifestarile clinice care beneficiaza de ITS sunt cele respiratorii (rinita, astmil), oculoconjunctivitele, urticaria, alergia la veninul de insecte. Se foloseste foarte rar in alergia medicamentoasa.

    Tratamentul homeopatic poate reprezenta o alternative la tratamentul obisnuit alergologic sau o completare la acesta. Homeopatia ofera avantajul reducerii folosirii medicamentelor cu risc (corticoterapie) cu o terapie mai „blanda”.

    Homeopatia asigura o stricta individualizare a terapeuticii – obiectiv al homeopatiei prin administrarea unor dilutii foarte mari, deci cantitati infinitezimale de substanta.

    Influentarea factorilor cauzali se face prin utilizarea unor dilutii homeopatice a alergenilor responsabili sau banuiti de producerea sensibilizarii pacientului.

    Tratamentul nespecific:

    Terapia nespecifica a bolilor alergice sau cu componenta alergica cuprinde o serie de grupe de medicamente care influenteaza eliberarea si fixarea mediatorilor dintre care amintim:

    antihistaminice;

    antiserotoninice;

    adrenalina (antagonist fiziologic al histaminei);

    corticosteroizi;

    inhibitorii degranularii mastocitare;

    imunodepresive;

    psihotrope.

    Utilizarea acestor clase de medicamente reprezinta o alternativa extrem de viabila, avantajoasa prin efectele favorabile si extrem de constante in terapia antialergica.

     

    HISTAMINA

    In scop terapeutic poate fi utila in arterite ulcere atone (aplicatii locale) afectiuni alergice .

    PROMETAZINA

    Romergan .Este puternic antihistaminic,are efect sedativ foarte intens . Este un neuroleptic slab.

    CLORFENOXAMINA

    Antihistaminic.Antiparkinsonian.

    CLEMASTIN

    Rinopatii alergice, urticarie acuta si cronica, afectiuni pruriginoase. Asociat cu alte medicamente in eczema acuta si cronica.

    FENIRAMINA

    DIMETINDEN

    Fenistil.Este folosit mai ales pentru efectul antipruriginos, in orice tip de prurit:dermatoze alergice sau nealergice, sarcina, boli virotice(rujeola, rubeola, varicela), prurit senil, prurit anogenital.Alergii la alimente si medicamente, alergii respiratorii, alte afectiuni alergice.

     

     

    FARMACOLOGIA APARATULUI RENAL

    DIURETICE

    Rinichiul

    Este principalul organ de excretie al organismului, indispensabil functionarii organismului si vietii.

    Rol in :

    – eliminarea deseurilor metabolismului;

    – homeostazia hidrica, ionica, acido-bazica;

    – echilibrul hidro-electrolitic intre cele trei spatii hidrice: intravascular, intercelular, intracelular.

    Formarea urinei:

    Procesele renale ce participa la formarea urinei

    – filtrarea glomerulara (proces pasiv);

    – reabsorbtia tubulara (proces, pasiv si activ);

    – secretia tubulara (proces activ).

    Edeme

    Edemul consta in acumularea de lichid in spatiul interstitial.

    Acumularea de lichid poate fi in cavitatile seroase:

    – peritoneu (ascita);

    – pleura (hidrotorax);

    – pericard (hidropericard);

    – in cavitatile seroase si in tesutul subcutanat (anasarca=edem generalizat).

    Definitie: Diureticele sunt medicamente care cresc excretia de apa si electroliti, prin rinichi si sunt utile in tratamentul edemelor.

    Clasificare

    Functie de locul, mecanismul de actiune si structura chimica:

    DIURETICE DE TIP TIAZIDE (DE ANSA TERMINALA)

    Tiazide (benzotiadiazine: hidroclortiazida, ciclopentiazida, meticlortiazida, ciclotiazida, politiazida);

    Substante inrudite (sulfamide heterociclice: clopamida, clortalidona, indapamida);

    DIURETICE DE ANSA (ASCENDENTA)

    Acizi carboxilici (furosemid, bumetanid, piretanid, acid etacrinic, indacrinona);

    INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE

    Sulfonamida heterociclica (acetazol amida)

    ANTIALDOSTERONICE

    Antagonisti competitivi ai aldosteronului (spironolactona, canrenona);

    Antagonisti de efect ai aldosteronului (triamteren, amilorid)

    DIURETICE OSMOTICE

    Manitol ureea, izosorbidul.

    Farmacoterapie

    Indicatii:

    – edeme

    – HTA

    – Diabet insipid

    – altele

    Momentul optim de administrare: Dimineata (nu seara, pentru evitarea polutiei nocturne).

    De electie:

    In edem pulmonar acut: furosemid i.v.;

    In insuficienta renala cronica: furosemid, in doze terapeutice mari;

    In edemul din ciroza hepatica, diuretice hiperkaliemizante (hipokalitemia declansaza coma hepatica);

    In hiperaldosteronism primar primar: antialdosteronice;

    In insuficienta renala acuta acuta, edem cerebral, glaucom acut congestiv: manitol i.v.

     

    HIDROCLORTIAZIDA = Nefrix

    Este folosita in toate tipurile de edeme, singura sau asociata cu alte diuretice; HTA; diabet insipid, nefrogen; hipercalciurie idiopatica;litiaza urinara oxalica.

     

    FUROSEMID

    Este folosit ca diuretic in toate tipurile de edeme, inclusiv cele refractare la tiazide si in urgente (edem pulmonar acut, edem cerebral) si in intoxicatia cu barbiturice. Ca antihipertensiv, in HTA, inclusiv in crize.

     

    ACETAZOLAMIDA = Ederen

    Folosita ca diuretic in edeme, ca hiposecretor gastric in ulcer gastric si duodenal, in glaucom-forme rezistente la tratamentul local si preoperator, in epilepsie-ca adjuvant.

     

    SPIRONOLACTONA

    Se foloseste in edeme cu hiperaldosteronism primar sa u secundar, edeme refractare in asociere cu furosemidul, HTA, in asociere cu alte hipertensive.

     

    DIURETICE VEGETALE

    Ceaiuri din produse vegetale diuretice: cozi de cirese, matase de porumb, coada calului.

     

    ANTIDIURETICE

     

    DIABETUL INSIPID

    Tipuri: Functie de locul si mecanismul tulburarii:

    – diabet insipid hipofizar, 90% din cazuri, consecinta unor leziuni primare (ereditare), secundare (traumatisme, tumori, inflamatii, infectii, tulburari circulatorii) sau tulburari functionale la nivelul sistemului supraopticoretrohipofizar.

    – diabet insipid nefrogen, 10% din cazuri, consecinta unui defect congenital al tubilor renali, care reactioneaza slab la ADH retrohipofizar.

    Clasificare:

    1. a) Antidiuretice naturale si analogi de sinteza:

    – vasopresina (ADH);

    – desmopresina;

    – lypresina

    1. b) Antidiuretice de sinteza:

    – diuretice tiazide si inrudite;

    – clorpropamida (antidiabetic);

    – clofibrat (hipolipemiant);

    – carbamazepina (antiepileptic);

     

    VASOPRESINA = Adiuretin

    Hormon antidiuretic retrohipofizar. Folosit in diabet insipid hipofizar ca medicatie de substitutie.

     

    FARMACOLOGIA APARATULUI DIGESTIV

     

    STIMULANTE SI SUBSTITUENTI AI SECRETIILOR DIGESTIVE

     

    1. STIMULANTE SI SUBSTITUENTI AI SECRETIILOR GASTRICE

    Mucoasa gastrica are activitate secretorie ce consta in:

    -secretie clorhidropeptica, cu rol in digestia alimentelor;

    -secretie de mucus si bicarbonat de sodiu, cu rol protector pentru mucoasa, impotriva agresiunii clorhidropeptice ;

    Dereglari:

    -hiperaciditate ( in gastrita acuta, ulcer duodenal);

    -hipoaciditate pana la achilie (in gastrita cronica)

    Mucusul:

    -este secretat de celulele glandulare ale mucoasei gastrice.

    -contine macromolecule ce realizeaza o patura protectoare .

    -izoleaza secretia de NaHCO3 a celulelor epiteliale, de sucul gastric din lumen, asigurand o bariera protectoare

    -mentine la suprafata epiteliala o concentratie mare de ioni pozitivi de Na cu rol protector.

    -inhiba transformarea pepsinogenului in pepsina .

     

    Stimulatoarele secretiei gastrice

    Clasificare, functie de mecanismul fiziopatologic:

    -activarea receptorilor H2 :histaminana;

    -activarea receptorilor gastrinici :pentagastrin;

    –stimulare nespecifica : alcool etilic:

    -stimulare directa si prin reflex conditionat:substante amare (tincturi din specii vegetale amare).

    Substituentii secretiei gastrice

    Acid clorhidric

    Pepsina

     

    1. SUBSTITUENTI AI SECRETIEI PANCREATICE

     

    Sucul pancreatic

    -produs de pancreasul exocrin;

    -1l / 24h;

    -enzime proteolitice (tripsina, chimotripsina, corboxipeptidaza, elastaza, colagenaza);

    -enzime glicolitice (amilaza) ;

    –enzime lipolitice (fosfolipaza, trigliceridesteraza, colesterolesteraza);

    –nucleaze (dezoxi- si ribonucleaza);

    Reglarea secretiei:

    – nervoasa:parasimpatica (vagala);

    – hormonala (gastrica, secretina, pancreozinina).

    Patologie:

    hiposecretia pancreatica exocrina, cu tulburari

    Produsele farmaceutice contin diferite asocieri de enzime pancreatice si alte enzime proteolitice vegetale (Triferment, Festal ).

    Pancreatina este un preparat enzimatic purificat, obtinut din pancreas proaspat de porcine sau ovine ;Produs farmaceutic : Digestin.

     

    1. COLERETICE SI COLECISTOCHINETICE

     

    Aparatul biliar este constituit din:

    vezicula biliara (rol de depozitare si concentrare a bilei);

    canalul hepatic (colecteaza bila secretata in ficat);

    canalul cistic (directioneaza bila spre vezica biliara);

    canalul coledoc (transporta bila spre duoden);

    sfincterul Oddi (inchide canalul coledoc in perioadele interdigestive).

    Bila are rol in emulsionarea grasimilor alimentare in intestin. Este secretata de ficat (hepatocite) continuu:

    500-1200 ml/ 24h;

    In timpul mesei secretie de 3 ori mai mare decat intre mese.

    Patologie biliara

    1. a) dischinezii biliare (dereglari ale functiei motorii, a aparatului biliar, cu tulburari de evacuare a bilei), posibile in 2 sensuri:

    – hipotone (hipochinezii)

    – hipertone (hiperchinezii)

    1. b) litiaza biliara;
    2. c) inflamatii: colecistita (vezica biliara), angiocolita (cai biliare intrahepatice), colargita (cai biliare extrahepatice), angiocolecistita (vezica si cai);
    3. d) tumori

     

    Clasificarea medicatiei, in functie de predominenta efectului asupra secretiei sau motilitatii:

    coleretice (stimuleaza secretia biliara hepatica);

    colecistochinetice numite si colagoge (stimuleaza contractia veziculei

    biliare si relaxeaza sfincterul Oddi, cu eliminarea bilei in duoden.

    Unele substante au ambele actiuni.

     

    Coleretice

    Clasificare:

    1. a) functie de origine

    de origine animala: saruri si acizi biliari;

    de origine vegetala: Cynara scolymus (Anghirol), Chelidonium, Berberis, uleiuri volatile cu terpene( Rowachol).

    de origine anorganica: sulfat de sodiu, fosfat de sodiu, bicarbonat de sodiu;

    de origine organica de sinteza: salicilat de sodiu, propilbenzen, florantirona, fenobarbital.

    1. b) functie de efectul asupra compozitiei bilei:

    – coleretice propriu-zise, ce maresc volumul bilei fara a ii modifica compozitiasi concentratia;

    – hidrocoleretice, ce cresc volumul bilei concomitent cu diluarea ei

     

    Colecistochinetice

    Clasificare:

    coleretice-colecistochinetice, saruri si acizi biliari, carbicol.

    colecistochinetice: sulfat de magneziu, ulei de masline, ilei de floarea soarelui, galbenus de ou.

     

    ANTIULCEROASE

     

    ULCERUL

    Simptomatologia ulcerului activ:

    durere (foame dureroasa);

    tranzit accelerat (golirea stomacului de 2 ori mai repede ca la normali in ulcerul duodenal);

    hemoragii gastrice sau duodenale (melena sau hematemeza).

     

    Medicamentele antiulceroase favorizeaza vindecarea ulcerului activ si previn recaderile.

    Clasificare

    Functie de factorii ce intrevin in fiziopatogenia ulcerului peptic:

    antiulceroase ce reduc factorii agresivi (aciditatea);

    antiulceroase ce cresc factorii protectori sau ii substituie;

    adjuvanti.

    ANTIULCEROASE CE REDUC FACTORII AGRESIVI

    antiacide

    inhibitoare ale secretiei gastrice

    ANTIULCEROASE CE CRESC FACTORII PROTECTORI

    misoprostol, enprostil;

    protectoare ale mucoasei si stimulatoare ale regenerarii (carbenoxolon, sucralfat, subcitrat de bismul coloidal, hidrolizat de colagen, spirulina);

    ADJUVANTI

    anestezice locale (anestezina, lidocaina);

    antispastice (atropina, butilscopolamina, propantelina);

    tranchilizante (diazepam, hidroxizina).

    ANTIACIDE

    Antiacidele sunt medicamente ce reduc cantitatea de acid clorhidric din cavitatea stomacului .Se clasifica in :

    -alcalinizante: carbonat acid de sodiu, fosfat disodic, citrat de sodiu)

    -neutralizante: carbonat de calciu; oxid, carbonat bazic si trisilicat de magneziu; hidroxid si fosfat de aluminiu)

    -adsorbante (carbonat bazic de bismut, nitrat bazic de bismut; silicat de magneziu si aluminiu; bentonite; acid alginic)

    INHIBITOARE ALE SECRETIEI GASTRICE

    Antihistaminice H2 .Reprezentanti : cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina.

    Inhibitoarele pompei de protoni.Reprezentanti: omeprazol, pantoprazol. Antiulceroase foarte potente, de rezerva, in cazuri rezistente la alte antiulceroase.

    Parasimpatolitice.Clasificare:

    -naturale: atropina

    -de sinteza: butilscopolamoniu, propantelina, oxifenciclimina, oxifenoniu, pirenzepina.

    Antigastrinice: proglumid.

    Inhibitoarele anhidrazei carbonice: acetazolamida.

    Analogi ai PGE2: misoprostol, enprostil.

    Analogi ai somatostatinei: octreotid.

    PROTECTOARE ALE MUCOASEI SI STIMULATOARE ALE REGENERARII

    Reprezentanti: carbenoxolon, sucralfat, subcitrat de bismut coloidal, hidrolizat de colagen, spirulina.

     

    VOMITIVE, ANTIVOMITIVE SI PROPULSIVE GASTROINTESTINALE

     

    Voma este un act reflex (de origine centrala sau periferica-viscerala), care consta in evacuarea brusca, prin cavitatea bucala, a continutului stomacului si duodenului.

    1.Vomitive

    Clasificare functie de loc si mecanism de actiune:

    centrale (stimuleaza centrul vomei: apomorfina)

    mixte (mecanism central si periferic pe neuroreceptorii mucoasei digestive): ipeca.

    Indicatie: in intoxicatii, cand substanta este un toxic periculos si se mai afla in stomac, in cantitate mare (pana la 3 ore de la ingestie).

     

    2.Antivomitive (antiemetice)

    Definitie: Antivomitivele sunt medicamente care combat voma, actionand simptomatic-patogenic, la nivel central sau periferic, in arcul reflex al vomei.

    Clasificare functie de locul si mecanismul de actiune predominant:

    1. a) centrale – antagonistii dopaminei – fenotiazine si piperazidine

    – benzamide: metoclopramid, domperidon

    – antagonistii serotoninei: ondasetron, granisetraon, tropisetron;

    – antihistaminice: fenotiazine (prometazina, feniramina) si cinarizina.

    1. b) periferice – parasimpatolitice – scopolamina;

    – anestezice locale: anestezina, lidocaina;

    – carminative vegetale: melisa, anason, fenicul, menta.

    Farmacoterapia vomei

    Antivomitivele sunt indicate (numai dupa stabilirea diagnosticului si cauzei vomei):

    -in voma care constituie o problema pentru pacient si trebuie necesar combatuta;

    -in raul de miscare , profilactic; in sindromul Meniere;

    -in greata si voma induse de chemoterapia anticanceroasa (cisplatin), profilactic si curativ.

    De electie:

    -in tulburari digestive, biliare, hepatice: metoclopramid;

    -in raul de miscare si sindromul Meniere: scopolamina, antihistaminice-promazina;

    -in voma indusa de chimioterapia anticanceroasa: antagonistii serotoninei (ondansetron) ;

    -in voma indusa de antiparkinsoniene dopaminergice:antagonistii dopaminergici (domperidon);

    -in sarcina : piridoxina.

    1. Propulsive gastrointestinale (prochinetice)

    Sunt medicamente care stimuleaza motilitatea gastrointestinala, favorizand tranzitul normal.

    Clasificarea functie de mecanism:

    antagonisti dopaminici: benzamide (metoclopramid, domperidon, cisaprid);

    parasimpatomimetice: anticolinesterazice (neostigmina) si parasimpatomimetice directe (betanecol).

    ANTIDIAREICE SI ANTIINFLAMATOARELE INTESTINALE

     

    Diareea consta in scaune (eliminare de materii fecale) cu consistenta scazuta (moi sau apoase), consecinta a tranzitului intestinal accelerat si hipersecretiei intestinale, datorate iritatiei mucoasei intestinale si stimularii terminatiilor parasimpatice vagale si plexurilor intramurale.

    Forme de diaree:

    diareea apoasa acuta;

    diaree persistenta (durata peste 3 saptamani);

    dizenterie (scaune cu sange si mucus)

    Consecinta a diareei, deshidatrarea, care poate fi gravasi chir letala.

    Antidiareicele reduc consistenta scazuta, volumul si numarul scaunelor.

    Clasificare functie de locul si mecanismul de actiune:

    1. A) ANTIDIAREICE SIMPTOMATIC-PATOGENICE

    – antipropulsive (apiu, codeina, difenoxilat,difenoxin, loperamid) si antisecretoare opioidergice (acetorfan);

    – antipropulsive parasimpatolitice (anticolinergice);

    – absorbante si protectoare (saruri de calciu, saruri de bismut, caolin, diosmectita, pectine)

    – astringente (derivati de acid tanic);

    – antiinflamatoare intestinale (mesalazina, sulfasalazina, salazosulfapiridina, olsalazina)

    1. B) ANTIDIAREICE DE SUBSTITUTIE

    – solutii de electroliti pentru rehidratare;

    – enzime digestive (gastrice, intestinale, pancreatice);

    – microorganisme antidiareice, sintetizatoare de acid lactic (Lactobacillus acidophilus, L. casei, Saccharomyces boulardi).

    1. C) ANTIDIAREICE ETIOTROPE

    – antiinfectioase si antiparazitare intestinale (antibiotice, chimioterapice).

    Farmacoterapie

    Tratamentul diareei acute:

    -tratamentul pierderilor de apa si electroliti, prin rehidratare cu solutii de electroliti, pe cale orala sau parenterala (in cazuri grave, in spital);dieta fara solide si lapte ;lasugar se mentine alaptatul la san;

    -in cazuri grave si cu durata peste 24 ore, tratament antidiareic medicamentos simptomatic-patogenic.

    De electie :

    -diaree acuta, cu fiziopatogenie de hiperfunctie intestinala motorie si secretorie: antipropulsive opioidergice (codeina, difenoxilat, difenoxin, acetorfan);

    -diaree de putrefactie: saruri de bismut;

    -diaree de fermentatie :saruri de calciu;

    -profilaxia dismicrobismului secundar antibioterapiei: Saccharomyces boulardi;

    -sindromul diareic hemoragic, din rectocolita hemoragica (colita ulceroasa): antiinflamatoare intestinale : sulfasalazina, mesalazina, corticosteroizi.

     

    LAXATIVE –PURGATIVE SI ANTIFLATULENTE

     

     Functia motorie intestinala este asigurata de activitatea motorie muschilor netezi intestinali .

    Defecatia este asigurata prin mecanism reflex si voluntar.Normal intestinul subtire este evacuat la 6-8 h , de la ingestia alimentelor, resturile digestive ajung in rect dupa 20-24 h de la ingestie .

    Constipatia este o stare patologica, manifestata prin intarzierea tranzitului intestinal, scaune la intervale mai mari fata de normal , fecale cu consistenta crescuta.

    Definitie

    Laxativele si purgativele sunt medicamente cu actiune locala la nivelul intestinului, utile in tratamentul constipatiei.

    Laxativele produc un scaun normal , ca aspect si consistenta. Latenta= 8-12h.

    Purgativele provoaca eliminarea intregului continut intestinal, prin mai multe scaune repetate (solide, semisolide, apoi apoase);Latenta =2-6h. Dupa efectul purgativ (golirea completa a intestinului ) urmeaza 1-3 zile fara scaun.Unele purgative sunt laxative la doze mici

    Clasificare-dupa mecanismul actiunii

    Laxative de volum (maresc volumul continutului intestinal):

    -substante mucilaginoase ,polizaharide nedigerabile, naturale si sintetice (agar-agar din algele Gelidium, mucilag din alga Carrageen, seminte de in , seminte de Psylla, metilceluloza, carboximetilceluloza);

    -fibre vegetale nedigerabile (tarate de grau );

    B)Purgative osmotice (fluidifica si cresc volumul continutului ):

    -Saline:-saruri de magneziu (sulfat, citrat);

    -alte saruri (sulfat de sodiu, fosfat disodic, tartrat de sodiu si potasiu);

    -Macrogoli (M 4000)

    C)Stimulatoare iritante (stimulatoare, directe de contact, ale peristaltilmului intestinal):

    -Ale intestinului subtire (ulei de ricin , rezine: Jalapa, Scamonea, Podofilina);

    -Ale intestinului gros :-antracenozide (din specii vegetale: crusin, revent, aloe, sena)

    -derivati de difenilmetan (fenolftaleina, bisacodil, oxifenisatina);

    -sulf;

    D)Laxative lubrefiante si emoliente (inmoaie continutul intestinal):

    -ulei de parafina, docusat, lactuloza;

    E)Laxative pentru uz rectal (administrate intrarectal):

    –fosfat monosodic, citrat de sodiu, sorbitol, docusat, glicerina.

    Farmacoterapie

    Indicatiile purgativelor (timpul optim de administrare: dimineata ,pe nemancate):

    –constipatie acuta;

    –intoxicatii;

    –dupa antihelmintice (pentru grabirea eliminarii viermilor intestinali);

    –inainte de examenul radiologic al tubului digestiv si preoperator.

    Indicatiile laxativelor (timpul optim de administrare seara , inainte de culcare):

    –constipatie cronica;

    –usurarea defecatiei la bolnavii cu risc, la care trebuie evitat efortul de defecare (cardiovasculari, hernie inghinala, fisuri anale, hemoroizi, colon iritabil, bolnavi la pat, etc.).

    In constipatia cronica, laxativele se asociaza cu masuri igienico-dietetice:

    -alimente bogate in fibre vegetale (paine integrala, legume, fructe); piure de fructe la copii;

    -dieta bogata in lichide ;

    -miscare, exercitii fizice.

    Sunt preferabile laxativele si purgativele care scadconsistenta fecalelor;de rezerva purgativele iritante ce cresc direct motilitatea intestinala.

    Laxativele de uz rectal sunt indicate in fecaloame .

    ANTIFLATULENTE

     

    Flatulenta reprezinta eliminarea prin anus a gazelor in exces.

    Meteorismul este consecinta cresterii volumului de gaze din tubul digestiv si se manifesta prin marirea volumului abdomenului ,cu senzatie de balonare si durere.

    Definitie :

    Antiflatulentele sunt substante ,de sinteza sau naturale , ce diminua excesul de gaze din intestin.

    Clasificare, functie de mecanism:

    –Adsorbante :carbune medicinal ;

    –Tensioactive :polidimetilxiloxani (dimeticona);

    –Stimulatoare ale motilitatii intestinale:

     –carminative vegetale (uleiuri volatile din plante aromatice);

     –parasimpatomimetice (neostigmina).

    Farmacoterapie :

    Indicatie :meteorism si flatulenta.

    a)in forme usoare :carbune vegetal sau carminative vegetale;

    b)in forme medii si inainte de examenele radiologice abdominale:dimeticona;

    c)in cazuri grave si atonia gastrointestinala postoperatorie (operatii pe abdomen): neostigmina.

    ANTISPASTICE

     

    Spasmul

    -Reprezinta contractura de tip spastic a muschilor netezi.

    -Agentii spastici pot fi: mecanici, fizici, chimici, inflamatii, tumori.

    -Locul actiunii agentilor spastici poate fi:muschiul neted digestiv,mucoasa digestiva, alte tesuturi la distanta.

    -Spasmele sunt insotite de :durere, tulburari motorii si secretorii.

    Spasmele intense pot genera colici gastro-intestinale si abdominale.

     

    Definitie

    Actiune antispastica reprezinta profilaxia (prevenirea) spasmului;

    Actiune spasmolitica reprezinta tratarea (inlaturarea) spasmului.

    Medicamentele spasmolitice inlatura contractura musculara spastica si durerea ce o insoteste producand relaxare musculara.

     

    Clasificare

    Functie de tipul de mecanism :

    -Neurotrope:

    -anticolinergice antimuscarinice (parasimpatolitice), de tip atropinic;

    -ganglioplegice.

    -Miotrope, de tip papaverinic.

    a)ANTISPASTICE NEUROTROPE PARASIMPATOLITICE

    -naturale: atropina;

    -sinteza: butilscopolamina, propantelina, oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida;

    b)ANTISPASTICE MIOTROPE

    -naturale: papaverina;

    -sinteza:

    -antispastice pure : mebeverina, drotaverina, pitofenona;

    -antispastice-analgezice:noraminofenazona (metamizol).

    Alte subgrupe farmacodinamice cu mecanism de actiune relaxant miotrop:

    -antiastmatice bronhodilatatoare miotrope: teofilina;

    -antiangioase coronarodilatatoare miotrope: nitritii.

    Farmacoterapie

    Indicatiile antispasticelor: in spasme la nivelul tractului gastro-intestinal, biliar, uro-genital, aparute in inflamatii, litiaza, tumori.

    Caile de administrare:

    -oral, in cazuri cronice si forme usoare si medii;

    -injectabil, in cazuri acute si forme grave;

    -intrarectal, in cazuri de neutilitate a caii orale (voma, convulsii, coma) si in pediatrie.

     

    ANOREXIGENE SI OREXIGENE

    ANOREXIGENE

    Definitie

    Anorexigenele sunt medicamente ce reduc pofta de mancare , prin mecanism central si utilizate in obezitate sub dieta restrictiva , hipocalorica , permit scaderea progresiva a greutatii.

    Clasificare

    DE TIP AMFETAMINIC

    -Grupul amfepramonei:amfepramona, fenmetrazina, etc.;

    -Grupul fenfluraminei : fenfluramina, dexfenfluramina;

    B.AGONISTI SEROTONINERGICI :fenfluramina.

     

    OREXIGENE

    Definitie

    Sunt medicamente ce cresc pofta de mancare .

    Clasificare

    Functie de mecanism :antagonisti serotoninergici-ciproheptadina (Peritol).

     

     

    SISTEMUL ENDOCRIN

    CORTICOSTEROIZII

    Termenul general de corticosteroizi inglobeaza pe de-o parte steroizii endogeni sintetizati si secretati de catre corticosuprarenala sip e de alta parte steroizii de sinteza.

    Corticosteroizii sunt implicate in metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electrolitilor si a apei in mentinerea functionalitatii normale a unor sisteme si aparate.

    Corticosuprarenala adapteaza capacitatea de rezistenta a organismului la modificari ale mediului extern, la aparitia unor stimuli nocivi, agresiuni (emotionale sau traumatice) fiind indispensabila pentru supravietuire in asemenea conditii.

    Corticosteroizii, prin actiunile lor metabolice, sunt esentiali pentru mentinerea homeostaziei in conditii de criza a organismului, conditii care necesita resurse suplimentare pentru mentinerea constantelor biologice.

    Se considera ca acesti hormoni au doua proprietati principale:

    -in conditii normale, au actiune “permisiva”, permitand sau facilitand actiunile altor hormoni;

    In cazul unei deficiente a secretiei de corticosteroizi (boala Addison) sau a unui exces (sindrom Cushing), induse de diferite cauze apar manifestari specifice de hipocorticism, respectiv de hipercorticism.

    Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal reprezinta un sistem de trei organe integrate pentru mentinerea unui nivel adecvat necesitatilor de corticosteroizi.

    Corticosuprarenala biosintetizeaza si secreta trei tipuri de hormoni cu structura steroidica:

    -glucocorticoizi:

    -mineralocorticoizi;

    -steroizi androgeni.

     

    Glucocorticoizi

    Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol), mai putin important este corticosteronul; in organism se gaseste in cantitati mai mici si cortizon, care este un metabolit active al primilor doi. La acesti glucocorticoizi se adauga numerosi analogi de sinteza.

    Farmacoterapie

    Glucocorticoizii sunt indicati in doua grupe principale de situatii patologice distincte :
    -ca medicatie de substitutie in insuficienta corticosuprarenala (cronica si acuta) de diferite cauze, ei fiind utili prin proprietatile lor metabolice;

     

    -ca agenti farmacologici in boli neendocrine, ei fiind utili prin proprietatile lor farmacologice (antiinflamatoare, imunodepresiva, antialergica) uneori si prin cele metabolice.

    CORTIZON

    Este un glucocorticoid fiziologic, metabolit activ al hidrocortizonului si al corticosteronului. Se utilizeaza ca atare si sub forma de acetat.Se utilizeaza ca medicatie de substitutie in insuficienta corticosuprarenala;

    HIDROCORTIZON (CORTISOL)

    Este principalul glucocorticoid fiziologic se utilizeaza ca atare si sub forma de esteri.Hidrocortizon acetat –antiinflamator, antialergic si antipruriginos local; se administreaza prin injectare locala sau topic.

    Hidrocortizon succinat de sodiu (hidrocortizon hemisuccinat sodic) Este rezervat cazurilor de urgenta.

    Hidrocortizon fosfat de sodiu. Compus hidrosolubil, utilizat in urgente; se injecteaza i.m sau i.v.

    PREDNISON

    Este un cortizon obtinut prin sinteza ; ineficace local. Se utilizeaza in special ca atare, rar ca acetat.Este mult folosit pentru efecte farmacologice specifice, in situatii de criza, cand este necsara sustinerea organismului; indicatiile sunt cele generale ale glucocorticoizilor.

    METILPREDNISOLON

    Avantajos in situatiile care necesita depasirea situatiilor de agravare a unor boli(de exemplu in poliartrita reumatoida sau in atmul bronsic)

    TRIAMCINOLON

    Triamcinolon acetonid. Folosit in suspensie apoasa injectabila sau local : creme, unguente, lotiuni.

    DEXAMETAZON

     

    Mineralocorticoizi

    Sunt biosintetizati in zona glomerulara a corticosuprarenalei, principalul hormon fiind aldosteronul ; se formeaza si cantitati reduse de dezoxicorticosteron.

    Acesti hormoni regleaza metabolismul electrolitilor si al apei .

    DEZOXICORTICOSTERON

    FLUDROCORTIZON

     

    Corticotrofina (ACTH)

    ACTH-ul ca medicament , stimuleaza sinteza si secretia de hidrocortizon si mai putin de aldosteron si androcorticoizi.

     

    Anticorticoizi

    In realitate , anticorticoizii sunt fie substante inhibitoare ale biosintezei si actiunii steroizilor corticosuprarenali, fie substante toxice directe asupra celulelor corticosuprarenale.

    HORMONI TIROIDIENI SI ANTITIROIDIENE

    HORMONI TIROIDIENI

    Tiroida cea mai voluminoasa glanda endocrina (25-30 g) este situata in aprtea anterioara a gatului intr-o loja fibroasa. Este formata din doi lobi unitiintre ei printr-o portiune de tesut glandular numit istm.Tiroida secreta zilnic doua categorii de hormoni: levotiroxina si liotironina, cu rol esential in metabolismul energetic si in procesele de crestere.

    Farmacoterapie

    Indicatia principala a hormonilor tiroidieni este ca medicatie de substitutie in hipotiroidism. La bolnavii cu mixedem produc cresterea consumului de oxigen si a metabolismului bazal, normalizand temperatura corpului. Cresc frecventa cardiaca si normalizeaza miscarile respiratorii. Cresc diureza cu disparitia edemelor, scad greutatea corporala. La nivelul SNC, hormonii tiroidieni cresc tonusul cortical, aducand la normal activitatea psihica.

    TIROIDA

    Preparat de origine animala (pulbere de bou, porc, oaie) uscata standardizat dupa continutul de iod.

    LEVOTIROXINA

    LIOTIRONINA

     

    ANTITIROIDIENE

    Tratamentul hipertiroidiei, include urmatoarele categorii de medicamente , clasificate dupa mecanismul de actiune:

    -substante care impiedica sinteza hormonilor tiroidieni:

    1.Derivati de tiouracil: metiltiouracil, propiltiouracil, benziltiouracil;

    2.Derivati de 2-mercaptoimidazol: carbimazol, tiamazol.

    INSULINA SI ANTIDIABETICELE DE SINTEZA

    Diabetul zaharat este considerat o boala de metabolism cu evolutie cronica, caracterizat din punct de vedere biochimic prin tulburari ale metabolismului glucidic cu hiperglicemie si glicozurie, la care participa secundar si tulburari ale metabolismului lipidic si protidic.

    Este datorat absentei relative sau absolute de insulina, iar in unele cazuri se cunoaste un determinism genetic.

    Diabetul zaharat este caracterizat prin hiperglicemie (glicemia depaseste 100mg/100ml. sange) si glicozurie (atunci cand se depaseste pragul renal de reabsorbtie a glucozei, 300-400mg glucoza/minut).Glucoza prezenta in urina tubulara actioneaza ca un diuretic osmotic, aparand poliurie .

    Tulburarile metabolismului glucidic antreneazasi dereglari ale metabolismului lipidic, acestea nemaifiind degradate pana la CO2 si apa.

    In sange se acumuleaza corpi cetonici, ceea ce determina scaderea rezervei alcaline si a pH-ului sanguin.

    Clasificarea diabetului zaharat se face dupa mai multe criterii:

    -Dupa criteriul etiopatogenic:

    A)Diabet zaharat primar:-Diabet zaharat primar familial-prediabet

    -diabet zaharat lent

    -diabet zaharat clinic manifest

    -Diabet zaharat nefamilial (dobandit)

    B)Diabet zaharat secundar:- pancreatic

    – endocrin

    – para sau postterapeutic

    – post stress acut sau cronic;

    -Dupa criterii clinice:-criteriul terapeutic:-diabet zaharat insulinodependent

    – diabet zaharat insulinoindependent

    -criteriul varstei pacientului la debutul diabetului:

    • diabet zaharat juvenil (debut pana la 20 ani)
    • diabet zaharat al adultului tanar (debut 21-40 ani)
    • diabet zaharat al adultului (debut 41-65 ani)
    • diabet zaharat al varsnicului (debut dupa 65 ani)

     

    Clasificarea medicamentelor antidiabetice dupa origine, stuctura chimica si mecanism de actiune:

    –substante naturale: insulina

    –substante de sinteza :-sufoniluree, substante care cresc eliberarea insulinei din pancreas si utilizarea glucozei in tesuturi: tolbutamid, clorpropamid, glibenclamid, glipizid, gliquidon, gliclazid, glimepirid;

     –biguanide , substante care cresc glicoliza anaeroba, active si in caz de pancreatectomie: metformin, buformin;

    -oze : acarboza

    – tiazolidine : rosiglitazon, pioglitazon;

    -alte structuri:tolrestat, epalrestat, repaglinid.

    HORMONI SEXUALI SI ANTAGONISTI

     

    HORMONI ESTROGENI

    Gonadele feminine reprezentate de ovare sunt sediul proceselor de formare si expulzare periodica a celulelor sexuale feminine si al secretiei de hormone estrogeni si progestativi. Functia exocrine a ovarelor estereprezentata de procesele de ovogeneza si ovulatie, influentate de hormonii gonadotropi hipofizari.

    Ovogeneza, procesul de formare si maturare al gametilor feminini, incepe din perioada fetala si se termina la menopauza.

    Ovulatia reprezinta procesul de rupere si eliminare a ovulului sub influenta hormonului hipofizar LH (luteotrop hormon) in ziua a 14-a la femeia cu ciclu sexual normal de 28 zile .

    Functia endocrina a ovarelor consta in secretia a doua categorii de hormoni sexuali feminini :hormone estrogeni produsi de celulele foliculare si hormoni progestativi secretati de corpul galben.

    Variatiile periodice ale activitatii secretorii ovariene a celor doua categorii de hormone, produc modificari specifice la nivelul mucoasei uterine si constituie ciclul endometrial cu durata medie de 28 de zile.

    In sange se gasesc atat estrogeni cat si progesteron, secretia lor crescand pana la sfarsitul ciclului menstrual cand se produce o scadere brusca o data cu menstruatia .

    Ciclul menstrual normal are o durata de 28 de zile ,perioada menstruala dureaza 3±1 zile si se pierd aproximativ 60-100 ml. sange necoagulabil.

    Farmacodinamie

    In terapeutica se utilizeaza trei grupe de hormoni:

    Substante naturale sintetizate in ovar, corticosuprarenala, placenta si testicul:

    –estrona (foliculina),considerata substanta standard pentru estrogeni

    -17-estradiol (dihidrofoliculina), cel mai activ estrogen natural

    –estradiol- actiune mai slaba comparativ cu estrona

    1. Substante de semisinteza: etinilestradiol, mestranol.
    2. Substante de sinteza, derivati de stilben: dietilstilbestrol, dienestrol, metalenestril, hexestrol, clorotriansen.

     

    PROGESTATIVE

     

    Progestativele , sunt substante naturale sau de sinteza utilizate in patologii cauzate de insuficienta fiziologica a secretiei de progesteron.

    Clasificare:

    -Substante naturale: progesteron

    -Substante de sinteza:-derivati de pregn-4-en : medroxiprogesteron, clormadinon, gestonorona, megestrol;

    -derivati de pregnandien: didrogesteron, nomegestrol;

    -derivati de estr-4-en :alilestrenol, linestrenol, noretisteron, levonorgestrel, etinodol, dienogest, gestoden, desogestrel, noretinodrel, etisteron, tibolon.

    Actiuni farmacodinamicede tip progestativ:

    -au rol in fixarea oului fecundat si in mentinerea sarcinii;

    -pregatesc glanda mamara pentru lactatie;

    -derivatii de pregnan au activitate progestativa si antiestrogenica intensa, putand inhiba ovulatia;

    -derivatii de estran au efecte progestative mai reduse comparative cu derivatii de pregnan, inhiba eliberarea hormonului luteotrop si ovulatia ; au efect antiestrogenic redus; au efecte androgenice reduse .

    Farmacoterapie

    Indicatiile terapeutice ale progestativelor sunt:

    -Progesteronul natural este indicat in sangerari uterine datorate insuficientei de secretie a hormonului luteotrop.

    -Progestativele de sinteza sunt indicate in : iminenta de avort sau avort habitual, menoragii si metroragii functionale (favorizeaza regularizarea ciclurilor daca sunt administrati in doze mici, zilnic, in zilele 5-25 ale ciclului menstrual ), terapia de substitutie postmenopauza, asociati cu un estrogen, endometrioze (doze mai mari).Dismenoree (administrarea progestativului se face in zilele 5-25 ale ciclului sau in ultimele 5 zile). Pentru contraceptie hormonala (progestativelereduc riscul hiperplaziei si cancerului de endometru)

     

    INDUCTOARELE OVULATIEI

     

    Dezvolterea si functionarea glandelor sexuale se afla sub controlul hormonilor secretati de hipofiza. Astfel sub actiunea gonadorelinei secretata de hipotalamus, hipofiza secreta:

    -hormonul de stimulare foliculara (FSH),

    -hormonul de stimulare a celulelor interstitiale (LH sau ICSH),

    -hormonul luteotrop.

    Clasificarea medicamentelor inductoare ale ovulatiei , se face dupa origine, in:

    a)Substante naturale: Gonadoreliana, Gonadotropine;

    b)Substante de sinteza:

    -nesteroidiene: Clomifen

    -steroidiene: Epimestrol

     

    CONTRACEPTIVE HORMONALE (ANTICONCEPTIONALE)

     

    Definitie

    Anticonceptionalele hormonale sunt medicamente care contin asocieri estroprogestative sau un singur hormon: estrogen sau progestativ, utilizate in scopul controlului fertilitatii.

    Clasificare

    In functie de hormonii continuti, contraceptivele se clasifica in:

    A)Combinatii estroprogestative, care pot fi:

    -combinatii fixe , monofazice, care contin un estrogen si un progestativ;

    -combinatii secventionale, bifazice sau trifazice, care contin un estrogen si doze diferite de progestativ.

    B)Contraceptive care contin numai progestative.

    C)Contraceptive care contin numai estrogeni.

    Farmacoterapie

    Administrarea se face intr-o singura priza/zi , la aproximativ aceeasi ora ,incepand din prima zi a ciclului menstrual, timp de 21 de zile. Se face o pauza de 7 zile timp in care apare hemoragia . Dupa cele 7 zile administrarea se reia.

    Daca priza se intarzie cu mai mult de 12 ore, sau se omite o zi, administrarea se face in continuare ,dar protectia numai este asigurata pentru urmatoarele 7 zile.In aceasta situatie se impun masuri contraceptive suplimentare .

    Aceleasi masuri se impun si in caz de voma sau diaree exagerata.

    Aceste combinatii sunt utile si in tratamentul endometriozei, mai ales in cazurile cu dismenoree severa.

     

    HORMONI ANDROGENI SI ANABOLIZANTI

     

    Hormonii androgeni, reprezentati de testosteron, dihidrotestosteron si androstendion, sunt secretati de catre celulele interstitiale Leydig, situate in interstitiul dintre tubii seminiferi.

    Actiunile fiziologice ale hormonilor androgeni sunt:

    Actiune androgenica (virilizanta), influentand dezvoltarea caracterelor sexuale specifice masculine:

    –caractere sexuale primare : dezvoltarea organelor sexuale( vezicule seminale, prostata, penis, scrot);

    –caractere sexuale secundare : pilozitate, forta musculara, ingrosarea coardelor vocale etc.

    –caractere sexuale tertiare : activitatea nervoasa, instinct sexual etc.

    Actiune anabolizanta:

    -activeaza sinteza proteica si metabolismul fosfo calcic, la nivelul tesuturilor si organelor (musculature scheletica, matricea osoasa, tesutul nervos, maduva hematopoietica etc.)

    -la nivelul oaselor, in perioada pubertara , produc intensificarea osteosintezei, cresterea in lungime ca urmare a sintezei crescute de matrice osoasa si depunerea sarurilor de calciu ;

    -in perioada postpubertara are loc osificarea cartilajului de crestere si oprirea dezvoltarii stationare.

     

    MEDICATIA MOTILITATII UTERINE

     

    In timpul sarcinii, uterul se dezvolta astfel incat atinge o lungime de 30-35 cm.si o capacitate de 5 l.(normal are o lungime de 6-7 cm. si o capacitate de 4-5ml.).

    Miometrul (muschiul uterin) este format din parti egale de fibre musculare si tesut conjunctiv cu fibre de colagen si elastina , care permit dezvoltarea uterului pe perioada gestatiei fara a opune rezistenta parietala fata de presiune.De asemenea , contribuie la realizarea unui echilibru in irigatia materno-placentara. Fibrele musculare ale miometrului cresc pe parcursul sarcinii in lungime si grosime, atingand lungimea de 800µm si grosimea de 10µm (fata de lungimea de 50-90µm si grosimea de 4µm).

    Concomitent cu cresterea dimensiunii acestor fibre, are loc acumularea de proteine contractile, cresterea numarului de receptori membranari pentru mediatorii chimici implicati in contractia si relaxarea uterina: histamina, adrenalina, noradrenalina, bradikinina, serotonina, oxitocina, estrogeni, progesteron, prostaglandine etc.

    Situatiile patologice care intereseaa motilitatea uterina pot fi in 2 sensuri: accentuarea contractilitatii (consecinta fiind avortul prematur) sau diminuarea motilitatii care poate determina tulburari in timpul travaliului, hemoragii prin marirea sinusurilor venoase.

    Motilitatea miometrului este influentata de doua grupe de substante:

    -Ocitocice- stimulatoare ale contractiei uterine

    -Tocolitice-relaxante uterine

    -Antispastice sau spasmolitice uterine-substante active numai asupra partilor din miometru aflate in stare de hipertonie.

     

    OCITOCICE

    Clasificare, dupa origine si structura chimica:

    Hormoni: oxitocina, demoxitocina (dexaminooxitocina)

    Prostaglandine si analogi ai prostaglandinelor:

    -dinoproston, dinoprostum, carboprostil

    -sulproston, metenoprostum, gemeprostum, misoprostum;

    C)Alcaloizi din ergot: ergometrina, metilergometrina.

     

    Farmacoterapie

    Indicatiile terapeutice aleocitocicelor sunt:

    -inducerea si sustinerea contractiilor uterine in timpul travaliului;

    -pentru controlul hemoragiei uterine postpartum si postabortum;

    -controlul involutiei uterine

    -inducerea avortului terapeutic;

    -menoragii si metroragii.

     

     

     TOCOLITICE

    Clasificare

    Sunt substante care produc relaxare uterina si sunt utile pentru profilaxia si tratamentul iminentei de avort si a nasterii premature.

    Clasificare:

    -salbutamol, fenoterol, terbutalina, hexoprenalina, ritodrin (stimulatoare ale receptorilor beta 2 adrenergici)

    -sulfat de magneziu

    -antiinflamatoare nesteroidiene

    -alcool etilic

    Stimulantele receptorilor beta 2 adrenergici

    Efectele farmacodinamice sunt consecinta activerii receptorilor beta 2 adrenergici:

    -relaxare uterina, cuinhibarea contractiilor ritmice care apar in iminenta de avort sau in cazul nasterii premature;

    -vasodilatatie;

    -bronhodilatatie;

    -cresterea glicogenolizei in muschii scheletici.

    Farmacoterapie .Sunt indicate in :

    -contractiile uterine cu iminenta de avort

    -hiperkinezie in timpul travaliului cu riscul aparitiei suferintei fetale

    -pentru pregatirea operatiei cezariene sau a altor interventii chirurgicale pe uterul gravid .

    In urgente se administreaza i.v. in perfuzie , apoi se continua cu administrare i.m. ,s.c.In tratament de intretinere se administreaza frecvent oral.

    Administrarea orala se face astfel:

    -fenoterol 5mg. La 3-6 ore

    -salbutamol 2mg. la 8 ore

    -hexoprenalina 0,5mg. la 3-6 ore.

    Alcool etilic

    Administrat in doze mari 1,25g/Kg in perfuzie i.v., ca solutie 10% in glucoza izotona are efect tocolitic .In doze mai mici are efect spasmolitic uterin.

    Sulfat de magneziu

    –are efect anticonvulsivant in convulsiile din eclampsie;

    –este tocolitic la doze mari.

     

     

     SNC

    ANESTEZICE GENERALE

     

    Definitie

    Anestezie –etimologie: grec.=fara, aistesis= senzatie .

    Anestezicele generale sunt inhibitoare SNC nespecifice, care, la dozele terapeutice, produc :

    -deprimarea descendenta progresiva a segmentelor SNC, in ordinea inversa aparitiei filogenetice (scoarta emisferelor cerebrale, centrii subcorticali, maduva spinarii).

    -cu suprimarea progresiva a urmatoarelor functii ale SNC (sensibilitate, cunostinta, motilitate voluntara si reflexa),

    -temporara si reversibila in ordine inversa.

    La doze toxice si letale ,deprimarea avanseaza la bulb, cu inhibarea centrilor vitali bulbari (respirator si vasomotor) si moarte prin oprirea respiratiei .

    Clasificare

    In functie de calea de administrare, proprietati fizico-chimice si structura chimica:

    Anestezice generale administrate prin inhalatie:

    -Gazoase: peroxidul de azot, ciclopropan (hidrocarbura ciclica);

    -Volatile:-eteri (eter dietilic);

    -hidrocarburi halogenate (halotan, enfluran, isofluran, desfluran, metoxifluran, clorura de etil);

    b)Anestezice generale administrate i.v.:

    -Barbiturice : thiopental, tiobutabarbital, hexobarbital, metohexital (utilizate ca saruri de sodiu);

    -Benzodiazepine: midazolam;

    -Alte structuri: ketamina, propanidid, propofol, hidroxidiona.

    Structurile chimice sunt foarte diferite, dar toate au o proprietate fizica comuna:lipofila inalta (coeficient departitie lipide/ apa foarte mare).

    Farmacoterapie

    Indicatii:

    -interventii chirurgicale;

    -endoscopie.

    Metode si tehnici de anestezie:

    a)Inductia anesteziei

    Se face cu anestezice generale cu inductie rapida:

    -i.v.: barbiturice, benzodiazepine (midazolam, diazepam),ketamina;

    -inhalator : eter, halotan.

    1. b) Preanestezie

    Consta in administrarea inainte de anestezicul general a unor medicamente”preanestezice”, in scopul:

    -scaderii excitabilitatii SNC si SNV , cu diminuarea dozei de anestezic general si riscului;

    -scurtarii perioadei de inductie si a fazei de excitatie (de ex. la eter si protoxidul de azot);

    -antagonizarii unor efecte nedorite ale anestezicelor generale (hipersecretia bronsica de iritatie, la eter; spasmul laringian, la ciclopropan si barbiturice).

    Medicamentele utilizate in preanestezie:

    -deprimante SNC (hipnotice, tranchilizante);

    -analgezice (morfinomimetice)

    -parasimpatolitice (atropina, scopolamina)pentru antagonizarea unor efecte nedorite, ca hipersecretia bronsica sau spasmele (laringian si bronsic).

    c)Anestezie potentata

    Consta in administrarea unui amestec de litice SNV (cotail litic) in scopul scaderiimetabolismului bazal si reducerii astfel a dozelor de anestezic general , panala doza care singura produce numai pierderea sensibilitatii dureroase si a cunostintei.

    Se asigura o anestezie eficienta si sigura.

    Medicamentele utilizate in „coctail litic”:

    -curarizante;

    -neuroleptice fenotiazine (clorpromazina), etc.

    Tehnicile de inducere, preanestezie sau anestezie potentata permit ulterior intubarea traheala, pentru administrarea anestezicelor generale pe cale inhalatorie, in circuit inchis sau semiinchis , in scopul mentinerii anesteziei generale.

    d)Neuroleptanalgezie

    Este o tehnica de anestezie pe cale i.v. care realizeaza o „anestezie vigila”, in care:

    -atarea de cunostinta este pastrata,

    -dar cu pierderea sensibilitatii dureroase sireactiei la durere

    -si cu o stare de indiferenta (mineralizare).

    Consta in asocierea:

    -analgezic morfinomimetic puternic (fentanil),

    -cu un neuroleptic incisiv, cu structura de :-butirofenone (droperidol);

    -tioxantene (clorprotixen);

    -azafenotiazine (protipendil) .

    Indicatia neurolepanalgeziei: in chirurgia moderna, la toate varstele.

    Precautia:la copii mici, astmatici, cezariana.

    ANESTEZICE GENERALE INHALATORII

     

    ETERUL ETILIC

    Indicat ca anestezic general, la cardiaci si hepatici (nu are efecte deprimante cardiace si toxice hepatice).

    C.I.: astmatici si boli pulmonare;

    HALOTAN

    Potenta anestezica generala mai mare ca eterul (de 4 ori). Efect miorelaxant bun.

    C.I.: insuficienta cardiaca si hepatica;

    PROTOXIDUL DE AZOT

    N2O, gaz ilariant.

    Analgezic mai potent decat anestezic general;

     

    ANESTEZICE GENERALE I.V.

     

    TIOPENTAL

             Indicat in inductia anesteziei si interventii scurte.

    Penthotal I.V.

    KETAMINA

             Indicat in interventii de scurta durata.

    MIDAZOLAM

    Indicatii: in inductia anesteziei generale; procedee endoscopice.

     

    HIPNOTICE SI SEDATIVE

     

    Somnul fiziologic

    Somnul reprezinta o stare de repaus a organismului, care alterneaza periodic cu starea de veghe, constituind bioritmul veghe-somn, nictemeral (circadian). Se manifesta prin unele modificari de ordin cantitativ ale functiilor psihice, motorii si vegetative, comparative cu starea de veghe. Somnul este necesar la toate varstele prin contributia sa in:

    mentinerea echilibrului psiho-fiziologic si sanatatii;

    procesul de crestere la copii;

    activitatea normala din starea de veghe.

    Modificarile functiilor fiziologice in timpul somnului fiziologic:

    toate functiile fiziologice se afla la nivel bazal;

    starea de constienta este suprimata; subconstientul naste vise;

    motilitatea voluntara este abolita;

    motilitatea refleza este diminuata; pragul reflexelor este crescut; excitatiile externe nu pot fi receptionate sub o anumita intensitate;

    muschii striate sunt usor relaxati;

    scade tonusul centrului termoreglator, cu hipotermie usoara;

    scade excitabilitatea centrului respirator (bradipnee); acumularea de CO2 in sange cu instalarea acidozei;

    cresterea tonusului vegetative, cu bradicardie si cresterea timpului de repaus cardiac (diastola);

    metabolismul bazal este diminuat.

    Revenirea la starea de vigilitate se face:

    fie spontan, la comanda fiziologica;

    fie fortat, la interventia unor stimuli de intensitate relative mare, interni (cosmarulri, dureri interne) sau externi (zgomote, ceas desteptator).

    Tipurile de somn:

    somnul este constituit din 2 tipuri de somn, care in mod normal se succed periodic, avand un character ciclic: – somnul lent (NREM=non rapid eye movement)

    – somnul rapid, paradoxal (REM).

     

    Hiposomniile

    Tulburarile somnului pot fi in 2 sensuri:

    hipersomnie;

    hiposomnie.

    Insomnia adevarata este extrem de rara.

    Hiposomnia poate antrena tulburari de ineficienta recuperatorie: indispozitie, oboseala, ineficacitate in activitate (randament scazut si erori repetate).

    Hiposomnia poate sa apara:

    rar si pentru scurta durata, la oameni sanatosi, datorita unor factori externi, temporari;

    frecvent, in boli psihiatrice (schizofrenie, stari depresive) si medicale (insotite de durere).

    Clasificarea hiposomniilor:

    functie de momentul manifestarii

    hiposomnie initiala, cu dificultate de adormire (in excitatii emotionale sau anxietate);

    hiposomnie intermitenta, cu somn discontinuu (in stari depresive)

    hiposomnie terminala, cu trezire precoce (la varstnici);

    hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe-somn, zi-noapte.

    functie de etiologie

    psihogena (in emotii mari prelungite sau anxietate nevrotica);

    psihotica (in psihoze);

    neurologica (in traumatisme sau tumori cerebrale);

    simptomatica (in boli insotite de simptome ca durere, tuse, diaree, poliurie);

    toxica (in exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina).

    functie de durata:

    pasagera, ocazionala la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot, serviciu in schimburi);

    de durata scurta, de cateva saptamani (in suferinte diverse, tensiune psihica temporara);

    cronica, extinsa pe luni sau ani (in durere cronica, nevroza cronica, stari depresive, toleranta si dependenta de hipnotice).

    Definitie

    Hipnoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice hipnotice, forteaza sau favorizeaza instalarea unui somn asemanator celui fiziologic.

    Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care la dozele terapeutice sedative, produc o stare de liniste, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive si psihomotorii.

    Efectele hipnotic, sedativ si tranchilizant nu se manifesta transant, ci se intrica, la diferitele medicamente si functie de doze.

    Clasificarea

    a)In functie de criteriile farmacodinamicsi farmacoterapeutic, hipnoticele se impart indoua mari grupe:

    -hipnocoercitive (care forteaza somnul)

    -hipnoinductoare sau hipnogene( care induc somnul);

    -sedative.

    1. b) In functie de structura chimica, hipnocoercitivele se impart in :

    -barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital)

    -ureide aciclice (bromizoval, carbromal);

    -piperidindione (glutetimida, metilprilona);

    -aldehide (chloralhidrat, paraldehida);

    -alcooli (triclofos);

    -alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);

    -chinazolone (metaquilona).

    1. c) In functie de structura chimica hipnoinductoarele sunt :

    -benzodiazepine :nitrazepam, flunitrazepam.

    -imidazopiridine (zolpidem);

    -ciclopirolone (zopiclona).

    d)Sedativele sunt:

    -barbiturice hipnotice, la doze mici sedative;

    -bromuri;

    -sedative vegetale (Valeriana, Passiflora,Crataegus).

     

    Farmacoterapie

     

    Indicatii :

    -in insomnii de hiperexcitabilitate nervoasa, pe termen scurt, barbiturice hipnotice de durata scurta ( in insimnia incipienta) sau medie ( in insomnia intermitenta);

    -ca sedative, barbiturice hipnotice, la doze mici , asociate medicatiei fiziopatologice indicata in boala respectiva ;

    -in epilepsie, forma de mare rau epileptic, fenobarbitalul;

    -in preanestezie, barbiturice cu durata medie.

    -in anestezia generala, barbiturice narcotice, i.v. (tiopental, metohexital).

     

    FENOBARBITAL

    Fenobarbital , Luminal, Several.

    La om actioneaza electiv in mareler au epileptic, dand rezultate pozitive la 70% din cazuri. Crizele devin mai usoare si mai rare, starea generala este ameliorata. Cazurile refractare pot fi ameliorate prin asocierea cu fenitoina.Fenobarbitalul are actiune mai redusa in micul rau si in convulsii de diferite cauze (uremie, eclampsie), este slab in echivalente psihomotorii.Este antiepilepticul de electiela copii mici si la prescolari, la care fenitoina produce frecvent efecte adverse .

     

    CICLOBARBITAL

    Ciclobarbital, Dormiphen, cyclobarbitone, Hexemalum, Phanotal.

    AMOBARBITAL

    Amylobarbitone, Amal, Hypnotal.

    BROMIZOVAL

    Bromoval, Aluval, Dormigen, Alural,

    ZOLPIDEMUM

    Stilnox

     

    SEDATIVE DE ORIGINE VEGETALA

    Unele plante medicinale folosite in terapeutica au actiune sedativa evidenta.

    Florile si fructele plantelor indigene Crataegus monogyna si C.oxyacantha (paducel).Florile contin triterpenoide.in fucte se gasesc flavone, antociani, ac. Clorogenic.

    Partile aeriene ale plantei PASSIFLORA INCARNATA.continglicozizi, alcaloid (pasiflorina).

    Rizomul siradacina plantelor Valeriana officinals siV.sambucifolia contin ulei volatil cu terpene ,alcaloizi (catinina, valeriana, valerianona), ac. Valerianic.

    Preparatele din Crataegus au actiune sedativa , slab bradicardizanta.Cele de Passifloraau efect sedativ, antispastic musculotrop.Valeriana are actiune sedativa.

    TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE)

     

    Anxietatea (lat. Anxietas= neliniste)

    Este o stare afectiva patologica, caracterizata prin :

    -neliniste psiho-motorie ,

    -teama nedeslusita, fara obiect real,

    -teama legata de o presupusa posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;

    -reactii vegetative multiple insotitoare.

    Anxietatea se manifesta :

    -rar si pentru scurt timp la oamenii sanatosi ;

    -frecvent si de intensitate mare , in boli mentale si psihiatrice.

    Sindromul anxios

    Simptomele sindromului anxios :

    -psihopatologice (tensiune nervoasa, teama nedefinita, atacuri de panica, senzatie de neputinta, sentiment torturant de opresiune);

    -psihomotorii (expresia fetei particulara, agitatie psihomotorie pana la raptus sau inhibitie psihomotorie pana la stupoare);

    -neurovegetative (insomnie, anorexie, transpiratii profuze, paloarea fetei, hiposalivatie, tahicardie, HTA, hiperglicemie).

    Raptus= stare de agitatie psiho-motorie , pana la impulsuri agresive, contra propriei persoane (automutilare, sinucidere) sau celor din jur (crime altruiste).

    Stupoare= stare de inhibitie psiho-motorie, pana la incremenire, cu adinamie totala (pozitie nemiscata, cu ochii deschisi ) si indiferenta fata de ce se intampla in jur (percepere limitata a situatiilor).

    Definitie

    Tranchilizantele influenteaza predominent unele procese psihice si fac parte din clasa mare a medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.

    Clasificarea tranchilizantelor

    Functie de structura chimica:

    -propandioli dicarbamati (meprobamat, carizoprodol);

    -difenilmetani (hidroxizina, benactizina, azaciclonol);

    -dibenzooctadiene (benzoctamina);

    -azaspirodecadione (buspirona);

    -benzodiazepine (diazepam, medazepam, bromazepam, flurazepam, clordiazepozid, clorazepat, clobazam, triflubazam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, triazolam, oxazolam, tofizopam).

    Farmacoterapie

    Indicatii:

    -ca anxiolitice, in sindromul anxios, sindromul psiho-neurovegetativ, sindromul nevrotic, tulburari psihosomatice;

    -ca anxiolitice, asociate cu antidepresive, in depresia anxioasa;

    -ca hipnoinductoare, in insomnii psihogene (nevrotice);

    -ca miorelaxante, in stari spastice ale muschilor striati (meprobamat, diazepam);

    -ca anticonvulsivante, in starea de rau epileptic (diazepam, clonazepam, i.v.);

    -ca inductoare ale anesteziei generale (tranchilizante cu durata medie, ca midazolam);

    -adjuvante, in boli somatice (HTA, etc.)

     

    CLORDIAZEPOXID

    Napoton, Librium, Elenium, Ansiolin, Libritabs, Rilax, Sonia, Timosin, Radepur.

    Diminua anxietatea si influenteaza favorabil tulburarileneurovegetative care o insotesc. Reduce agresivitatea, tensiunea, agitatia si hiperexcitabilitatea psihica care apar in nevroze.Doze mari pot diminua performantele intelectuale.Potenteaza deprimantele SNC, este anticonvulsivant si miorelaxant.Are efect antihiperlipemic. Stimuleaza apetitul.

    DIAZEPAM

    Diazepam, Valium, Faustan, Seduxen, Relanium.

    Actioneaza ca tranchilizant in stari anxioase care insotesc fenomenele astenice, hipocondriale, nevrozele sau fenomenele de hiperexcitabilitate a sistemului nervos, starile depresive. Este util in starile anxioase si tensiunea psihica din diferite boli (infarc miocardic, angor, hipertensiunearteriala, ulcoe gastro-duodenal, astm bronsic, etc.)Este activ in tulburari vegetative din surmenaj, in nevroze cu tulburari vescerale (cardiovasculare, respiratorii, digestive) cu cefalee datorita tensiunii psihice sau cefaleei vasculare, cu tulburari ginecologice (dismenoree, tensiune premenstruala), in neurodermite, hipertiroidie. Usureaza readaptarea socialan a bolnavilor cu psihonevroze.

    Nu este hipnotic, ci hipnogen, inducand somnul prin scaderea excitabilitatii SNC. In alcoolism diminua anxietatea si tensiunea psihica care apar la intreruperea toxicului, este activ in delirum tremens si starile confuzionale.

    In epilepsie amelioreaza tulburarile de comportament. Este foarte activ in starea de rau epileptic.

    Actiunea miorelaxanta este utila in tetanos, contracturi musculare de origine centrala (in tulburari vasculare cerebrale, poliomielita, scleroza in placi, paraplegie spastica, distonie musculara deformanta). Are efecte bune in paralizie faciala, acroparestezii nocturne, spasme musculare de origine periferica (reumatism extraarticular, lombalgie, sciatica, spondiloza, periartrite, posttraumatice)

    In anesteziologie se foloseste ca premedicatie (oral, cateva zile inainte de interventie si i.m. cu o ora inainte) si pentru inductie (i.v. inlocuind barbituricele, producesomn in putine minute).Poate fi util pentru sedarea bolnavilor (administrat i.v. ), in diferite manevre (defibrilarea prin soc electric cateterism cardiac, endoscopi,biopsii, reducerea de luxatii si fracturi) si in interventii chirurgicale scurte (O.R.L., oftalmologie, stomatologie, urologie, ginecologie).Se poate asocia cu anestezice locale in interventii O.R.L. sau interventii stomatologice.

    Efectele bune se obtin in dismenoree fuctionala, tulburari de climacteriu, avort iminent, iminenta de nastere prematura, eclampsie, toxemie preeclamptica si pentru usurarea travaliului.

    Poate fi activ in intoxicatii cu halucinogene si cu convulsivante.

    OXAZEPAM

    Oxazepam, Adumbran, Serenal, Seresta, Anxiolit, Praxiten, Serax, Serepax.

    Tranchilizant asemanator cu diazepamul, mai putin activ.Slab miorelaxant. Efectul terapeutic complet se poate obtine dupa primele doze.

     

    MEDAZEPAM

    Rudotel, Ansilan, Nobrium.

    Indicat in sindrom psiho-neurovegetativ cu diferite tulburari somatice si vegetative.In sindromul de abstinenta la alcoolici.

    BROMAZEPAM

    Lexotanil, Lexotan, Calmepam.

    Indicat in stari de tensiune psihica si anxietate, distimie anxioasa la depresivi, hiperexcitabilitate, agitatie, hiposomnie, tulburari viscerale (cardiovasculare, respiratorii, digestive, genitourinare) in psihonevroze, staride anxietate sau depresie consecutive unor boliorganice cronice .

    LORAZEPAM

    Anxiar, Temesta, Ativan, Tavor, Trapax, Securit.

    CLORAZEPAT (dikalii clorazepas )

    Tranxene.

    Efect anxiolitic intens, moderat sedativ, slab miorelaxant. Indicat in sindrom nevrotic cu anxietate si fenomene viscerale.Hipnogen. Efect util in sindromul de abstinenta la alcoolici. In psihoze, asociat cu neuroleptice sau antidepresive.

    ALPRAZOLAM

    Xanax.Sedativ, anxiolitic, miorelaxant,

    TOFISOPAMUM

    Grandaxine.Anxiolitic, potenteaza anestezicele generale. Indicat in tensiune psihica, tulburari vegetative, depresie reactionala, dezintoxicare alcoolica, nevroze la miastenici si miopatici, adjuvant in angina pectorala, tulburari somatice si psihice din menopauza.

    NITRAZEPAM

    Hipnotic.Antiepileptic. In preanestezie .

    MEPROBAMAT

    Are actiune tranchilizanta, anticonvulsivanta, miorelaxanta, prin efect central, slab analgezic.Desi nu este hipnotic, poate favoriza aparitia somnului prin efect tranchilizant. Potenteaza actiunea hipnoticelor. Nu influenteaza direct SNV, respiratia si circulatia dar poate inlatura tulburarile vegetative datorate hiperexcitabilitatii sistemului nervos.

    Tulburari psihice (anxietate, hiperexcitabilitate, distimie) si distonieneurovegetativa (cu tulburari cardiovasculare) din stari nevrotice, climacterium, perioada premenstruala. Util in reactii anormale lanevenimente si dificultati. Hipnogen in hiposomnii.Adjuvant, asociat cu alte medicamente, in hipertensiune arteriala, ulcer gastroduodenal, hipertiroidie, stari spastice ale muschilor striati.

    HIDROXIZIN

    Indicat in stari de agitatie anxioasa nevrotica. La copii este util in cazuri de instabilitate psihomotorie, de labilitate emotionala, stari nevrotice anxioase sau obsesevo-fobice, in tulburari de comportament si tulburari de somn.

     

    NEUROLEPTICE (ANTIPSIHOTICE)

     

    Psihoze

    Psihozele (schizofrenia, mania, paranoia) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este constient de boala sa.

    Clasificare

    a)In functie de structura chimica:

    -fenotiazine (clorpromazina, trifuopromazina, levomepromazina, tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazina, proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina,tioproperazina, perfenazina).

    -tioxantene (clorprotixen, clorpentixol, flupentixol, tiotixen)

    -butirofenone (haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol);

    -difenilbutilpiperidine (pimozid, fluspirilen, penfluridol);

    -benzamide (sulpirid);

    -dibenzodiazepine, dibenzoxazepine, (clozapina, olanzapina, loxapina, clotiapina);

    -indoli (oxipertina, molindona)

    -alcaloizi din Rauwolfia; reserpina;

    Structuri depot(depozit, cu actiune prelungita) sunt esteri ai neurolepticelor cu oxidril alcoolic in lantul lateral.

    –flufenazin decanoat (3-4 saptamani); flufenazin oenantat (2 saptamani);

    -pipotiazin palmitat (4 saptamani);pipotiazin undecilat (2 saptamani);

    -flupentixol decanoat (3-4 saptamani);

    -haloperidol decanoat (4 saptamani).

    b)In functie de profilul farmacodinamic si utilitatea farmacoterapeutica:

    1. Neuroleptice sedative:fenotiazinele aminoalchilice (levomepromazina, clorpromazina) si piperidilalchilice (tioridazina):

    -produc somnolenta;

    -au efect sedativ si anxiolitic intens;

    -au actiune antipsihotica (antihalucinanta) mai slaba ;

    -sunt indicate in stari de agitatie psihomotorie acuta .

    1. Neuroleptice”incisive”, dezinhibitorii: benzamide (ex. sulpirid), butirofenone (ex. haloperidol), difenilbutilpiperidine (pimozid), fenotiazine piperazinilalchilice (flufenazina).

    -nu au efect sedativ;

    -au efect antipsihoticintens, asupra simptomelor pozitive ale schizofreniei (halucinatii, delir);

    -au efect si asupra simptomelor neganive ale schizofreniei (apatie, akinezie, indiferenta afectiva, autism ).

     

    Definitie

    Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice.

    Efectul neuroleptic se manifesta prin trei tipuri de actiuni:

    -actiuni psiho-fiziologice (=actiune tranchilizanta majora);

    -actiuni clinice, antipsihotice;

    -actiuni neurologice.

    Farmacoterapie

    Indicatii:

    -ca neuroleptice, in psihoze (schizofrenie, paranoia, manie, stari maniaco- depresive );

    -ca tranchilizante, in doze mici, in practica nepsihiatrica, pentru indicatiile tranchilizantelor;

    -asociate cu antidepresive, in starile maniaco- depresive;

    -ca amtivomitive in greturi si vome intense (fenotiazinele piperazinilalchilice)

    -in anesteziologie: tehnica de anestezie potentata (fenotiazinele sedative); neurolept-analgezia (droperidol).

    Clasificarea farmacoterapeutica a neurolepticelor:

    -Sedative;

    -Incisive, dezinhibitorii.

    CLORPROMAZINA

    Clordelazin, Largactyl, Plegomazin, Thorazine.

    In psihiatrie la bolnavi cu agitatie psihomotorie, in mania acuta, la anxiosi, in schizofrenie cu delir si halucinatii, in psihoze toxice (mai ales in delirum tremens).La nevrotici, senili cu tulburari psihice, in cazuri cu tensiune psihica, labilitate emotiva se prescrie in doze tranchilizante. In medicina interna, in boli corticoviscerale, dezechilibre neuro-vegetative. Ca hipnogen, in doze mici, intr-o singura priza seara .Antiemetic.In preanestezie, anestezie potentata, pentru potentarea analgezicelor, hipnoticelor. In soc traumatic, operator, septic.

    LEVOMEPROMAZIN

    In psihiatrie, in stari de agitatie si excitatie psihomotorie, cu halucinatii, in schizofrenie, delir cronic, psihoze senile. Este util in starile depresive,diminuand anxietatea si tulburarile somnului dar neinfluentand distimia. Ca tranchilizant in hiperexcitabilitate, anxietate. Ca hipnogen, intr-o doza mica seara.

    PROMAZINA

    Alofen, Centractil, Esparin, Neuroplegil, Prazine, Propazine,

    Folosita in psihoze, in tratamentul de intretinere.In agitatie psihomotorie, sindroame halucinator-paranoide, dementa senila, toxicomanii.

    TIORIDAZIN

    Neuroleptic sedativ, indicat in schizofrenie, forme halucinator-delirante.Actiuni favorabile in neurastenie cu elemente anxioase depresive, nevroze .Este util in staride anxietate la schizofrenici si psihoneurotici.

    FLUPENTIXOL

    Fluanxol, Fluanxol-depot

    Indicat in schizofrenie acuta si cronica (forma depot), indeosebi forme paranoida si apatoabulica.Stari paranoid-halucinatorii cronice.Psihoze de involutie.Sindrom nevrotic cu anxietate, tensiune, depresie, cenestopatii.

    HALOPERIDOL

    Este substanta de preferat in tulburari psihotice cu agitatie, agresivitate, manie, halucinatii. Are eficacitate in tulburari de adaptare sociala si tulburari de dispozitie din nevroze si stari psihotice.

     

     

    Capitol 3

     

     

    FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

    Farmacotoxicologia este ramura fundamentală a farmacologiei ce studiază efectele sau reacțiile adverse produse de medicamente precum și patologia medicamentelor.

    Reacțiile adverse sunt reacțiile nedorite dăunatoare ce apar la dozele eficace terapeutic. Factori favorizanți:

    • numărul ridicat de medicamente asociate sau polimedicația
    • doze eficace mari
    • tratament prelungit
    • stări fiziologice particulare (sarcina, varsta înaintată)
    • stări patologice (insuficiența renală, hepatică)
    • alți factori:

    o   malnutriția

    o   alcoolul

    o   tutunul

    o   insecticidele

    o   alți poluanți din mediu

    Frecvența mai mare a reacțiilor adverse se întâlnește la vârtsnici.

    Reacțiile adverse sunt clasificate în tipuri, după criteriul mecanismului de producere. Cele mai cunoscute mecanisme de producere a reacțiilor adverse pot fi grupate în 5 categorii:

    • mecanism farmacodinamic secundar
    • mecanism toxic
    • mecanism idiosincrazic pe fond de boli genetice
    • mecanism imunologic alergic
    • mecanism de adaptare fiziologică

    Tipuri de reacții adverse

    1. efect secundar prin mecanism farmacodinamic
    2. efect toxic
    3. efect cancerigen
    4. efect mutagen
    5. intoleranța

     

    • congenitală (idiosincrazie)
    • dobăndită (alergică)

     

    1. efect imunosupresiv
    2. toleranța
    3. dependența psihică și fizică
    4. toxicomania (toleranța + dependența)
    5. reacții adverse la întreruperea administrării:

     

    • efect rebound
    • sindrom de abstinență
    • insuficiență funcționala glandulară

    11.efect asupra reproducerii și a fătului

    Caracteristici comune ale efectelor secundare și toxice:

    • intensitatea și frecvența cresc cu doza fiind doză-dependente și favorizate de supradozare în general
    • ambele reacții adverse apar fie la doze eficace ca efect advers fie la doze toxice în intoxicaț

    Caracteristica reacțiilor imuno-alergice:

    –    absența relației gradate doză-efect

    1. EFECTE SECUNDARE

    Efectele secundare sunt consecința directă sau indirectă a acțiunii farmacodinamice secundare ale medicamentelor.

    Exemple:

    • uscăciunea gurii și constipația date de atropina (medicament antispastic parasimpatolitic) sunt consecința acțiunii secundare a atropinei – hiposalivație, scăderea tonusului și peristaltismului normal intestinal.
    • somnolența după trezirea din somn produc hipnocoercitivele de lungă durată (ex fenobarbitalul)
    • sindroame depresive induse de simpatolitice (ex alfametildopa – Dopegyt = antihipertensiv) și beta-adrenolitice de tip Atenolol, Metoprolol, Betaxolo, Bisoprolol, Nebivolol
    • sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinică de tip sindrom Parkinson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice): Emetiral (proclorperazina), Haloperidol
    • convulsii ce pot ajunge până la coma provocate de anestezice locale administrate intravenos datorită acțiunii excitante asupra SNC
    • sindrom astmatic prin bronhoconstricție care poate fi declanșat sau agravat de către beta-adrenolitice neselctive de tip Propranolol sau acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare
    • ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS și steroidiene datorită blocării biosintezei de prostaglandina E2 (PGE2) cu funcție hipersecretoare gastrică
    • hipovitaminoza – în cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg (tetraciclina) este consecința inhibitiei florei microbiene saprofite intestinale

    2. EFECTE TOXICE

    Efectele toxice = tulburări funcționale sau morfologice diferite de efectele farmacodinamice și care apar la o parte din indivizii tratați în condiții similare.

    Efectele toxice pot fi:

    • ușoare
    • grave
    • fatale (uneori)

    Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor țesuturilor și organelor.

    Efecte toxice la nivelul sistemului nervos central

    Apar tulburări psihice și neurologice favorizate și de terenul neuropsihic predispus și anume:

    • efecte psihice – psihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea glucocorticoizilor (dexametazona, prednison, hidrocortizon hemisuccinat)
    • psihoze și halucinații produse de AINS de tip indometacin, ibuprofen (meningită aseptică caracterizată prin cefalee, febră, letargie observată la femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen)
    • stare confuzională produsă de barbiturice la bătrâni
    • tulburări de memorie, dezorientare și halucinație produse de anticolinergice la vârstnici datorită reducerii numărului de neuroni colinergici centrali (atropina, tropicamida (Mydrum)).

    Efecte toxice la nivelul inimii

    Pot apare:

    • efecte funcționale – aritmii – medicamente de tuse și răceală care conțin cafeina
    • efecte morfologice – doxorubicin (antibiotic citotoxic utilizat în neoplasm)

    Efecte toxice la nivel sanguin

    Se poate produce aplazie medulară și anemie aplastică ce poate apare la săptămâni după întreruperea tratamentului cu cloramfenicol.

    Aplazie medulară = rarefierea măduvei osoase tradusă prin scăderea numărului de globule roșii și albe și plachete sanguine.

    Anemia aplastică = producerea deficitară de celule stem de către măduva osoasă, celule stem care există la originea celor 3 tipuri de celule sanguine: globule roșii, albe și trombocite (plachete sanguine).

    • leucopenie (număr mic de globule albe) până la agranulocitoză (scăderea masivă până la dispariția totală a globulelor albe) și trombopenie produsă de citostatice
    • hipercoagulabilitatea până la tromboze produsă de contraceptivele orale
    • hemoliza cu anemie produsă de medicamentele oxidante:

    o unele antihistaminice

    o sulfamide

    o peniciline în exces

    o aspirina

    –    methemoglobinemie (creșterea anormală a concentrației de methemoglobină produsă de derivați de anilină – paracetamolul)

    –    anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12 produsă de unele antiepileptice

    –   fenitoinul

    Efecte toxice la nivelul aparatului digestiv

    Efectele sunt produse de medicamente iritante de genul antiinflamatoarelor:

    –    efecte funcționale:

    • arsuri
    • diaree
    • colici

    –    efecte morfologice – ulcer

    Efecte toxice la nivelul ficatului

    Apar numeroase efecte adverse, unele foarte grave:

    –   citoliza hepatică – produsă de medicamente cum sunt:

    • rifampicina
    • paracetamol
    • isoniazida
    • antimalarice

    colestaza intrahepatică (distrugerea canalelor biliare) produsă de contraceptive orale

    carcinom hepatocelular – steroizii androgeni

    hepatita acută / subacută prin leziuni necrotice produsă de:

    • paracetamol
    • AINS
    • isoniazida
    • rifampicina
    • sulfamide
    • ciroza hepatică prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul administrat în doze mari timp îndelungat
    • tromboza suprahepatică produsă de contraceptivele orale.

    Contraceptivele orale au un potențial toxic hepatic ridicat.

    Efecte toxice la nivelul rinichilor

    –         nefropatii produse de:

    o aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamicina, kanamicina, amikacina)

    o peniciline

    o aspirina

    • cristalurie (nisip) cu iritația tubilor renali pot produce metaboliți acetilați ai sulfamidelor antimicrobiene greu solubili la pH-ul acid al urinei.
    • insuficiența renală produsă de săruri de calciu și vitamina D în exces

    Efecte toxice la nivelul aparatului respirator

    Se înregistrează astm bronșic, alveolită și fibroză pulmonară cu tuse, dispnee, prognostic sever produs de citostatice: ciclofosfamidă.

    Efecte toxice la nivelul urechii

    Factorii ce cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt:

    • dozele mari și tratament îndelungat
    • asocierea de medicamente ototoxice
    • insuficiență renală

    Ototoxicitatea se manifestă ca:

    • toxicitatea cohleară (tulburarea auzului până la surditate) = dată de aminoglicozide, mai ales kanamicina si amikacina, diuretice (furosemid), salicilați în cantitate mai mare de 6 g / zi.
    • toxicitatea vestibulară (tulburarea echilibrului, vertij, amețeli) = dată de aminoglicozide, mai ales streptomicina și gentamicina

    Dintre aminoglicozide, neomicina are toxicitatea auditivă cea mai mare și frecvent ireversibilă, de aceea este exclusă administrarea sistemică a neomicinei.

    Efecte toxice la nivelul ochilor

    Unele medicamente utilizate în doze mari timp îndelungat se depozitează și depigmentează irisul, corneea și retina formând depozite galben-brune cu atrofia ireversibilă a retinei și tulburări de vedere cum produc antimalaricele (clorochina și hidroxiclorochina) administrate în doze mari și timp îndelungat aproximativ 3 ani în tratamentul poliartritei reumatoide și lupusului.

    Alte efecte adverse:

    • retinita pigmentară fără afectarea vederii pot produce neurolepticele fenotiazinice gen tioridazina
    • glaucom cu unghi deschis prin creșterea presiunii intraoculare produs de glucocorticosteroizi aplicați topic la nivelul ochiului

    Efecte toxice la nivelul mușchilor și țesutului conjunctiv

    –    miopatii și neuropatii (inflamații ale mușchilor / nervilor) însoțite sau nu de mialgii (dureri):

    • Corticoizi
    • Betablocante
    • ciclosporine
    • acid nalidixic
    • antihistaminice H2 (cimetidina, ranitidina) antimalarice

    –    distrucții musculare (rabdomiolize) – pot fi provocate de:

    o anestezice generale de tip halotan

    o analgezice (paracetamol, salicilați)

    o antibiotice (peniciline)

    o antidepresive

    o AINS – ibuprofen

    o betablocante

    o diuretice (furosemid)

    o hormoni (insulina)

    o opiacee

    În general aceste efecte sunt reversibile după întreruperea tratamentului.

    Sindromul miastenic de origine medicamentoasă este în general manifestarea unor efecte secundare ca de exemplu efectul secundar miorelaxant produs de meprobamat, diazepam etc.

    Efecte toxice la nivelul pielii

    Efectele adverse toxice la nivelul pielii sunt de la cele mai ușoare (erupții cutanate) la cele mai grave, letale. Medicamentele contraceptive orale provoacă un număr însemnat de tipuri de efecte toxice cutanate: prurit, acnee, alopecie (căderea părului), tulburări pigmentare etc.

    –    pruritul poate fi produs de:

    • Barbiturice
    • Opiacee
    • antidepresive
    • contraceptive orale

    –    acneea:
    o halotan
    o contraceptive orale

    o steroizi

    o antiepileptice

    o antituberculoase

    o vitamina B12

    o barbiturice

    o cloramfenicol

    o penicilina

    o sulfamide

    o fenilbutazona

    o aciclovir

    –    purpură:
    o sulfamide

    • barbiturice
    • anticoagulante
    • aspirina
    • indometacin
    • fenitoina
    • citostatice
    o

    – fotoreacții (pigmentarea pielii în prezența luminii):

    fenotiazine

    sulfamide

    tetracicline

    barbiturice

    acid nalidixic

    edulcorante (zaharină, ciclamat)

    • tulburări pigmentare:

    antimalaricele

    citostatice

    contraceptive orale

    tetraciclina

    neuroleptice

    • fenotiazine
    • alopecii:
      • citostatice
      • anticoagulante
      • fenitoina
      • contraceptive orale

     

    EFECTE ADVERSE CANCERIGENE

    Efectele adverse cancerigene constau în inițierea și dezvoltarea de celule canceroase.

    Reacțiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latență adesea 20-30 de ani. Substanțele incriminate sunt:

    • hidrocarburi policiclice din gudronul de cărbune, fumul de țigară
    • amine aromatice
    • substanțe alchilante (citostatice alchilante)
    • unele toxine produse de mucegaiuri

    EFECTE ADVERSE MUTAGENE

    Efectele adverse mutagene constau în alterarea mesajului genetic

    • agenți fizici – radiații
    • agenți chimici – substanțe mutagene

    Exemple de medicamente mutagene:

    • citostatice alchilante
    • colchicina
    • fungicide

    INTOLERANȚA

    = răspunsul anormal cantitativ și/sau calitativ la un medicament deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului ce apare numai la o parte din populație.

    Există 2 tipuri:

    • intoleranța congenitală
    • intoleranța dobandită

    Intoleranța congenitală

    Poate fi:

    • de specie
    • de grup (idiosincrazie)

    Idiosincrazia se manifestă ca o deviație de la răspunsul farmacodinamic normal al populației la un medicament. Deviația poate fi:

    • cantitativă (efect de supradozare sau ineficiență)
    • calitativă (reacție anormală diferită la acțiunea farmacodinamică)

    Apare la scurt timp după începerea tratamentului sau chiar la prima doză.

    Cauza = particularități genetice înnăscute. O gena poate fi absentă sau poate prezenta anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzătoare acestei gene să fie absentă sau anormală. Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii.

    Enzimopatii frecvent implicate sunt:

    • deficiența de glucozo 6-fosfat dehidrogenază eritrocitară G-6PD
    • hemoglobinopatii
    • methemoglobin-reductaza eritrocitară

    Deficiența de G-6PD afectează în special:

    • rasa neagră
    • populația mediteraneeană
    • Asia de sud-est

    Este mai frecventă la bărbați.

    Se pare că reprezintă o apărare față de agentul malariei care se dezvoltă mai greu în eritrocitele cu deficit de G-6PD. Această enzimă menține concentrația normală de glutation redus în eritrocite. Când este în deficit scade concentrația de glutation redus și se micșorează rezistența eritrocitelor față de substanțele oxidante care vor produce hemoliza.

    Exemple de medicamente ce produc hemoliza în deficit G-6PD:

    • antimalarice
    • sulfonamide antimicrobiene
    • sulfonil uree hipoglicemiante – tolbutamida
    • nitroderivați – nitrofurantoina

    Hemoliza poate fi redusă fără manifestări clinice și semnificativă clinic, manifestări cu anemie, iar în cazuri grave moartea.

    Manifestări clinice:

    • anemia acută hemolitică
    • anemia cronică
    • icter grav la nou născut

    Intoleranța dobândită

    Apare în timpul vieții și poate fi:

    • temporară
    • permanentă

    Se mai numește hipersensibilitate sau sensibilizare.

    Intoleranța dobândită reprezintă de fapt o alergie la un medicament având mecanism imunologic – implică contactul prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul cu formarea de anticorpi (imunoglobuline). Un contact ulterior al organismului sensibilizat cu medicamentul duce la declanșarea reacției alergice.

    Factorii favorizanți ai apariției alergiei la medicament sunt dependenți de:

    • medicament – potențialul antigenic al medicamentului și frecvența contactului cu organismul
    • organism – reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea, calea de administrare

    S-a constatat apariția mai frecventă la aplicarea locală pe piele sau mucoase.

    Exista 4 tipuri de reacții adverse alergice:

    • anafilactic
    • citotoxic
    • mediat prin complexe imune
    • mediat celular

    Medicamente ce pot declanșa reacții de tip anafilactic

    • penicilina G
    • ampicilina
    • substanțe iodate de contrast
    • anestezice IV
    • aspirina

    Reacții de tip anafilactic:

    • șoc anafilactic
    • astm bronșic alergic
    • edem Quincke
    • rinita alergică
    • urticarie

    Medicamente ce declanșează reacții adverse de tip citotoxic

    • peniciline + sulfonamide – pot produce anemie hemolitică imună
    • penicilina + sulfonamide + fenilbutazonă – granulocitopenie imună
    • sulfonamide + rifampicina – trombocitopenie imună

    Medicamente ce declanșează reacții adverse mediate prin complexe imune

    • peniciline forme retard (moldamin)
    • sulfonamide
    • săruri de aur

    Acestea pot duce la:

    • nefrită interstițială acută
    • glomerulonefrita

    Medicamente ce declanșează reacții adverse alergice mediate celular

    • neomicina
    • gentamicina
    • sulfonamida
    • barbiturice
    • peniciline
    • aspirine

    Toate acestea pot da:

    • dermatite de contact
    • erupții

    ȘOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS

    = cea mai gravă formă de reacție adversă

    • poate apărea la intervale foarte diferite de la o administrare anterioara a medicamentului (zile – ani).
    • debutul poate apărea în câteva minute sau secunde
    • evoluția este scurtă
    • sfârșitul poate fi:

    o cu moarte

    o cu restabilire completă

    Metode de investigare a sensibilizării la medicamente

    • anamneză minuțioasă – cea mai bună metodă și lipsită de riscuri
    • teste

    o cutanate

    o in vitro

    EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE

    Efectul advers imunosupresiv constă în deprimarea sau suprimarea capacității imunitare de apărare.

    În terapeutică se utilizează unele medicamente pentru acțiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:

    • imunostimulatoare (ex: Levamisol (Decaris))
    • imunodepresive (inhibă sistemul imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice etc.)

    Un număr mare de medicamente utilizate în terapeutică au acțiune imunosupresivă manifestată însă ca efect nedorit advers. Chiar și levamisolul (cunoscut și utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoză ce poate fi fatală atunci când este administrat pe termen lung.

    Tipuri de efecte adverse imunosupresive

    În funcție de perioada de latență clinică se disting două tipuri de efecte adverse imunosupresive:

    1. agranulocitoza = manifestare clinică acută cu evoluție dramatică imediată spre exitus
    2. deficienta imunitară latentă = evoluție mascată cu manifestare clinică tardivă, rezultând infecții deosebit de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de imunodepresie.
    3. Agranulocitoza

    = diminuarea numărului sau dispariția unor globule albe (granulocite) din sânge.

    Agranulocitoza poate fi declanșată de numeroase medicamente din diferite grupe farmacodinamice:

    –    analgezice / antipiretice

    o derivati de pirazolonă

    • noraminofenazona (metamizol = algocalmin)
    • fenazona
    • propifenazonă

    – derivați de anilină

    • fenacetina
    • paracetamol

    –    antiinflamatoare

    o fenilbutazona

    o antireumatice

    o săruri de aur

    –    sulfonamide antimicrobiene

    o sulfafurazolul (neoxazol)

    o sulfametoxazol + trimetoprim 5/1 (biseptrim)

    –    sulfamide diuretice

    o acetazolamida (ederen)

    o hidroclorotiazida (nefrix)

    o furosemid

    o indapamid

    –    sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante)

    o glibenclamid (maninil)

    o glipizid (glucotrol)

    o gliclazid (diaprel)

    –    alte grupe – antibiotice și chimioterapice

    o cloramfenicol

    o peniciline

    o cefalosporine

    –    anestezice generale

    o inhalatorii

    o barbiturice administrate i.v.

    –    anticonvulsivante

    o carbamazepina

    o fenitoina

    –    neuroleptice fenotiazine

    o levomepromazina

    • antidepresive ciclice
    • antitiroidiene
    • antimalarice
    • antihistaminice H1, H2
    • antiaritmice

    o propranolol

    o chinidina

    –    antihipertensive

    o alfametildopa

    Viteza de instalare a agranulocitozei este în funcție de mecanismul de producere implicat fiind mare în cazul mecanismului imunoalergic.

    Exemple:

    • agranulocitoza se instalează în 6-10 ore – mecanismul este imunologic la un subiect sensibilizat
    • agranulocitoza se instaleaza în 7-10 zile dacă subiectul este la prima expunere

    Tratamentul agranulocitozei

    Tratamentul trebuie făcut corect și de urgență:

    • oprirea imediată a administrării medicamentului
    • spitalizare și izolare în camera sterilă
    • tratament de urgență cu asocieri de antibiotice la doze mari
    • transfuzie de granulocite
    • în cazuri foarte grave se face transplant medular
    1. Deficiența imunitară latentă

    Factorii cauzali incriminați sunt:

    –    toxici

    • virotici
    • medicamentoși

    Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu potențial advers imunodepresiv ridicat. Evoluția este spre infecții foarte grave și / sau tumori maligne.

    Medicamente incriminate

    • cloramfenicol
    • sulfonamide
    • fenotiazide
    • anticonvulsivante
    • alcool în administrare cronică
    • anestezice generale
    • tetraciclina
    • rifampicina
    • eritromicina
    • streptomicina
    • AINS
    • glucocorticoizi
    • citostatice
    • anestezice locale

    Profilaxia efectelor adverse imunosupresive

    • cunoașterea medicamentelor cu potențial farmacotoxicologic imunosupresiv
    • limitarea utilizării medicamentelor cu potențial advers imunosupresiv crescut
    • antibioterapie știintifică și rațională pentru reducerea riscului de:

    o scădere a capacității de apărare imunitară

    o creștere a rezistenței bacteriene

    o eșec al antibioterapiei

    • limitarea rațională a terapiei cu antibiotice în copilărie atunci când sistemul imunitar este în dezvoltare
    • contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici
    • monitorizarea imunitară a bolnavilor cu risc

    TOLERANȚA

    = constă într-o sensibilitate redusă sau absentă la unele acțiuni ale unui medicament.

    Tipuri de toleranță:

    –         înnăscută (congenitală), care poate fi:

    o de specie (ex: iepurele prezintă toleranța înnăscută la atropină deoarece dispune de o enzimă care metabolizează rapid atropina)

    o de grup (ex: unii indivizi prezintă rezitență la anticoagulante și necesită doze mai mari din aceste medicamente)

    –         dobandită, care poate fi:

    o acută (tahifilaxie)

    o cronică (obișnuință)

    o încrucișata

    Tahifilaxia

    = constă în diminuarea progresivă a intensității efectului prin administrări repetate la intervale scurte de timp.

    Caracteristici:

    • se instalează repede
    • poate merge până la dispariția efectului
    • este reversibilă
    • este de scurta durată după întreruperea tratamentului

    exemple:

    • antiastmatice
    • efedrina
    • pulberea de hipofiză posterioara

    Obișnuința

    = constă în diminuarea treptată a unor efecte ale medicamentului în urma administrării repetate. Se obține același efect cu doze mărite.

    Caracteristici:

    • se instalează lent și niciodată nu e completă
    • dispare la întrerupere după un interval de timp variabil

     

    Exemple:

    • hipnotice barbiturice
    • antidepresive triciclice la doze mari
    • nitroglicerina

    Atitudinea corectă constă în înlocuirea medicamentului.

    Toleranța încrucișată

    = apare între un număr N de medicamente metabolizate de același sistem enzimatic sau care acționează pe același substrat reactiv.

    Exemplu:

    –         consumatorii cronici de alcool sunt mai puțin sensibili la acțiunea narcoticelor.

    FARMACODEPENDENȚA

    = stare psihică și/sau fizică caracterizată prin modificări de comportament și alte reacții incluzând nevoia de a lua substanța continuu sau periodic pentru a resimți efecte psihice sau a evita suferințele privațiunii.

    Factori ce condiționează instalarea farmacodependenței:

    • particularitățile și antecedentele individului
    • mediul socio-cultural
    • substanța incriminată
    • cantitățile consumate și frecvența consumului
    • căile de administrare

    Tipuri de farmacodependență:

    • psihică = stare psihică ce constă în modificarea de comportament și o stare mentală particulară cu necesitatea psihică imperioasă de administrare continuă / periodică a substanței procurată prin orice mijloace pentru a obține o senzație de bine sau pentru înlăturarea disconfortului psihic chiar dacă indivizii stiu că le dăunează sănătății, situației familiale și sociale și se expun la riscuri pentru
    • Fizică = stare patologică cauzată de administrarea repetată a unei substanțe, stare ce se evidențiază numai la întreruperea administrării sau la reducerea importantă a dozelor.

    Evidențierea se face prin apariția sindromului de abstinență sau de retragere manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative și somatice opuse acțiunii farmacodinamice ale substanței.

    TOXICOMANIA

    = stare de intoxicație cronică ce totalizează 3 efecte adverse:

    • farmacodependența fizică
    • farmacodependența psihică
    • toleranță (obițnuință)

    Tipuri de toxicomanii:

    –         în funcție de numărul drogurilor există:

    o monotoxicomanii

    o politoxicomanii

    –         în funcție de drog:

    o toxicomanii minore la

    • barbiturice
    • hipnotice
    • tranchilizante
    • alcool

    o toxicomanii majore la

    • morfină
    • heroină

    Substanțe capabile să producă farmacodependență:

    –         deprimante SNC:

    o alcool

    o hipnotice

    o barbiturice

    o sedative

    o tranchilizante (diazepam, meprobamat)

    –         stimulatoare SNC:

    o tip amfetamina

    o tip cocaină – halocinogene

    o tip mescalina

    –         canabis:

    o marihuana

    o hașiș

    –         solvenți organici volatili:

    o acetona

    o CCl4

    o toluen

    –         Fenciclidina

    Canabis = nume generic dat produselor obținute din Canabis Indica (cânepa indiană). Cele mai importante produse sunt:

    • marihuana (din frunze și inflorescență)
    • hașis (din rezină)
    • tetra-hidro-cannabinol THC

    Cel mai mare potențial toxicomanogen îl au morfina și cocaina.

    REACȚII ADVERSE LA ÎNTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI

    La întreruperea bruscă a unui tratament de lungă durată pot să fie declanșate reacții adverse, unele cu manifestări clinice grave.

    Reacțiile adverse declanșate la întreruperea bruscă a farmacoterapiei prelungite sunt de 3 tipuri:

    1. efect de ricoșeu sau rebound
    2. sindrom de retragere
    • insuficiență funcțională

    I . Efectul rebound

    = declanșat la întreruperea unui tratament de lungă durată cu blocante ale receptorilor (antagoniști farmacologici).

    Exemple:

    –         antihistaminice H2 (antiulceroase)

    o cimetidina

    o ranitidina

    o famotidina

    • β – adrenolitice de tip Propranolol
    • anticolinergice centrale

    o atropina

    o trihexifenidil

    Efectul rebound sau de revenire se manifestă clinic prin revenirea bolii tratate exacerbată (agravată) după întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat.

    Exemple:

    • la întreruperea bruscă a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea ulcerului gastro-duodenal poate merge până la perforare
    • oprirea bruscă a antianginoaselor β1 – adrenolitice (metoprolol, atenolo, betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declanșa crizele de angină pectorală.

    Mecanism:

    • medicamentul antagonist blochează receptorii și împiedică stimularea acestora de către mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp prea îndelungat
    • în compensație sistemul receptor se adaptează prin creșterea numărului de receptori disponibili pentru activare și externalizarea lor la suprafața membranei
    • la întreruperea bruscă a terapiei cu un medicament anatogonist prelungită până la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va reacționa asupra receptorilor sensibilizați declanșând efecte exagerate
    1. Sindromul de retragere

    = declanșat la întreruperea unui tratament de lungă durată cu agoniști ai receptorilor (agoniști farmacologici)

    Exemple:

    • opiacee și morfinomimetice
    • barbiturice și benzodiazepine

    Sindromul de retragere se manifestă clinic prin simptome psihice și somatice, opuse sau asemănătoare acțiunii farmacodinamice ale medicamentului a cărui administrare este oprită.

    Diferă ca simptomatologie, intensitate, durată în funcție de grupa farmacodinamică și clinică de medicament.

    Exemple:

    • oprirea administrării morfinei după o terapie îndelungată poate declanșa un sindrom asemanător ca simptomatologie sindromului de abstinență la morfinomani
    • întreruperea unei terapii îndelungate cu fenobarbital poate declanșa o criză convulsivă

    III.    Insuficiența funcțională

    Insuficiența funcțională a unor glande endocrine periferice poate fi declanșată la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat cu hormonii naturali sau de sinteză ai glandei respective administrați la doze farmacologice.

    Exemplu:

    glucocorticosteroizii administrați în doze farmacologice ca medicație:

    • antiinflamatoare
    • antiastmatică
    • imunosupresivă

    Medicamentele incriminate în reacții adverse la întreruperea farmacoterapiei se împart în 3 grupe după gravitatea efectelor clinice:

    –    medicamente ce declanșează tulburări la oprirea bruscă a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptată a dozelor)

    o   antiepileptice

    o   antiparkinsoniene

    o   antihipertensive de tip clonidină, α-metildopa

    o   antiastmatice

    o   antianginoase β-blocante

    o   antihistaminice H2

    o   morfinomimetice

    o   corticosteroizi

    –    medicamente ce pot provoca ocazional tulburări la oprirea bruscă a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptată a dozelor)

    • neuroleptice
    • tranchilizante de tip meprobamat
    • hipnotice
    • sedative
    • decongestive nazale

    –    medicamente presupuse a produce tulburări la oprirea bruscă

    • anticoagulante orale
    • anorexigne

    EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI REPRODUCERII

    Medicamentele care difuzează prin placentă sunt foarte numeroase pentru că placenta fiind o membrană lipidică cu pori și sisteme membranare de transport activ permite difuziunea de la mamă la făt a substanțelor liposolubile cu greutatea moleculară M < 1000 și a celor hidrosolubile polare și disociate din grupele:

    • aminoacizi –    tranchilizante
    • vitamine –    neuroleptice
    • hormoni –    antiepileptice
    • antibiotice –    analgezice, antipiretice
    • chimioterapice –    morfinomimetice
    • narcotice –    citostatice
    • hipnotice –    altele

    Incidența cea mai mare a efectelor adverse este în primele 3 luni când predomină riscul de malformații (efecte teratogene).

    Medicamente contraindicate la gravide datorită potențialului teratogen

    • antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformații cranio-faciale)
    • hormoni
    • antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformații cranio-faciale, degete, unghii)
    • antidepresive (malformații cardiace, ale membrelor):

    o cele pe baza de Li

    o triciclice: Anafril, Amitriptilina, Doxepina

    • tranchilizante benzodiazepine (malformații cranio-faciale)
    • anticoagulante cumarinice: acenocumarol (malformații SNC, cranio-faciale)
    • derivați de vitamina A: Izotretinoin (malformații cardiace, SNC)

    Medicamente contraindicate la gravide datorită potențialului feto-toxic

    • morfina – poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinență la nou-născut
    • barbiturice – sedare, asfixie, sindrom de abstinență la nou-născut

    – neuroleptice fentiazine (levomepromazina) – sedare, deprimare respiratorie

    – tranchilizante benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, lorazepam, midazolam – sedare, hipotermie

    – salicilati, aspirina – hemoragii la doze mari

    – anestezice locale de tip lidocaină, xilină – bradicardie, deprimare respiratorie, convulsii

    – anti-tiroidiene (ioduri, thirozol) – gușă, hipotiroidism

    – anticoagulante cumarinice – hemoragii

    – β – adrenolitice – deprimare respiratorie, bradicardie

    – cloramfenicol – colaps

    – tetraciclină – dentiție anormală, colorată în galben

    – aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) – ototoxicitate

     

    EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI

    Sugarul poate fi expus la reacții adverse provocate de medicamente luate de mamă și excretate în lapte.

    Bariera sânge – lapte reprezintă o membrană lipidică cu pori și permite eliminarea în laptele matern a multor medicamente nedisociate, lipo- și hidro-solubile.

    În general cantitatea eliminată din lapte și ingerată de sugar este foarte mică (aproximativ 1% din concentrația realizată de mamă).

    Unele antiepileptice sunt excretate în cantități relativ mari în lapte.

    Medicamente contraindicate în timpul alăptării:

    o o o
    • cloramfenicol – colaps, deprimare medulară
    • tetracicline – colorarea galbenă a dinților, tulburări digestive
    • aminoglicozide – ototoxicitate
    • metronidazol – vomă, tulburări neurologice
    • antitiroidiene – hipotiroidism, gușă
    • antiinflamatoare și antireumatice: acid acetil salicilic – hemoragii, tulburări respiratorii, colaps, purpură
    • indometacin la doze mari – colaps
    • saruri de Au – hepatite, nefrite
    • analgezice, antipiretice (paracetamol) – methemoglobinemie
    • opiacee – deprimare respiratorie, dependență
    • purgative – diaree
    • sedative (bromurile în general) – somnolență

    Medicamente ce pot suprima lactația:

    • contraceptive orale
    • diuretice
    • vitamina B6

     

     

    Intoleranța

     

     

    Intoleranța constă în răspunsul anormal cantitativ și/sau calitativ la acțiunea unui medicament , deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului , ce apare numai la o parte a populației.

    Intoleranța poate fi congenitală sau dobandită.

    Intoleranța congenitală poate aparține unei specii sau unui grup populațional –în ultimul caz se numețte idiosincrazie.

    Idiosincrazia este o deviație de la răspunsul farmacodinamic normal al unui medicament, deviație întâlnită în cadrul unui grup populațional. Idiosincrazia poate fi cantitativă (produsă prin efect de supradozare sau ineficiență) sau calitativă (reacție anormală diferită de acțiunea farmacodinamică, independent de doza administrată). Reacțiile idiosincrazice apar la scurt timp după începerea tratamentului sau chiar după administrarea primei doze.

    Cauza reacțiilor de acest tip sunt particularități genetice înnăscute. O genă poate fi absentă sau poate prezenta anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzătoare acestei gene să fie absentă sau anormală. Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii.

    Dintre reacțiile idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor sunt relative răspândite cele care se manifestă prin reacții toxice la dozele obișnuite de medicamente inactivate prin acetilare (isoniazida, hidralazina). Populațiile aparținând rasei negre manifestă o rată de intoleranță de 60% la medicamentele metabolizate cu ajutorul enzimei acetiltransferaza.

    Toxicitatea unor medicamente care sunt metabolizate prin hidroxilare este crescută la anumite persoane datorită unui deficit de citocrom P450. Fenomenul este relativ frecvent la orientali și se întâlnește în cazul nortriptilinei, metoprololului și altor beta blocante, metilfenobarbitalului.

    O proporție relativ mare (30-50%) de persoane aparținând populațiilor orientale prezintă reacții de intoleranță la alcool manifestate prin congestia feței și alte tulburări circulatorii. Fenomenul este consecința unui deficit de alcool dehidrogenază.

    Alte tuburări cu caracter idiosincrazic sunt consecutive unei reactivități tisulare neobișnuite la anumite medicamente. Astfel, unele persoane răspund prin hemoliză (distrugere a globulelor roșii) la doze obișnuite de chinină, sulfamide, nitrofurantoină, furazolidonă, acid nalidixic, doxorubicina, fenacetina. Fenomenul este relativ frecvent, fiind întâlnit mai ales la populația neagră Africană și la populațiile mediteraneene (originare din zone tropicale și subtropicale). Explicația constă în dificitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, element important pentru menținerea integrității membranelor hematiilor. Această particularitate metabolică se transmite ereditar, gena este localizată pe cromozomul X ceea ce explică frecvența mare la bărbați. Se apreciază că numărul persoanelor purtătoare a genei este de circa 200 milioane.

    Mult mai rare sunt variații moștenite în structura hemoglobinei care îi conferă instabilitate acesteia, agenții oxidanți (nitriții, nitrații, lidocaină) provocând methemoglobinemie (imposibilitatea hematiilor de a lega oxigenul cu anemie funcțională și lipsa eliberării acestuia în țesuturi – cianoză, palpitații, anxietate) și hemoliză.

    O serie de medicamente –barbiturice, alcool etilic, estrogeni, sulfamide-pot declanșa crizele de porfirie (tulburare a sintezei hemului și acumularea în țesuturi a unor substanțe intermediare ale acestei sinteze – se manifestă prin dureri abdominale, slăbiciune musculară, urin roșie). În această boală există un exces de ALA-sintetază (aminolevulinat sintetază) pentru ca medicamentele menționate induc formarea acesteia.

    Multe reacții idiosincrazice au un mecanism neprecizat. Un exemplu este hipertensiunea intraoculară provocată de glucocorticoizii aplicați local. Fenomenul se produce la cca 34% din populația albă și este mai evident atunci când presiunea intraoculară este normală.

    Intoleranța dobândită apare în timpul vieții și poate fi temporară sau permanentă. Se mai numește hipersensibilitate sau sensibilizare.

    Intoleranța dobândită reprezintă de fapt o alergie la un medicament, având mecanism imunologic – implică contactul prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul cu formarea de anticorpi (imunoglobuline). Un contact ulterior al organismului sensibilzat cu medicamentul duce la declanșarea reacției alergice.

    Factorii favorizanți ai apariției alergiilor la medicamente sunt dependenți de:

    –medicament (potențialul antigenic al medicamentului și frecvența contactului cu organismul). Alergia este specifică pentru o anumită substanță chimică dar poate cuprinde și compuși înrudiți structural – alergie încrucișată (peniciline, sulfonamide antidiabetice, antibacteriene, diuretice). Pe lângă medicamentele propriu zise pot fi incriminate ca alergene diferite impurități sau excipienți conținuți de formele farmaceutice

    –organism (reactivitatea individuală e mai mare la femei, ereditatea, calea de administrare – s-a constatat apariția mai frecventă la aplicarea locală pe piele și mucoase)

    Există patru tipuri de reacții alergice:

    de tip anafilactic,

    de tip citotoxic,

    mediate prin complexe imune

    mediate celular.

    Medicamentele ce pot declanșa reacții anafilactice (penicilina G, Ampicilina, substanțele de contrast iodate, anestezicele i.v., aspirină). Manifestarea acută, cu caracter sistemic a alergiilor de acest tip este șocul anafilactic. Acest sindrom foarte grav survine rareori, fiind declanșat mai ales când alergenul este introdus în organism pe cale injectabilă (deși este posibil pentru orice altă cale de administrare). Medicamentele cu riscul cel mai mare sunt penicilinele. Simptomele se dezvoltă în câteva minute și constau în dispnee acută , chiar sufocare prin bronhospasm și edem laringian, hipotensiune până la colaps, urticarie. Evoluția poate fi rapid letală dacă nu se instituie tratamentul adecvat.

    Medicamente ce declanșează reacții adverse de tip citotoxic se datoresc formării de anticorpi direcționați specific împotriva unor constituenți celulari producând liza acestora. Așa se explică unele citopenii sanguine –anemii hemolitice imune, trombocitopenii (produse de chinină, chinidină, sulfamide) sau granulocitopenie produsă de aminofenazonă , tioamide antitiroidiene.

    Reacțiile alergice mediate prin complexe imune se datoresc formării de complexe între antigeni și anticorpi circulanți. Aceste complexe imune se fixează în vasele mici și în membrane determinând fenomene inflamatorii. Dintre manifestările cele mai frecvente sunt “boala serului” (febră, adenopatie, artralgii, urticarie), urticaria și edemul Quinke, nefrite interstițiale, glomerulonefrite. Aceste sindroame sunt provocate de peniciline, sulfamide, nitrofurantoină.

    Alergia mediată celular face parte din categoria reacțiilor întârziate , manifestările sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact provocată de anumite antibiotice pentru uz local (neomicina, gentamicina). Un alt exemplu este fotoalergia cutanată medicamentoasă.

     

    Dependența

     

    Dependența este o stare de intoxicație cronică caracterizată prin necesitatea constrângătoare de folosire a unor toxice sau medicamente. Cele 4 trăsaturi care definesc dependența sub forma ei completă sunt :

    -dependența psihică , adică necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament

    -toleranța adică diminuarea progresivă a efectului la repetarea administrării, respectiv necesitatea creșterii dozei pentru a obține efectul dorit

    -dependența fizică , adică necesitatea de a continua folosirea toxicului sau medicamentului pentru a evita tulburările, uneori grave, care apar la întreruperea administrării – sindromul de abstinență.

    -psihotoxicitatea.

     

    Substanțele capabile să provoace dependență au de cele mai multe ori acțiuni psihofarmacologice –euforizante, liniștitoare, stimulante, halucinogene. Principalele medicamente sau toxice cu potențial de dependență sunt : morfina, heroina și alte opioide, amfetaminele, cocaina, alcoolul, barbituricele și alte hipnotice, tranchilizantele, lisergida (LSD), canabinoidele și în măsură mai mică nicotina și cafeina.

    Dependența psihică este determinată de un complex de factori de ordin farmacologic, psihologic, social. Efectul plăcut, direct sau indirect (consecutiv calmării unor simptome neplăcute ca anxietatea sau durerea) îndeamnă la repetarea administrării ducând în cele din urmă la învățarea comportamentului ce caracterizează dependența. În anumite situații factorii sociali pot fi foarte importanți. Pentru unele toxice este necesară învățarea componentei placate a efectului psihic, făcând abstarcție de reacțiile neplăcute (tutunul). Tendința la dependența psihică este foarte mare pentru morfină și analogi, alcool, barbiturice, tranchilizante, cocaină, amfetamină, relativ slabă la cafeină, nicotină.

    Administrarea repetată a unor medicamente sau toxice psihotrope dezvoltă toleranță și dependență fizică, fenomene care obisnuit evoluează paral (toleranța poate apărea și în afara dependenței). Procesul este favorizat de prezența continuă a unor concentrații mari de substanță activă la nivelul țesuturilor. Toleranța și dependența fizică sunt încrucișate pentru morfină, heroină, petidină, metadona și alte analgezice de tip morfinic care la dependență pot fi înlocuite una cu alta. Alcoolul, barbituricele, tranchilizantele dezvoltă numai în parte dependență încrucișat.

    Toleranța apare mai ales pentru efectele nervos centrale, mai puțin pentru cele periferice. În cazul morfinei și celorlalte opioide toleranța cuprinde efectele sedative, euforizant si analgezic , de asemenea o creștere marcată a dozei letale. Pentru dozele obișnuite de alcool, barbiturice si alte hipnotice se dezvoltă toleranța la efectul sedativ și hipnotic dar nu și la deprimare respiratorie, doza letală nefiind crescută.

    Explicația Fcin. – administrarea repetată face ca aceeași doză să realizeze progrsiv concentrații sangvine mai mici datorită stimulării procesului de metabolizare a medicamentelor respective prin autoinducție enzimatică.

    Explic Fdin. – scăderea reactivității neuronilor interesați în acțiune ca urmare a intervenției unor mecanisme adaptative, de sens contrar intervenției medicamentoase. Bolnavul care a primit de repetate ori morfină, alcool, sau alte substanțe capabile să dezvolte dependență începe la un moment dat să ia toxicul nu din cauza dependenței psihice (deoarece datorită toleranței efectele centrale urmărite nu se mai produc) ci pentru a evita sindromul de abstinență care evidențiază dependența fizică. Oprirea administrării este urmată de obicei după câteva ore de manifestări clinice zgomotoase care pot îmbrăca aspecte periculoase.

    Sindromul de abstinență este caracteristic pentru fiecare grupă de medicamente sau toxice cu potențial de dependență. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât cele provocate de substanța  responsabilă de dependență – de  exemplu convulsii în cazul sindromului de abstinență de tip alcool-barbiturice (substante care ridica pragul la convulsii) sau sedare si hiperfagie în cazul sindromului de abstinență la amfetamină ( subst stimulantă psihomotorie și anorexigenă).

    Dintre substanțele cu efect psihotrop au potențial de toleranță și dependență fizică mare morfina și analogii, barbituricele și alcoolul, iar potențial slab amfetamina, lisergida, cocaina, nicotina, cafeina.

    Psihotoxicitatea se manifestă prin tulburări de comportament uneori cu aspect psihotic care apar în cazul folosirii îndelungate de doze mari a substanțelor care dezvoltă  dependență – în  special barbituricele, alcoolul, cocaina, amfetaminele, lisergida.

    Tratamentul dependenței este foarte dificil, include măsuri profilactice, educative, preventive. Tratamentul curativ se face în condiții de spitalizare sub supraveghere medicală atentă asociind medicația cu psihoterapia. Se administrează sedative, stimulante, antidepresive care contribuie la înlăturarea unor simptome ce motivează folosierea toxicului, substituenți mai puțin toxici care atenueaza sindromul de abstinență (metadona pentru morfină), medicamente care fac neplăcută folosirea unor toxice (terapia de aversiune  cu disulfiram la alcoolici).

     

     

     

    Efecte adverse asupra procesului reproducerii

     

    Sarcina este o stare fiziologică care implică particularități faramacologice foarte importante, evidențiate la nivelul embrionului, fătului, mamei ,sau care pot afecta nașterea. Prima condiție ca un medicament să acționeze direct asupra embrionului și fătului este traversarea placentei. Permeabilitatea barierei placentare crește pe măsura progresării sarcinii, majoritatea medicamentelor fiind lipofile și având greutate moleculară mică sunt capabile să traverseze placenta prin difuziune. Concentrația medicamentului în sângele matern și în țesuturile fetale se echilibrează în mod normal în aproximativ o oră.

    În timpul sarcinii metabolizarea hepatică a medicamentelor de către mamă este mult redusă, în schimb unele medicamente suferă transformări în placentă (care are un echipament enzimatic important, mai ales către sfârșitul sarcinii). De asemenea ficatul fătului este capabil de anumite reacții metabolice. Organismul mamei asigură de regulă toate cele necesare pentru embrion și făt. Dispozitivele de protecție sunt atât de bine organizate încât dezvoltarea intrauterină a fătului nu suferă, chiar dacă mama este bolnavă.

    Substanțele medicamentoase pot determina reacții adverse care afectează fătul în mod direct și evident (ex.tahicardie, deprimarea respiratorie, moarte fetală, defecte vizibile de dezvoltare) sau în mod mai subtil, producând defecte care apar mai târziu în timpul vieții. Administrarea de medicamente în timpul sarcinii trebuie facută cu prudență, doar în cazul tratării unor anumite stări patologice ale mamei (anemie, infecții, epilepsie, diabet, HTA) spre beneficiul acesteia și uneori pentru a evita suferința fătului.

    Medicamentele administrate la femeia însărcinată pot acționa toxic asupra embrionului, fătului sau nou născutului. Unele au proprietăți dismorfogene (capabile să provoace defecte morfologice congenitale), teratogene (malformații anatomice majore), altele au acțiuni toxice asemănătoare celor produse la adult. Factorii care influențează efectul dismorfogen:

    -tipul medicamentului

    – structura  chimică

    -dozele de medicament – concentrațiile mari în țesuturile țintă , respectiv embrion. Aceasta este, în primul rând în funcție de doza administrată la mamă, dozele mari și administrarea repetată sunt mai periculoase.

    -faza în care se găsește procesul de reproducere

    1.efectul as. gameților-mutații, diminuarea fertilității, sterilitatea

    2.efectul as. blastocitului-dozele toxice au efect letal

    3.efectul as. embrionului (primele două luni de sarcină) – apar efecte teratogene propriu-zise

    4.efectul as. fătului (după luna III) fătul e mai puțin sensibil, pot apărea anomalii în diferențierea tractului genital, diverse tipuri de encefalopatii.

    -factori fiziologici ce țin de mamă – vârste extreme, stări carențiale, boli metabolice (diabet, HTA, colagenoze)

    Stabilirea riscului dismorfogen al medicamentelor prezintă dificultăți considerabile, se fac studii epidemiologice retrospective cu rezultate nu foarte certe. Studiile clinice au stabilit câteva categorii de substanțe medicamentoase cu risc embrio toxic și teratogen:

    -citostaticele anticanceroase (metotrexat, mercaptopurina, ciclofosfamida, clorambucil)

    – malformații craniofaciale și osoase

    -antiepileptice (fenitoina, acid valproic) – “sindrom fetal” caracteristic-malformații craniofaciale, hipoplazia unghiilor și degetelor, anomalii cardiace, întârziere mentală. Cu toate acestea medicația antiepileptică nu trebuie întreruptă în timpul sarcinii deoarece epilepsia prezintă ea însăși un risc dismorfogen, se reduc dozele.

    -sărurile de litiu pot provoca malformații cardiace

    -AC orale – malformații SNC, craniofetale, moarte fetală, prematuritate

    -hormoni sexuali

    -estrogenii provoacă feminizarea fătului masculin, malformații ale tractului genito-urinar la barbați.

    -steroizii androgeni și anabolizanți provoacă masculinizarea fătului feminin,

    -contraceptive orale provoacă sexualitate nedefinită a nou născutului.

    -izotretinoina, etretinat (Tigason), acitretin (neotigason)

    – risc dismorfogen cert, se folosesc metode contraceptive 12 luni după tratament.

    -risc dismorfogen incert – amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vit A si D, clorochina, hidroxiclorochina

    Multe medicamente admministrate mamei pot produce asupra fătului și nou născutului efecte toxice de tipul celor cunoscute la adult sau la copii:

    -ototoxicitate-aminoglicozide;

    -afectarea dentiției – tetracicline;

    -sindrom cenușiu-cloramfenicol;

    -icter-unele sulfamide;

    -bradicardie/hipoglicemie-propranolol;

    -deprimare centrală-barbiturice, diazepam, benzodiazepine, morfine;

    -antidiabetice orale-hipoglicemie;

    -chinină, hidroxiclorochină în doze mari la gravide-trombocitopenie, retinopenie, afectare auz.

    -reacții idiosincrazice la făt sau nou născut

    -cazuri de anemie hemolitică după sulfamide sau nitrofurantoină administrată mamei datorită deficitului de G6PDH a fătului.

    -sensibilizare intrauterină cu reacții alergice consecutive – alergie la peniciline pentru copii ale căror mame au primit antibioticul în sarcină

    -dependență-sindrom de abstinență la făt în cazul mamelor tratate prelungit cu opioide, barbiturice, benzodiazepine.

     

    Accidente obstetricale-stimulantele uterine (ocitocice, betablocante, chinina, purgative antrachinonice) pot provoca avort, naștere prematură, accidente în timpul nașterii

    -inhibitorii motilității uterine (stimulante beta adrenergice, sulfat de Mg parenteral, aspirină, anestezice generale)

    -întârzie nașterea, opresc travaliul

     

    Medicamentele la copii

     

    Există deosebiri semnificative între copii și adulți, nu numai cantitative (vârstă, greutate, suprafață corporală) ci și calitative

     

     

    Particularități farmacocinetice

     

    Absorbția

    -La nou născut barierele epiteliale sunt incomplet formate, ceea ce explică absorbția crescută prin piele și mucoase

    – substantele administrate topic cu cortizon, acid boric, acid salicilic duc la apariția fenomenelor sistemice cu caracter toxic.

    -suprafața de absorbție gastro-intestinală e mai mare la nou născut (raportat la greutate și supraf corporală)

    -crește disponibilitatea după administrarea orală. Sucul gastric are pH neutru în primele 10 zile-pana la 2 ani atinge val normale – biodisponibilitate crescută a fenobarbitalului, penicilinelor administrate oral.

    -administrarea pe cale rectală a medicamentelor se absorb mult mai bine decât la adulți

    -clismele au efectul echivalent unei perfuzii intravenoase

    -eficacitate mare diazepam

    Distributia

    -apa totală a organismului și spațiul lichidian extracelular sunt mult crescute

    – volumul de distribuție este mult crescut

    -concentrația plasmatică a substanțelor hidrosolubile (sulfamide, peniciline) este scăzută

    -proporția de țesut adipos este mică –absorbție scăzută a medicamentelor liposolubile

    -cantitate mică a proteinelor plasmatice

    Metabolizarea

    -capacitatea de metabolizare hepatică este mică (1/3-1/2 față de adult) – crește progresiv –la 2-3 ani este de 2-4 ori mai mare decât a adultului-valoarea adult la 10-11 ani

    Metabolizarea fenobarbitalului, diazepamului, lidocainei  este diminuată la nou-născut. Metabolizarea cloramfenicolului se face cu dificultate – acumulare-sindrom toxic grav însoțit de colaps-sindromul cenușiu.

    Eliminarea

    Epurarea prin eliminarea renală este scăzută – e necesară ajustarea dozelor pentru substanțele care se elimină renal (digoxin, aminoglicozide).

     

     

    Stări patologice renale produse de medicamente

     

    Reacțiile adverse pot îmbrăca aspect de sindrom sau de boală și uneori sunt greu de diagnosticat și de diferențiat de alte stări patologice, inclusiv cea tratată. Recunoașterea stărilor patologice medicamentoase este importantă deoarece îndepărtarea medicamentului cauzal este adesea indispensabilă pentru vindecare.

    Stările patologice renale produse de medicamnete sunt frecvente. Caracteristicile rinichiului care il fac deosebit de vulnerabil sunt:

    -circulația bogată și întinderea mare a capilarelor glomerulare,

    -eliminarea multor medicamente prin urină (filtrare glomerulară, secreție tubular)

    – acumularea în rinichi a unora dintre acestea

    -implicarea rinichiului în numeroase activități enzimatice

    -cantitatatea de substanțe toxice din circulația rinichiului este superioară celei care traversează alte organe.

    Medicamentele pot produce nefropatii acute sau cronice, tubulopatii, cristalurie. Metabolismul acestora este afectat în cazul pacienților cu insuficiență renală în orice stadiu al acesteia.

    Nefropatiile tubulare care se manifestă prin proteinurie, leocuciturie, hematurie, creșterea concentrației ureei și creatininei din sânge. Incriminate în apariția acestor tulburări sunt antibioticele aminoglicozidice. În mod obișnuit fenomenele sunt reversibile la oprirea medicației.

    Factori favorizanți: insuficiența renală, vârsta , infecțiile grave, asocierile medicamentoase. Neomicina este foarte toxică, nu se administrează sistemic. Kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, streptomicina sunt mai puțin toxice și lezează rinichiul doar la doze mari. În cazul insuficienței renale se dozează cu prudență , în funcție de valorile creatininei.

    Nefrita interstițială cronică în cazul în care este produsă de medicamente ( sunt 70% din cazuri) se manifestă prin febră, eritem , nefromegalie, disurie, dureri lombare, greață, oboseală, vărsături, scădere în greutate. Apare după consumul cronic de „preparate antinevralgice”. Deoarece componenta comună obișnuită este fenacetina acesta este principalul medicament suspectat , de unde și denumirea de nefropatie fenacetinică. Este probabil ca și alte analgezice antipiretice (paracetamol , acid acetilsalicilic) să contribuie la afectarea rinichiului. Se apreciază că pentru provocarea nefropatiei sunt necesare 5-8 cp/zi timp de 3 ani. Abuzul este legat de un teren psihic care favorizează dependența medicamentoasă. Referitor la paracetamol, acesta este un metabolit al fenacetinei care se concentrează în porțiunea internă a rinichiului. Acumularea este favorizată de ingestia limitata de lichide.

    Tetraciclinele administrate la bolnavii cu insuficiență renală  favorizează retenția azotată și cresc uremia, de aceea sunt contraindicate.

    Insuficiența renală acută ischemică poate apărea în anumite cazuri, la administrarea de antihipertensive injectate intravenos mai ales la bătrâni cu circulație renală deficitară – pot scădea brusc presiunea arterială și implicit aprovizionarea cu sânge a rinichiului. Captoprilul, enalaprilul și alți IEC administrați la bolnavii cu stenoză a arterei renale sub tratament diuretic pot fi cauza de IRA ischemică. Alte substanțe care pot fi cauza de ischemie cu IR sunt diureticele (mai ales furosemidul administrat în doze mari la bolnavii cu hipoproteinemie, opioidele (în doze excesive).

    Compușii de calciu folosiți abuziv timp îndelungat (ex. antiacide la ulceroși), vitamina D în doze excesive, acetazolamida administrată prelunigit pot crește calcemia, în acest caz, la bolnavii renali se dezvoltă uneori un sindrom caracterizat prin hipercalcemie, HTA, nefrocalcinoză și IR.

    Cristalizarea medicamentelor în urină e un fenomen întâlnit mai ales în cazul administrării de doze mari în condițiile unei diureze slabe și un pH al urinei favorabil precipitării acestora . Este cazul unor sulfamide , a ampicilinei și primidonei. De obicei se produc hematurii microscopice lipsite de importanță. În cazul sulfamidelor sunt cunoscute cazuri în trecut de anurie prin obstrucție tubulară , fenomen care poate fi evitat prin ingestia de cantități mari de lichide și alcalinizarea urinei.

    Dezechilibre hidroelectrolitice pot fi de asemenea determinate de administrarea de medicamente. Diureticele tiazidice, furosemidul, acidul etacrinic, administrate în doze mari în condiții de regim hiposodat strict , de asemenea sulfamidele antidiabetice (la bolnavi cu polipatologii-IC, IR și hepatici), carbamazepina și morfina pot determina hiponatremie de diluție (în cazul înstalării rapide a acesteia apare edem cerebral cu letargie și comă). Corticosteroizii, diureticele tiazidice, furosemidul și gentamicina pot fi cauza de hipokaliemie ( slăbiciune musculară, tulburări de ritm cardiac, tulburări ale conștienței, în cazuri grave paralizii). Diureticele antialdosteronice (spironolactona, triamteren, amilorid), IEC (captopril, enalapril) pot produce hiperkaliemie (aritmii, greață, vărsături, tulburări de ritm cardiac). Corticosteroizii, AINS, clonidina favorizează retenția lichidiană și apariția edemelor.

     

    Stări patologice gastro-intestinale produse de medicamente

     

    Medicamentele administrate pe cale orală afectează motilitatea și secrețiile digestive , pot provoca iritație și chiar leziuni ulcerative ale mucoasei gastrointestinale. Aceste fenomene survin uneori și în condițiile administrării parenterale.

    Greața și voma

    Cauze:

    -acțiune iritantă la nivelul mucoasei gastrice

    -stimularea formațiunilor centrale care controlează centrul vomei

    Medicamente:

    –tetraciclinele și alte antibiotice, unele citotoxice anticanceroase, opioidele, levodopa, brocriptina, aminofilina, digitalicele în doze mari, estrogenii, preparate cu fier, clorura de potasiu și alte săruri în soluții concentrate.

    Gastrita hiperacidă, ulcerații hemoragice, ulcer gastric și duodenal

    Medicamente:

    -glucocorticoizi și unele antiinflamatoare nesteroidiene.

    Glucocorticoizii provoacă relativ frecvent, mai ales la doze mari administrate îndelungat, dispepsie hiperacidă și ocazional ulcer. La ulceroși poate fi declanșată faza acută și se pot produce complicații (hemoragii, perforații).

    Acidul acetilsalicilic produce uneori pirozis , rareori accidente hemoragice grave (la doze mari sau când se asociază cu anticoagulante). În general antiinflamatoarele cu acțiune intensă sunt agresive pentru mucoasa gastrică.

    Cafeina (cafeaua, ceaiul) și alcoolul diluat stimulează secreția gastrică și sunt dăunătoare la ulceroși.

    Diaree, enterita, sindrom de colon iritabil

    Medicamente:

    –purgativele iritante folosite abuziv;

    -metildopa crește peristaltismul intestinal;

    -supradozarea digitalicelor poate fi însoțită de diaree.

    Tulburări ale echilibrului florei intestinale

    Medicamente:

    –tetracicline, cloramfenicol, peniciline

    Lincomicina, clindamicina –administrate în doze mari , atât pe cale orală cât și parenterală provoacă relativ frecvent forme grave de colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.

    Constipația medicamentoasă

    Medicamente:

    –opioide și codeină-acțiune centrală

    -antiparkinsoniene , antidepresive triciclice, neuroleptice –efect anticolinergic

    -carbonatul de calciu, hidroxidul de aluminiu, caolinul-efect adsorbant

    -alcaloizii din Vinca (vincristina, vinblastina), ganglioplegice, atropina, morfina –rareori pot produce ileus paralitic

     

     

    Afecțiunile hepatice produse de medicamente

    Ficatul este un organ vulnerabil la medicamente, acestea trecând și fiind de multe ori prelucrate la nivelul acestei mari stații de biotransformare. Tulburările hepatice pot fi de natură toxică sau alergică , dar patogenia nu este întotdeauna precisă și unitară. Diagnosticul cauzal este dificil, considerând posibilitatea suprapunerii unor boli hepatice de altă cauză decât cea medicamentoasă, în special a hepatitei virale.

    Leziuni hepatice necrotice cu aspect clinic de hepatită acută sau subacută:

    -doze foarte mari de paracetamol (ingerate în scop suicidal) provoacă necroza hepatică mortală, fenomenul are caracter toxic. Antidotul intoxicației cu paracetamol este acetilcisteina.

    –isoniazida provoacă hepatite cu icter care se dezvoltă după 3-5 luni de tratament, fenomenul este de natură toxică și este favorizat de asocierea cu rifampicină sau cu băuturile alcoolice.

    –metildopa provoacă fenomene de hepatită ușoară (în 8-50% din cazuri) sau gravă (rar). Simptomele sunt inițial asemănătoare celor din hepatita virală și pot evolua către cronicizare cu leziuni cicatriceale.

    –AINS, acidul valproic, rifampicina, eritromicina provoacă fenomene de hepatită acută sau cronică prin mecanism de natură alergică.

    –amiodarona poate determina steatoza hepatică cu necroză prin mecanism de producere necunoscut

    –clorpromazina, metildopa , nitrofurantoina au fost incriminate în producerea hepatitei cronice active.

    –metotrexatul folosit în doze mari timp îndelungat (mai ales în tratamentul psoriazisului) prezintă riscul lezării ficatului cu necroză datorită toxicității directe. Evoluția este spre ciroză hepatică și afectează circa 50% dintre bolnavii tratați pe o perioadă de 3 ani.

    –alopurinolul provoacă rareori reacții granulomatoase cu aspect de hepatită nodulară.

    Tulburări ale bilirubinei:

    –icter colestatic apare la anumite persoane tratate cu contraceptive hormonale, pe fondul unei anumite predispoziții genetice.

    -estrogenii și contraceptivele hormonale orale administrate prelungit favorizează apariția litiazei biliare.

     

    Stările patologice ale aparatului respirator produse de medicamente

     

    Medicamentele sunt rareori incriminate în etiologia bolilor respiratorii.

    Sindromul astmatic poate fi uneori de cauză medicamentoasă. Frecvența cea mai mare de apariție este în urma tratamentului cu acid acetilsalicilic, dar și alte AINS pot declanșa crize de astm (mai alest la astmaticii sensibili la aspirină).

    Astmul alergic poate fi declanșat de peniciline, cefalosporine, eritromicină, sulfamide. Astmul poate fi declanșat sau agravat de către propranolol și alte betablocante adrenergice care fac să predomine influența colinergică cu consecințe bronhoconstrictoare și hipersecretorii.

    Tusea uscată însoțită uneori de obstrucție nazală este o reacție adversă produsă relativ frecvent de inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei.

     

    Endocrinopatiile medicamentoase

     

    Hormonii sau compușii similari folosiți ca medicamente pot provoca tulburări asemănătoare hiperfuncției glandei respective.

    Astfel:

    –glucocorticoizii provoacă sindrom Cushingoid

    -insulina și antidiabeticele orale provoacă reacții hipoglicemice

    -hormonii tiroidieni provoacă fenomene de hipertiroidism.

    Simptomele apar în condiții de supradozare și sunt reversibile.

    Tratamentul continuu, îndelungat, cu doze mari de glucocorticoizi determină inhibarea hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenală la început cu insuficiență funcțională apoi cu hipotrofie și chiar cu atrofie corticosuprarenală, fenomen ce duce la corticodependență.

    Unele medicamente pot activa diabetul latent sau mai rar, pot provoca diabet la persoanele sănătoase, cu manifestări modeste și reversibile. În această categorie intră glucocorticoizii, contraceptivele hormonale orale, diureticele tiazidice.

    Supradozarea cafeinei, teofilinei și stimulantelor betaadrenergice poate provoca hiperglicemie.

    Hipoglicemia apare ca urmare a supradozării antidiabeticelor, betablocantelor neselective (propranolol) și în cazul persoanelor nediabetice tratate cu propranolol în condiții de post.

    Hipotiriodismul (gușa) apare ca reacție adversă în cazul tratamentului cu săruri de Litiu, iod, ioduri, antitiroidiene.

    Neurolepticele fenotiazinice provoacă tulburări menstruale, impotență sexuală și galactoree.

    Antidepresivele , antihipertensivele, inhibitorii sistemului nervos vegetativ, cimetidina provoacă disfuncții sexuale, scăderea libidoului și inhibarea ejaculării.

    Ciproheptadina, litiul, neurolepticele fenotiazinice și amitriptilina cresc apetitul, fapt ce provoacă obezitate.

     

    Stări patologice psihice și neurologice produse de medicamente

     

    Factori favorizanți:

    -stări patologice preexistente în domeniul neuropsihic;

    -insuficiență renală;

    -vârstă înaintată.

    Barbituricele la bătrâni și la cei cu ateroscleroză provoacă stare confuzională, antiparkinsonienele anticolinergice, antidepresivele triciclice și antipsihoticele provoacă un sindrom caracteristic cu tulburări de memorie, atenție, dezorientare, anxietate. Haloperidolul are ca reacție adversă sindrom depresiv.

    Antidepresivele transformă dispoziția depresivă în una maniacală. Amfetaminele au efect anxiogen imediat, administrate timp îndelungat pot provoca depresie sau reacție psihotică de tip paranoid.

    Glucocorticoizii determină la anumite persoane euforie și dispoziție maniacală.

    Antihipertensivele – metildopa și în mai mică măsură betablocantele provoacă depresie, iar contraceptivele hormonale provoacă stări depresive la femei care au antecedente de astfel de tulburări.

    Encefalopatia apare sau e agravată în cazul bolnavilor cu insuficiență hepatică tratați cu diuretice ce produc dezechilibre electrolitice și hipokaliemie. De asemenea poate apărea după injectarea de morfină.

    Glucocorticoizii și vitamina A în doze excesive pot provocă cefalee, tulburări de vedere, creșterea presiunii LCR simulînd o tumoră cerebrală.

    O serie de medicamente provoacă tulburări motorii centrale. Sunt cunoscute convulsiile provocate de dozele mari de insulină. Supardozarea lidocainei și a altor anestezice locale (prin aplicarea de soluții prea concentrate pe mucoase inflamate) produce greață, vomă, excitație, convulsii tonice sau clonice urmate uneori de comă.

    Nitrofurantoina administrate în doze mari la bătrâni și în prezența insuficienței renale poate fi cauza de polinevrită , uneori parțial reversibilă la oprirea tratamentului.

     

     

    Interacțiunea medicament –aliment

    Mulți oameni au înțeles greșit faptul că fiind naturale alimentele si plantele sunt obligatoriu și sigure. Adesea plantele și alimentele pot interacționa cu medicamentele având ca rezulatat serioase reacții adverse.

    Influența exercitată de alimente asupra medicamentelor este în funcție de proprietățile fizico-chimice ale moleculei de medicament, de dimensiunea meselor, componenta alimentației, ordinea ingestiei medicamentelor și alimentelor și intervalul de timp dintre acestea.

    Medicamentele administrate la mese se absorb cu întârziere ceea ce crează dezavantaje în cazul administrării unei singure doze și urmăririi unui efect rapid (ex. acid acetilsalicilic, paracetamol, hipnotice, antihistaminice). În aceste situații se recomandă ca administrarea să se facă cu cel puțin o oră înainte de masă sau la 3 ore dupa masă. În cazul tratamentelor cronice întârzierea absorbției nu are o importanță atât de mare. Se recomandă la reumatici ca antiinflamatoarele nesteroidiene să fie administrate la sfârșitul mesei (alimentele protejează mucoasa de efectul iritant).

    Pentru unele medicamente administrarea orală concomitent cu alimentele scade cantitatea absorbită ca urmare a micșorării numărului de molecule disponibile pentru absorbție. Astfel se comportă furosemidul, digoxinul, câteva antibiotice (rifampicina, penicilinele orale, isoniazida), inhibitori ai enzimei de conversie (captopril).

    În cazul tetraciclinei administrarea împreuna cu lapte sau produse lactate bogate în calciu micșoreaza absorbția prin formarea de chelați neabsorbabili. Produsele lactate scad și disponibilitatea pentru absorbție a unor fluorochinolone (ex. ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina). De asemenea se evită administrarea acestora concomitent cu antiacide ( săruri de aluminiu și magneziu) și cu produse și alimente care conțin fier.

    Absorbția fierului este micșorată de către unele componente ale alimentelor (tanin, calciu, proteine în exces). Levodopa se absoarbe mai puțin când se administrează cu o dietă bogată în proteine și carbohidrați. Aceasta trebuie administrată cu cel puțin o oră înainte de mese.

    Pentru alte alimente administrarea la mese crește cantitatea absorbită . Carbamazepina, fenitoina, nitrofurantoina se absorb mai bine când sunt administrate la sfârșitul meselor. Absorbția hidroclorotiazidei, a spironolactonei și a itraconazolului este superioară când sunt administrate împreună cu alimente , în special cele cu conținut ridicat de grăsimi care stimulează secreția biliară. În acest caz se administrează odată cu alimentele sau la două ore după masă.

    În cazul albendazolului și mebendazolului absorbția sporită de grăsimile alimentare poate crește riscul toxic.

    Alimentele și băuturile acide și acidulate cresc semnificativ absorbția ketoconazolului.

     

    Administrarea medicamentelor cu o cantitate relativ mare de apă grabește și crește absorbția. Amoxicilina și eritromicina realizează concentrații plasmatice mult crescute când se administrează cu 250ml apă odată/doză.

     

    Anumite alimente au proprietăți inductoare sau inhibitoare enzimatice.

    Sucul de grapefruit inhiba P-glicoproteina din enterocite astfel scade cantitatea de medicament care este secretată în lumenul intestinal și crește concentrația în sânge a substanțelor active prin mecanism farmacocinetic de inhibiție enzimatică încrucișată. Medicamentele afectate sunt antidepresivele triciclice, neurolepticele (clozapina, olanzapina) paracetamol, propranolol, amiodarona, carbamazepina, propafenona, etc. Datorită influenței asupra unui număr mare de medicamente este de evitat asocierea sucului de grapefruit cu medicamentele.

    Alte alimente au proprietăți inductoare enzimatice încrucișate care duc la scăderea concentrației plasmatice a medicamentului și ineficacitate. Acestea sunt Broccoli, carnea friptă și pârjolită pe cărbune, fumul de țigară, varza de Bruxelles și sunătoarea. Medicamentele afectate sunt antidepresivele triciclice, neurolepticele (haloperidol, clozapina, olanzapina) teofilina, verapamil, atorvastatina, carbamazepina, clorfeniramina, enalapril, fluconazol,etc.

    Tot în cazul etapei de absorbție este necesară atenție la asocierea cu sunătoarea (hypericum perforatum) care are efect de scădere a absorbției digoxinei din intestine.

    Un alt exemplu de interacțiune medicament–aliment găsim în cazul asocierii digoxinei și diureticelor tiazidice cu Aloe (aloe sp.) sau cu lemnul dulce (glycyrrhiza sp.) când scade potasemia și crește toxicitatea cardiotonicului.

    Alte exemple de interacțiuni aliment medicament induse de această dată prin mecanisme farmacodinamice:

    -acidul acetilsalicilic cu ginkgo biloba – se accentuează inhibarea agregării plachetare, pacienții trebuie să fie atenți la posibile reacții hemoragice care pot apărea.

    -hipoglicemiantele asociate cu ginseng (Panax ginseng)-apare scăderea bruscă a glicemiei cu pericol de comă hipoglicemică.

    -paroxetina cu sunătoare – apare sinergism de potențare cu efecte de confuzie, incoerență, slăbiciune și oboseală. Aceste efecte pot apărea și la 10 zile de la oprirea administrării paroxetinei.

    -sedative le impreună cu extractele de valeriană – apare creșterea efectului sedativ

    -teofilina în asociere cu ceai verde (camellia sinensis) sau guarana (paullinia cupana)-apar efcte de tip stimulator SNC și cardiovascular (insomnia, nervozitate, HTA)

    O deosebită atenție în cazul pacienților tratați cu anticoagulante trebuie acordată alimentelor cu conținut ridicat de vitamina K pentru că apare riscul de antagonism farmacodinamic și ineficacitate a tratamentului cu anticoagulante. Este contraindicată asocierea acestor alimente (broccoli, ceai verde, conopida, ficat, legume cu frunze verzi-spanac, soia, varză, ulei de soia și de rapiță) cu anticoagulantele orale.

    De asemenea există alimente cu un conținut ridicat de vitamina B6 care în cadrul tratamentului bolii Parkinson induc creșterea metabolizării levodopa și scăderea efectului tratamentului. Acestea sunt: avocado, bacon, carnea de porc, cartofi, fasole, ficat de vită,  mazăre, ton.

     

    Interacțiunea medicamente-băuturi alcoolice

    Cele mai frecvente sunt datorate potențării efectelor alcoolului cu cele ale diferitelor deprimante centrale, îndeosebi sedative, tranchilizante, hipnotice, neuroleptice. Ingestia de alcool în cursul tratamentului cu aceste medicamente poate determina micșorarea performanțelor psihomotorii îndeosebi la persoanele cu profesii care impun atenție.

    Reacțiile de tip antabuz (disulfiram-alcool) apar la circa 15 minute după consumul de alcool de către persoanele sub tratament cu disulfiram (medicament folosit pentru terapia de aversiune în cazul curei de dezintoxicare). Reacțiile se datorează efectelor toxice ale acetaldehidei (metabolit al etanolului) care se acumulează ca urmare a inhibării acetaldehid-dehidrogenzei de către disulfiram. Manifestările care apar sunt însotițe de congestie, cefalee, greață, vomă, dureri abdominale și toracice. Simptomele pot deveni periculoase.

    Reacțiile de tip disulfiram apar frecvent la bolnavii sub tratament cu sulfamide antidiabetice, metronidazol, furazolidon, cefalosporine. Tot la bolnavii sub tratament cu sulfamide antidiabetice pot aparea reacții hipoglicemice.

    Ingestia acută de alcool poate determina inhibarea unor enzime metabolizante ale medicamentelor apărând riscul de supradozare a unui eventual tratament medicamentos. În cazul bolnavilor tratați cu anticoagulante orale apare riscul hemoragic.

    Ingestia cronică de alcool are consecinte inductoare enzimatice cu scăderea efectului terapeutic al medicamentelor. La alcoolici toxicitatea paracetamolului pentru ficat este crescută datorită formării în exces de metaboliți hepatotoxici.

     

     

    Forme farmaceutice ca sistemedisperse, eterogene

    SOLUŢII COLOIDALE

    Generalităţi

    1. Definiţie. Soluţiile coloidale sunt sisteme disperse formate din unităţi cinetice mult mai mari decât moleculele fazei dispersante şi anume de 10,7– 10,9m.Soluţiile coloidale sunt dispersii solide în lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt întâlnite în diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: soluţii perfuzabile, picături pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substanţe medicamentoase depinde de starea coloidală. De exemplu: Protargolul, Colargolul au acţiune antiseptică mai mare decât sărurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ decât sulful brut pulverizat.
    2. Proprietăţi ale coloizilor. În continuare vor fi prezentate principalele proprietăţi ale coloizilor:

    – coloizii au viteză de difuziune mica;

    – coloizii nu trec prin membrane semipermeabile;

    – dispersiile coloidale sunt în funcţie de gradul de diluţie: limpezi, opalescente sau tulburi; – coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execută mişcări foarte rapide în toate sensurile (mişcări browniene);

    – în ceea ce priveşte proprietăţile cinetic-moleculare la sistemele coloidale mişcarea termică este mai lentă, pe când sedimentarea datorită gravitaţiei este mai mare;

    – în cele mai multe cazuri coloizii au sarcină electrică fiind înconjuraţi de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorită încărcării electrice ei se pot separa prin electroforeză;

    – vâscozitatea diferă în funcţie de natura coloizilor şi anume: la coloizii liofobi vâscozitatea şi tensiunea superficială diferă puţin de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vâscozitatea şi tensiunea superficială este mult diferită de a mediului de dispersie;

    – la coloizi dizolvarea este lentă. De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (iniţial o îmbibare şi apoi dizolvare şi hidratare completă). Se pot aplica diferite modalităţi de dizolvare;

    -„per descensum”;

    – îmbibare cu apă rece şi dizolvare la cald (guma arabică);

    – îmbibare cu apă caldă şi dizolvare la rece (metilceluloza);

    1. Clasificarea coloizilor. Coloizii se clasifică în funcţie de afinitatea faţă de mediul de dispersie şi anume:

    – coloizi liofobi;

    – coloizi liofili;

    C1. Coloizi liofobi. La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate faţă de dispersant (nu se dizolvă) ci sunt menţinute dispersate în anumite condiţii.

    C 1.1.Metode de obţinere a sistemelor coloidale liofobe. Coloizii liofobi se pot obţine prin:

    Prin dispersie. Metoda constă în pulverizarea substanţei până la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizată în următoarele moduri:

    a1) pe cale mecanică (în mori coloidale);

    a2) pe cale electrică – obţinerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Obţinerea hidrosolurilor se realizează prin introducerea a 2 electrozi într o soluţie a sării metalului respectiv, când în jurul electrozilor se formează o soluţie coloidală;

    a3) cu ultrasunete – când substanţa este dispersată datorită vibraţiilor produse de ultrasunete.

    1. şi prin condensare. Utilizând această metodă particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utilizând metode chimice producându-se agregate coloidale sau prin condensare fizică, metoda constând în schimbarea concentraţiei solventului provocându-se astfel precipitarea în stare coloidală a substanţei dizolvate.

     

    Proprietăţile caracteristice ale coloizilor liofobi. Coloizii liofobi au următoarele proprietăţi:

    – nu au tendinţă de solvatare;- prin eliminarea solventului suferă transformări ireversibile;- stabilitate redusă motiv pentru care în practica farmaceutică se utilizează un coloid protector;- vâscozitate redusă;- tensiunea superficială diferă puţin de cea a dispersantului;- stabilitate redusă;- sensibili faţă de electroliţi;

    C 1.3.Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe. Datorită încărcării electrice particulele coloidale dispersate în mediu apos dispun de un potenţial manifestat prin energie cinetică. Această energie cinetică superioară forţei gravitaţionale asigură stabilitatea soluţiei coloidale.Potenţialul se manifestă datorită respingerii reciproce a particulelor încărcate cu aceeaşi sarcină. Când potenţialul scade (în timp) apropiindu-se de punctul zero începe flocularea. Stabilitatea soluţiilor de coloizi liofobi este redusă comparativ cu soluţiile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datorează disocierii în ioni a moleculelor de coloizi liofobi, când ioni de un anumit semn rămân fixaţi pe suprafaţa particulei. În jurul acestor ioni rămân ioni de semn opus în stratul de lichid de la suprafaţa particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseamănă unităţile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se găsesc faţă în faţă cu ioni adsorbiţi pe particulă, cealaltă parte a antiionilor se găseşte răspândită într -un strat cu o grosime de peste 10 ori mai mare decât grosimea primului strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat este numit strat difuz. În stratul difuz densitatea ionilor scade pe măsura îndepărtării de particule. Din diferenţa dintre numărul total de ioni care formează potenţialul particulei şi numărul de ioni din stratul aderent rezultă potenţialul electrocinetic (potenţial notat cu zeta „Z”). Sarcina particulelor poate fi influenţată de modul de preparare a soluţiei de coloid liofob. Astfel, dacă iodura de argint se obţine din azotat de argint şi iodură de potasiu, particula va avea sarcină negativă sau pozitivă în funcţie de ionul prezent în exces şi anume:

    – dacă în soluţia de azotat de argint se picură soluţia de iodură de potasiu pe suprafaţa iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultând particule cu sarcina pozitivă (A);

    – dacă în soluţia de iodură de potasiu se adaugă în picături soluţia de azotat de argint, ionii de iodură vor fi absorbiţi pe iodura de argint rezultând particule încărcate negativ (B).

    Pentru a mări stabilitatea soluţiilor de coloizi liofobi se adaugă un coloid liofil care funcţionează atât ca agent dispersant cât şi pentru mărirea stabilităţii (coloid protector). În practica farmaceutică se utilizează diferite substanţe medicamentoase ca. Protargol, Colargol care conţin coloid în exces cu rol stabilizant după prepararea soluţiei coloidale. Datorită încărcării electrice a coloizilor liofobi o importanţă deosebită trebuie acordată formulării preparatelor care conţin astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizată încărcătura particulelor cu diferiţi electroliţi. Din acest motiv soluţiile coloidale (atât injectabile, colire etc.) nu se izotonizează.

    Exemple de coloizi liofobi utilizaţi în practica farmaceutică:

    – Argentum colloidale (Colargol)– F.R. X – cu un conţinut de 70% Ag coloidal şi 30% albumină având rol de coloid protector;

    – Argentum vitelinicum (Argyrol) – F.R. X – conţine 20% Ag coloidal asociat cu vitelină (fosfoproteină din gălbenuşul de ou);

    – Agenti proteinas (Protargol)– F.R. X– cu un conţinut de 8% Ag coloidal obţinut prin tratarea unei soluţii de AgNO3 cu o soluţie de proteină;

    – Sulf coloidal care se obţine din soluţia de polisulfură cu acid clorhidric.

    C 2. Coloizi liofili

    C2.1. Proprietăţi ale coloizilor liofili. Coloizii liofili prezintă următoarele proprietăţi:

    – faza dispersată este în general formată din molecule cu masa relative mare; – dispersantul solvatează coloidul factor esenţial pentru stabilitatea soluţiei coloidale;- stabilitate mai mare decât la soluţiile coloidale liofobe;- dispersie spontană;- stabilitate mai mare faţă de electroliţi;- vâscozitatea soluţiilor coloizilor liofili este mult mai mare decât a solventului;- tensiunea superficială a soluţiilor coloidale (mai ales în cazul coloizilor micelari) este mult mai mică decât a solventului.

    C 2.2.Clasificare. Coloizii liofili se clasifică în două grupe distincte:

    1. coloizi micelari (sau de asociaţie);b. coloizi macromoleculari.

    a.Coloizii micelari (amfifili sau de asociaţie). Coloizii micelari sunt substanţe cu dimensiuni mai mici decât dimensiunile caracteristice domeniului coloidal (10-7 – 10-9m) însă datorită structurii moleculei (caracter amfifil) au afinitate atât faţă de ulei cât şi faţă de apă. Datorită caracterului amfifil în mediu lichid se asociază spontan rezultând micele de dimensiuni coloidale.Micelele pot fi de formă sferică, lamelară sau tubulară, aceasta în funcţie de concentraţia de tensid şi de structura moleculară. Dintre substanţele din această categorie utilizate în practica farmaceutică amintim următoarele tipuri:

    a1.Agenţi tensioactivi. Aceste substanţei au proprietatea de a scădea tensiunea superficială chiar la concentraţii mici. Datorită structurii moleculare se orientează cu partea hidrofilă spre apă iar cu cea lipofilă spre partea uleioasă. La o anumită concentraţie numită C.M.C. (Concentraţie Micelară Critică) începe formarea micelelor. Agenţii tensioactivi sunt utilizaţi cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente).

    a2. Coloranţi sintetici. Majoritatea coloranţilor utilizaţi în scop terapeutic şi pentru investigaţii se dizolvă coloidal formând micele.Din punct de vedere structural se utilizează două tipuri de coloranţi:

    -coloranţi cu caracter acid (anionici): fluoresceină, indigocarmină); -coloranţi cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanină,rivanol.

    Izotonizarea soluţiilor coloidale (injecţiile de indigocarmin) nu se realizează cu electroliţi ci cu glucoză solubilă.

    1. Coloizii macromoleculari
    2. Generalităţi. Coloizii macromoleculari sunt substanţe formate din molecule uriaşe, având cel puţin 1.000 atomi cu greutatea moleculară de peste 10,4. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiformă, lamelară). Solubilitatea într-un solvent a acestor substanţe depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizată atât de stratul solvatat cât şi de o anumită sarcină electrică. Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule începe flocularea. Flocularea se poate produce şi în cazul amestecării hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai puţin hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lângă floculare la macromoleculele filiforme se poate produce şi gelificarea.

    Agenţii care produc floculare sunt:-ionii metalelor bi şi trivalente (Al3+, Mg2+, Ca2+) sau diferiţi anioni ca :SO42-, CO-, Br -.

    De interes pentru practica farmaceutică sunt soluţiile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de „Mucilagii”: Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vâscoase şi pot fi utilizate în practica farmaceutică sau în scop terapeutic în următoarele situaţii:- ca preparate antidiareice; – cu acţiune emolientă (uz extern);- corectori de gust; – agenţi de vâscozitate;- aglutinanţi;

    – baze de unguente, geluri. Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune adăugarea de conservanţi, pe lângă o ambalare corespunzătoare (în vase bine închise şi la loc răcoros).Conservanţii utilizaţi sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc.

    b2. Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale în F.R. X

    1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2%

    Mucilag de carboximetilceluloză sodică 2% Preparare

    Carboxymethylcellulosum natricum 2 g Alcoholum 10g Methylis parahydroxybenzoas 75mg Propylis parahydroxybenzoas 25mg Aqua destillata q.s.ad 100g

    Carboximetilceluloza sodică se aduce în porţiuni mici, sub agitare, peste 80 g apă încălzită la 60-70C şi se continuă agitarea până la dispersarea completă a substanţei după care se adaugă alcoolul în care s-au dizolvat p-hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completează cu apă până la 100 g şi se agită până la omogenizare evitând încorporarea aerului. Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, limpede cel mult opalescentă, incolor sau slab gălbui, fără miros cu gust mucilaginos şi se conservă în recipiente bine închise la 8-15C.

    1. Mucilago Gummi Arabici 30%

    Mucilag de gumă arabică 30% Preparare

    Gummi arabicum 30g Methylis parahydroxybenzoas 75mg Propylis parahydroxybenzoas 25mg Aqua distillata q.s.ad 100g

    p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolvă, prin încălzire, în 68 g apă; după răcire se completează cu acelaşi solvent la 70 g. Guma arabică, spălată în prealabil, repede, cu apă, până când apa trece limpede, se introduce într-un săculeţ de tifon. Acesta se cufundă în vasul în care se află soluţia de parahidroxibenzoaţi. După dizolvare se filtrează prin flanelă şi se repartizează în recipiente de cel mult 100 ml, care se închid şi se ţin în baia de apă timp de 1 oră. Mucilagul se prezintă sub formă de lichid uşor opalescent, vâscos, gălbui, fără miros cu gust fad, mucilaginos şi se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină la loc răcoros.

    1. Mucilago Methyilcellulosi 2%

    Mucilag de metilceluloză 2% Preparare

    Methylcellulosum 2g Glycerolum 10g Methylis parahydroxybenzoas 75mg Propylis parahydroxybenzoas 25mg Aqua distillata q.s.ad 100g

    p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil se dizolvă, prin încălzire, la aproximativ 80-90C, în 80 g apă. Metilceluloza se aduce în porţiuni mici sub agitare peste soluţia caldă şi se continuă agitarea timp de 10 minute. Dispersia obţinută se răceşte pe baia de gheaţă timp de 40 minute. Se adaugă glicerolul, se completează cu apă la 100 g şi se agită până la omogenizare, evitând încorporarea aerului. Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, transparentă sau uşor opalescentă, incolor sau slab gălbui, fără miros, cu gust mucilaginos şi se conservă în recipiente bine închise.

    1. Mucilago Tragacanthae 2,5%

    Mucilag de tragacanta 2,5% Preparare

    Tragacantha (VI) 2,5g Glycerolum 5g Alcoholum 5g Methylis parahydroxybenzoas 75mg Propylis parahydroxybenzoas 25mg Aqua distillata q.s.ad 100

    p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolvă, prin încălzire, în 85 ml apă; după răcire se completează cu acelaşi solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se triturează cu amestecul de glicerol (R) şi alcool (R). După omogenizare se adaugă,dintr-o dată, soluţia de parahidroxibenzoaţi încălzită la 50-60C şi se agită energic. Se răceşte, se completează cu apă la 100 g, se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100 ml, bine închise. Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, slab opalescentă, fără miros, cu gust dulce, reacţie slab acidă şi se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină şi la loc răcoros.

     

     

    AEROSOLI

    Generalităţi

    1. Definiţie Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza internă este un lichid sub formă de picături fine dispersate în faza externă gazoasă cu ajutorul unor dispozitive speciale. În terapie aerosolii sunt utilizaţi pentru tratamentul diferitelor afecţiuni ca: astm, traheite, laringite, bronşite, pneumonii cât şi în complicaţii pulmonare pre şi postoperatorii. Substanţele active administrate sub această formă sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utilizaţi şi în dermatologie sub formă de „spray”-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene cât şi cu efect sicativ, emolient etc.
    2. Istoric Aerosolii au fost utilizaţi încă din antichitate. Hipocrates utilizează fumurile medicamentoase (dispersie „solid în gaz”) iar Galenus a folosit ceaţa medicamentoasă sub formă de inhalaţii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus însă în sec. al XX-lea. În 1945 Abramson utilizează penicilina sub formă de aerosol. Această formă este oficinală în unele farmacopei (americană, franceză, cehă), în F.R. X nu este oficinală.
    3. Avantaje Aerosolii prezintă următoarele avantaje: – acţiune rapidă comparabilă cu medicamentele administrate parenteral; – se pot administra în acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina); – substanţele active nu sunt supuse acţiunii sucurilor digestive; – aerosolii sunt o formă elegantă şi eficace pentru tratamente ale căilor respiratorii; – prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului.
    4. Dezavantaje – pentru administrare e nevoie de aparatură specială şi costisitoare; – uneori apare fenomenul de intoleranţă locală.
    5. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica după următoarele criterii:
    6. După modul de administrare:

    – extern;

    – intern;

    1. După modul de preparare:

    – aerosoli obţinuţi prin dispersie;

    – aerosoli obţinuţi prin condensare;

    1. După diametrul particulelor:

    – aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5µm sau inferior (aerosoli adevăraţi) destinaţi administrării transpulmonare;

    – aerosoli cu diametrul particulelor mai mare decât 5um(pseudoaerosoli) folosiţi în tratamente dermice sau pe mucosae;

    – spray-uri;

    Formularea aerosolilor

    Pentru obţinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de:

    A.substanţe active (soluţii medicamentoase);

    1. propulsor;
    2. recipient;
    3. Substanţele active sunt utilizate sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii. Ca solvenţi pot fi utilizaţi: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte soluţii lipofile când substanţa activă este prelucrată sub formă de emulsii U/A.
    4. Propulsorii constituie faza gazoasă elastică formată dintr -un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercită asupra conţinutului o presiune superioară presiunii atmosferice. Propulsorii realizează forţa necesară pentru pulverizarea soluţiei medicamentoase în momentul deschiderii valvei. Propulsorii trebuie să fie: inodori, incolori, inerţi din punct de vedere chimic şi fiziologic, netoxici, neinflamabili etc. Ca propulsori se pot utiliza:

    B1.gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau parţial solubile în produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). În domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul.

    B2.gaze lichefiate. În cazul utilizării gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizată de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Când se deschide valva se evacuează o cantitate de soluţie medicamentoasă şi propulsor presiunea internă rămânând aceeaşi. În cazul aerosolilor miscibili cu soluţii medicamentoase dispersarea are loc în două faze: – la început agresiv prin apăsarea valvei; -apoi prin evaporarea spontană a gazului propulsor dispersarea este fină, propulsorul mărindu-şi volumul de până la 300 de ori.

    Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivaţi clorofloruraţi de metan sau etan. Aceşti propulsori sunt numiţi FREONI. Această denumire este urmată de un număr format din 3 cifre. Prima cifră = numărul de atomi C – 1; A doua cifră = numărul de atomi H + 1; A treia cifră = numărul de atomi de Fluor.

    Exemple: – diclordifluormetanul (CCl2F2) Freon 12; – diclordifluoretanul (ClCF2– CClF2) Freon 14.

    Iniţial freonii au fost consideraţi netoxici. Totuşi în timp s-au constatat şi fenomene toxice apărute în urma administrării îndelungate a aerosolilor.

    1. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecţionat din metal, sticlă sau plastic. Recipientele sunt prevăzute cu o valvă cu deschidere calibrată. Valva asigură o închidere etanşă a recipientului şi permite dispersarea conţinutului prin simpla acţiune de apăsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar în principal are câteva părţi component. Capsula de sertizare fixează valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. În interiorul capului valvei se află jiclorul şi resortul care acţionată de capul de apăsare (la apăsare cu degetul) permite pulverizarea conţinutului.

    După modul de eliberare a conţinutului avem: – valve cu debit continuu; – valve dozatoare;

    Prepararea aerosolilor

    Aerosolii pot fi obţinuţi „ex-tempore” în momentul utilizării de către bolnav sau personalul medical. Prepararea se poate realiza prin două metode:

    1. Metoda de condensare a fost utilizată mult în trecut, dar de importanţă mai scăzută în prezent. Cea mai simplă metodă este realizarea aerosolului prin aducerea soluţiei volatile la suprafaţa apei fierbinţi şi inhalarea componentelor volatile care în contact cu căile respiratorii se condensează.
    2. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizată mecanic utilizând un curent de aer sau alt gaz care sub presiune obligă faza lichidă să străbată o duză fină sau un orificiu capilar. Dispozitivele pentru aerosoli sunt de două tipuri: B1.Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de funcţionare a acestor tipuri de dispozitive este astfel: un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este îngustat la extremitate. Acest tub se ţine la capătul superior a unui capilar introdus în soluţia de aerosolizat. Datorită îngustării tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creează o depresiune care antrenează lichidul din vas prin intermediul capilarului şi este pulverizat sub formă de particule fine. Există şi alte tipuri de aerosoli în care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pereţilor flaconului când acesta este confecţionat din material elastic. Pentru a obţine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar să se utilizeze agenţi de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Acest generator are la partea inferioară un tub scurt prevăzut cu un mic orificiu prin care este antrenată soluţia medicamentoasă datorită aerului comprimat introdus în tub pe la partea inferioară. Datorită presiunii soluţia medicamentoasă este proiectată pe suprafaţa unei bule de sticlă care dispersează picături de lichid în particule mai mici. B2.Dispozitive generatoare de aerosoli şi de condiţionare a fluidelor de dispersare. Aceste dispozitive numite şi flacoane sub presiune permit în afară de obţinerea aerosolului în momentul dorit şi păstrarea medicamentului pentru aerosol.

    Prepararea aerosolului poate avea loc în următorul mod. Substanţa activă se prelucrează sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii împreună cu gazul propulsor până rezultă un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi scăzute sau la temperatura camerei dar fără suprapresiune. Umplerea recipientului se face la temperaturi scăzute şi sub presiune. În funcţie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem două tipuri de aerosoli:

    – aerosoli cu două faze

    – aerosoli cu trei faze

    B2.1. Aerosoli cu două faze În cazul sistemului bifazic faza lichidă este gazul lichefiat în care se găseşte dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat şi a soluţiei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se găseşte faza gazoasă constituită din proprii vapori ai propulsorului. În momentul acţionării valvei soluţia este dispersată foarte fin datorită depresiunii create prin acţionarea valvei şi datorită evaporării propulsorului. Pentru a mării miscibilitatea propulsorului cu soluţia medicamentoasă se pot utiliza cosolvenţi (alcool etilic, glicerină etc.).

    B2.2. Aerosoli cu trei faze Cele trei faze sunt: – soluţia medicamentoasă; – gazul lichefiat; – faza gazoasă a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioară presiunii atmosferice.

    Avem sisteme trifazice în situaţia în care propulsorul nu este miscibil cu soluţia apoasă ca de exemplu când se utilizează Freonii. La aceste sisteme faza gazoasă formează totdeauna stratul superior creând suprapresiunea necesară expulzării aerosolului în timpul acţionării valvei. Stratul inferior este format din soluţia medicamentoasă şi freonul lichid, poziţia fiecărei faze depinzând de densitate.

    Controlul aerosolilor. La controlul aerosolilor se urmăreşte calitatea următoarelor componente: – substanţe active; – propulsori; – recipiente

    La produsele finite se verifică: etanşeitatea, funcţionarea, corectitudinea dozării, mărimea particulelor şi viteza de emisie etc.

    Tipuri de aerosoli

    1. Aerosoli utilizaţi în afecţiuni respiratorii (aerosoli de inhalaţie) Aerosolii utilizaţi în afecţiuni respiratorii sunt introduşi în tractul respirator odată cu aerul inspirat. Gradul de penetraţie depinde de mărimea particulelor fazei interne cât şi de forţele care acţionează asupra lor (energie cinetică). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urmăreşte atât efecte sistemice (la unele substanţe medicamentoase) cât şi efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul să ajungă în alveolele pulmonare prezente în număr de aproximativ 400.000.000 la omul sănătos ceea ce corespunde unei suprafeţe de 100m2. Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbţia sistemică. Pentru ca aerosolii să fie absorbiţi sistemic trebuie să ajungă în alveole, iar pentru a se îndeplini această condiţie este important ca diametrul fazei interne să fie cuprins între 1-5um.

    În funcţie de mărimea particulelor fazei interne aerosolii penetrează în tractul respirator în următorul mod:

    – particulele cu diametrul mai mare de 30um se reţin în trahee;

    – particulele cu diametrul între 20um şi 30um ajung în bronhii;

    – particulele cu diametrul între 10um şi 20um ajung în bronhiole;

    – particulele cu diametrul între 5um şi 10um ajung în canalele alveolare;

    – particulele cu diametrul între 1um şi 5um ajung în alveole;

    – particulele cu diametrul mai mic de 1um sunt expirate.

    Pentru o bună penetrare în tractul respirator este nevoie de o respiraţie lentă şi profundă. Pentru tratament local este importantă cunoaşterea gradului de dispersie pentru a trata o anumită porţiune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizează aerosoli cu: substanţe cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales în terapia astmului bronşic utilizează diferite substanţe medicamentoase ca: Beta adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc.

    1. Aerosoli uz extern. Aerosolii sunt utilizaţi din ce în ce mai mult topic în dermatologie prezentând o serie de avantaje dintre care amintim:

    – eliminarea contactului manual cu suprafaţa tratată;

    – produsul este izolat de atmosfera exterioară

    – administrarea este comodă.

    În dermatologie aerosolii sunt utilizaţi în diferite afecţiuni ale pielii şi mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscuţi sub denumirea curentă de „spray”-uri.

     

     

    EMULSII.EMULSIONES (F.R.X)

    Generalităţi

    1. Definiţie. Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din două faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi sunt destinate administrării interne sau externe (F.R. X). La emulsii diametrul fazei interne este cuprins între 0,5-50um.
    2. Istoric. Termenul de emulsii este utilizat în domeniul farmaceutic începând din secolul al XVII-lea, denumirea provenind din cuvintele latine „molgo-ere” = a mulge, făcându-se aluzie la aspectul lăptos pe care îl are această formă. O fundamentare ştiinţifică a fost realizată doar în secolul XX. În anul 1910 Ostwald are prima abordare ştiinţifică a formei făcând distincţie între emulsiile U/A şi A/U.
    3. Avantaje. Emulsiile prezintă următoarele avantaje: – permit administrarea concomitentă a două lichide nemiscibile; – permit mascarea gustului neplăcut a unor substanţe medicamentoase prin introducerea acestora în faza internă; – permit dirijarea absorbţiei medicamentelor.
    4. Dezavantaje. Emulsiile sunt: – forme farmaceutice cu stabilitate mai mică decât soluţiile apoase; – şi necesită o atenţie deosebită la preparare deoarece diametrul fazei interne influenţează stabilitatea formei etc.
    5. Clasificare. Emulsiile pot fi clasificate după următoarele criterii:

    E1. După numărul de părţi componente: – emulsii propriu-zise (fază internă, fază externă şi emulgator); – pseudoemulsii (fază internă şi fază externă lipsind emulgatorul);

    E2. După compoziţie: – emulsii U/A; – emulsii A/U;

    E3.După modul de administrare: – uz intern; – uz extern; – uz parenteral;

    E4. După provenienţă: – emulsii naturale (lapte, latex din plante); – emulsii preparate;

    Formularea emulsiilor

    Emulsiile sunt compuse din următoarele părţi: – faza dispersată (faza internă, discontinuă) compusă dintr -un anumit lichid sau substanţe dizolvate într-un lichid sau amestec de lichide miscibile; – faza dispersantă (mediul de dispersie sau faza continuă) care poate fi de asemenea un anumit lichid sau amestec de lichide în care pot fi diferite substanţe dizolvate; – emulgatorul (sau amestecul de emulgatori). În afară de cele trei componente principale emulsiile mai pot conţine şi auxiliari ca de exemplulu: conservanţi, edulcoranţi, aromatizanţi etc.

    1. Emulgatorii

    A1.Modul de acţiune al emulgatorului Pentru a amesteca două lichide nemiscibile (ulei cu apă sau alte lichide)este necesară, pentru realizarea emulsiei o cantitate mare de energie. Chiar când se obţine un grad de dispersie ridicat emulsia prezintă stabilitate mică. Pentru a mări stabilitatea, a facilita dispersarea este nevoie de emulgatori care acţionează în diferite moduri mărind stabilitatea sistemului. Modul de acţiune al emulgatorului poate fi realizat prin: – reducerea tensiunii superficiale interfaciale; – formarea unui strat monomolecular în jurul particulelor fazei interne de către emulgator; – prin conferirea unei sarcini (pozitive sau negative în funcţie de tipul de emulgator) particulelor fazei interne; – mărirea vâscozităţii mediului.

    A2.Clasificarea emulgatorilor Emulgatorii pot fi clasificaţi după următoarele criterii:

    A2.1. După caracterul emulgatorului (după tipul de emulsie realizat): – emulgatori hidrofili (U/A); – emulgatori lipofili (A/U);

    A2.2. După modul de utilizare: – emulgator uz intern; – emulgator uz extern; – emulgator uz parenteral;

    A2.3. În funcţie de sarcina electrică: – emulgatori anionactiv; – emulgator cationactiv;

    A2.4. După provenienţă: – emulgatori naturali; – emulgatori sintetici;

    A2.5 În funcţie de structură şi proprietăţile fizico-chimice: – emulgatori propriu-zişi (emulgatori solubili); – emulgatori pulberi fine insolubile; – agenţi de vâscozitate;

    a.Emulgatori propriu-zişi. În această subgrupă sunt incluşi emulgatori care au în molecula lor atât grupe lipofile cât şi grupe hidrofile (substanţe amfifile). Acest tip de emulgatori când sunt introduşi într-un amestec de două lichide nemiscibile se concentrează la interfaţa dintre componente orientându-se cu grupa lipofilă spre lichidul lipofil şi cu partea hidrofilă spre apă. În funcţie de valoarea H.L.B. avem două tipuri de emulgatori: – emulgatori A/U (emulgatori la care predomină lipofilia având H.L.B. mai mic decât 10); – emulgatori U/A (substanţe la care predomină hidrofilia având H.L.B. mai mare decât 10).

    b.Emulgatori pulberi fine insolubile Acest tip de emulgatori în mod similar ca şi prima categorie se concentrează la interfaţa A/U formând o peliculă de pulberi fine în jurul fazei dispersate. În funcţie de afinitatea pentru apă sau pentru ulei avem următoarele tipuri de emulgatori insolubili: – emulgatori cu caracter hidrofil (aerosil, bentonită etc.); – emulgatori cu caracter lipofil (grafit, cărbune etc.);

    1. Agenţi de vâscozitate (pseudoemulgatori) Sunt substanţe cu dimensiune mare a moleculelor (în general) şi vâscozitate ridicată. Acţiunea acestora la formarea şi stabilizarea emulsiilor este datorată vâscozităţii. În această subgrupă intră substanţe (soluţii) de diferite provenienţe: mucilagii naturale (guma arabică), produse semisintetice (metilceluloza), produse sintetice (carbopol) etc.

    A3.Emulgatori utilizaţi în practica farmaceutică În practica farmaceutică se utilizează următoarele tipuri de emulgatori:

    A3.1.Emulgatori naturali A3.1.1.Emulgatori tip U/A uz intern : a. Guma arabică: este un amestec de săruri de calciu, magneziu şi potasiu a acidului poliarabinic. Guma arabică este solubilă în apă dizolvarea realizându-se în timp. Acest emulgator are următoarele proprietăţi: scade tensiunea interfacială, creşte vâscozitatea, formează un film protector în jurul particulelor fazei dispersate etc. Din punct de vedere chimic această substanţă are caracter anionic, în practica farmaceutică utilizându-se sub formă de pulbere sau mucilag. Emulsiile formate utilizând guma arabică au stabilitate la un pH cuprins între 2-10. Guma arabică prezintă incompatibilităţi cu săpunul (datorită ionilor deCa2+ Mg2+), cu boraxul, glicerina etc. Datorită oxidazelor şi peroxidazelor conţinute în produsul natural se recomandă (conform F.R.X) utilizarea gumei arabice dezenzimate;

    b.Guma Tragacanta. Această substanţă are o capacitate de emulsionare inferioară gumei arabice acţiunea emulgatoare datorându-se în mod deosebit creşterii vâscozităţii mediului. Din punct de vedere chimic această substanţă este compusă din două polizaharide una dintre ele basorina fiind insolubilă în apă. În prezenţa apei guma se îmbibă în timp dizolvându-se coloidal iar la concentraţie peste 5% gelifică.

    1. Gelatina. Este un polimer format din aminoacizi. Datorită structurii chimice (având atât grupe carboxil cât şi grupări amino bazice) gelatina are caracter amfoter. În apă rece se îmbibă mărindu-şi volumul iar după încălzire se dizolvă rezultând o soluţie coloidală. Gelatina la pH acid (pH = 3-5) se comportă ca un emulgator propriu-zis, la pH bazic (pH =8) se comportă ca un pseudoemulgator. În practica farmaceutică sunt utilizate diferite sorturi de gelatina: – Phamagel A, rezultat prin hidroliza acidă având caracter cationic; – Pharmagel B, rezultat prin hidroliză alcalină şi având caracter anionic. Cele două varietăţi sunt incompatibile şi de asemenea incompatibile cu alţi coloizi încărcaţi cu sarcină electrică opusă.
    2. Cazeina. Este emulgator natural din lapte. Pentru a fi utilizat ca emulgator, cazeina se îmbibă iniţial cu apă iar după îmbibare, respectiv dizolvare coloidală este utilizat la prepararea emulsiei.
    3. Pectinele. Sunt formate din acid poligalacturonic în care grupările carboxil sunt parţial esterificate cu metanol. Prin dizolvarea pectinelor în apă rezultă mucilagii la concentraţii de 1% sau geluri la concentraţii mai ridicate de aproximativ 5%.
    4. Acidul alginic şi alginaţii. Mucilagiile se obţin în concentraţii de 1-2% având un pH între 6-7, pH la care vâscozitatea este maximă. Alginatul de calciu este insolubil.
    5. Agar-Agarul. Este utilizat ca pseudoemulgator în soluţii apoase de concentraţii 1-2%. În concentraţii mai mari rezultă geluri.
    6. Lecitina. Este un emulgator natural amfifil. Emulsiile preparate cu lecitină au stabilitate mai ridicată când faza uleioasă este un ulei vegetal sau animal şi stabilitate mai scăzută când faza uleioasă este reprezentată de uleiuri minerale. Lecitinele pot fi utilizate ca emulgatori şi în preparatele parenterale.

    A3.1.2. Emulgatori tip U/A uz extern a.Saponinele. Sunt agenţi tensioactivi puternici utilizaţi sub formă de tincturi, de exemplu: Tinctura Saponarie, Tinctura Primulae. Prin agitare cu apă saponinele produc spumă puternică. Saponinele au proprietăţi hemolitice.

    1. Acizi biliari. (acid taurocolic, acid glicocolic) sunt utilizaţi sub formă de săruri de sodiu şi acţionează ca agenţi tensioactivi cu bune proprietăţi emulgatoare.

    A3.1.3. Emulgatori tip A/U uz extern a. Colesterolul. Este emulgator neionogen cu o grupare hidrofilă „OH” iar restul moleculei fiind hidrofob. Este utilizat în concentraţie între 1-5% pentru obţinerea emulsiilor uz extern.

    1. Lanolina. Conţine esteri ai acizilor graşi cu alcooli superiori fiind utilizată pentru obţinerea emulsiilor cosmetice şi a altor preparate topice (creme, unguente).

    A3.2. Emulgatori sintetici şi semisintetici . Această grupă se împarte în următoarele subgrupe: – emulgatori ionogeni; – emulgatori neionogeni; – pseudoemulgatori;

    A3.2.1. Emulgatori ionogeni. Acest grup se împarte în următoarele subgrupe: – emulgatori anionactivi; – emulgatori cationactivi;

    A3.2.1.1. Emulgatori anionactivi. Din această categorie de emulgatori amintim următoarele substanţe:

    a.Săpunuri

    a1.Săpunuri alcaline. Dintre aceste categorii de substanţe mai sunt utilizate săpunurile de natriu, kaliu şi amoniu ale acizilor graşi (acid lauric, palmitic, stearic, oleic etc.). Săpunurile pot fi utilizate pentru obţinerea emulsiilor uz extern U/A, au pH alcalin şi prezintă incompatibilităţi cu numeroase substanţe (ioni de Ca2+, Mg2+, metale grele, acizi, electroliţi etc.).

    a2. Alte săpunuri metalice. În acest scop se utilizează şi săpunuri ale metalelor bivalente sau polivalente cu acizi graşi de exemplu: săpunuri de calciu, magenziu, plumb, aluminiu etc. Acest tip de emulgator realizează emulsii A/U. Emulsiile rezultate prezentând stabilitate faţă de acizi.

    a3. Săpunuri organice (trietanolamina), sunt emulgatori U/A, nu se descompun în prezenţa electroliţilor şi au bazicitate mai mică ca săpunurile alcaline.

    b.Emulgatori – sulfaţi ai alcoolilor superiori şi ale sărurilor lor

    b1. Laurilsulfatul de sodiu: Natrilaurylsufas (F.R. X). Este o pulbere albă, iritantă pentru mucoase utilizată ca emulgator tip U/A. Această substanţă este folosită cu preponderenţă pentru prepararea emulsiilor uz extern (sau a altor forme uz topic). În concentraţie de până la 1% se utilizează şi pentru unele emulsii uz intern.

    b2. Cetilsulfatul de sodiu. Are proprietăţi emulgatoare asemănătoare substanţei anterioare însă soluţiile rezultate sunt opalescente.

    b3. Cetilstearilsulfatul de sodiu. Natrii Cetylstearylsulfas (F.R. X). Este un amestec în părţi egale de stearilsulfat de sodiu şi cetilsulfat de sodiu. Prin dizolvare în apă substanţa formează o soluţie coloidală opalescentă cu proprietăţi emulgatoare.

    c.Derivaţi sulfonaţi ai alcoolilor superiori

    c1. Dioctilsulfosuccinatul de sodium se prezintă ca o masă ceroasă puţin solubilă în apă (1/70), fiind tensioactiv puternic.

     

     

    A3.2.1.2. Emulgatori cationiactivi

    1. Săpunuri inversea1. Clorură de benzalconiu. Benzalkonii Chloridum (F.R. X). Esteemulgator tip U/A cu acţiune antiseptică şi efect tensioactiv puternic. Substanţa este incompatibilă cu salicilaţi, săruri ale metalelor grele, azotaţi etc.

    a2. Bromură de cetilpiridiniu (sinonimie: bromocet, cetazolin). Substanţa este utilizată în concentraţie de până la 10% în soluţie apoasă având acţiune dezinfectantă cu utilizare externă şi având proprietăţi tensioactive marcate.

    a3. Bromură de cetiltrimetilamoniu (cetrimid). Este o substanţă cu proprietăţi emulgatoare asemănătoare substanţelor precedente din această subgrupă şi de asemenea are acţiune dezinfectantă.

    A3.2.2. Emulgatori neionogeni . Acest tip de emulgatori reprezintă o categorie cu importanţă deosebită datorită faptului că nu au caracter ionic, crescând astfel spectrul compatibilităţii cu diferite substanţe medicamentoase şi de asemenea prezentând stabilitate faţă de electroliţi.

    a.Alcooli superiori a1. Alcool lauric. Este emulgator de tip A/U fiind substanţă solidă de culoare albă care se lichefiază la aer.

    a2. Alcool cetilic. Se prezintă sub formă de lamele albe, este insolubil în apă, solubil în solvenţi organici şi este emulgator tip A/U.

    a3. Alcool cetilstearilic. „Alcholoum cetylstearilicum” (F.R. X). Este un amestec de alcooli graşi saturaţi în care predomină alcoolii stearilic şi cetilic în raport 1/1 Substanţa se prezintă ca o masă sau lamele albe cu aspect cristalin onctuoasă la pipăit având un miros caracteristic. Este insolubil în apă dar solubil în solvenţi apolari (eter, cloroform, benzene etc.).

    1. Esteri parţiali ai glicerineib1. Monostearatul de gliceril. Este un emulgator de tipul A/U.
    2. Esteri ai propilenglicolului c1. Stearat de propilenglicol. Este emulgator tip U/A.
    3. Esteri ai sorbitanului cu acizi graşid1. Spanuri. Spanurile sunt emulgatori de tip A/U iar în funcţie de acidul din compoziţie avem următoarele varietăţi: – span 20 (sorbitan esterificat cu acid lauric); – span 40 (sorbitan esterificat cu acid palmitic); – span 60 (sorbitan esterificat cu acid stearic); – span 80 (sorbitan esterificat cu acid oleic);
    4. Esteri ai sorbitanului cu acizi graşi esterificaţi cu polietilenglicol (span P.E.G.). Din acest grup avem următoarele varietăţi de span + P.E.G. cunoscuţi sub următoarele denumiri: Tween-uri sau polisorbaţi. În funcţie de spanul utilizat avem următoarele varietăţi de Tween-uri:- Tween 20 (span 20 + P.E.G.); – Tween 40 (span 40 + P.E.G.); – Tween 60 (span 60 + P.E.G.); – Tween 80 (span 80 + P.E.G.), care este oficinal în F.R. X sub denumirea de Polysorbatum 80.Tween-urile sunt emulgatori U/A solubile atât în apă cât şi în alcool. Dezavantajul acestora fiind gustul neplăcut ceea ce limitează utilizarea lor pentru prepararea emulsiilor uz intern. Tween-urile nu se dizolvă în grăsimi şi în ulei de parafină.
    5. Esteri ai acidului stearic cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscuţi sub denumirile comerciale MYRJ.
    6. Esteri ai alcoolilor superiori cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscuţi sub denumirea comercială de BRIJ (diferite varietăţi).
    7. Esteri ai alcoolului cetilic sau cetostearilic cu P.E.G. cunoscuţi sub denumirile comerciale de „Cetomacrogol 1000” . Substanţele din acest grup se prezintă ca o masă cu aspect ceros onctuoasă la pipăit, solubile în apă.
    8. Eteri sau esteri ai P.E.G.-ului cu alcooli superior sau glicerină. Sunt emulgatori de tip U/A cunoscuţi sub denumirile comerciale de Cremophor (diferite varietăţi).
    9. Eteri ai polietilenglicolului cu esteri parţiali ai glicerinei. Sunt emulgatori de tip U/A prezentându-se sub formă de lichide vâscoase hidrosolubile. Aceste substanţe sunt cunoscute sub denumirile comerciale de Tagat S, Tagat O, Tagat L, în funcţie de acizii cu care este esterificată glicerina.
    10. Esteri ai acizilor graşi cu zaharoza

    – Monolaurat de zaharoză este emulgator de tip U/A.

    – Distearat de zaharoză este emulgator de tip A/U.

    A3.2.3.Pseudoemulgatori sintetici şi semisintetici. Acest tip de emulgatori acţionează ca agenţi  de vâscozitate stabilizând emulsia prin creşterea vâscozităţii influenţând mai puţin tensiunea superficială. Din acest grup menţionăm următoarele exemple: metilceluloza, hidroxietilceluloza, carboximetilceluloza, alcool polivinilic, polivinilpriolidona, carbopolii etc.

     

     Prepararea emulsiilor

    1. Metode utilizate la prepararea emulsiilor. Emulsiile pot fi obţinute prin mai multe metode:

    A1. Metoda continentala (metoda gumei uscate). Această metodă este oficinală în F.R. X pentru obţinerea emulsiei uleioase (Emulsio oleosa).Conform acestei metode emulsia uleioasă se obţine în felul următor: se amestecă într -un mojar uscat 10 g ulei de floarea soarelui cu 5 g de gumă arabică dezenzimată. După omogenizare se adaugă dintr -o dată 7,5 ml apă triturând energic până la obţinerea emulsiei primare, moment caracterizat prin culoarea albă lăptoasă a amestecului şi printr -un sunet caracteristic în momentul triturării. Emulsia uleioasă este o emulsie tipU/A.

    A2. Metoda engleză. Proporţiile de gumă arabică, apă şi ulei sunt aceeaşi ca la metoda precedentă. Conform acestei metode emulsia se obţine astfel: emulgatorul se dizolvă în faza externă la care se adaugă treptat şi sub agitare continuă faza internă (uleiul) până la formarea emulsiei primare, după care se completează cu solvent la masa prevăzută. În fiecare dintre faze se pot dizolva diferite substanţe medicamentose sau auxiliari utilizaţi în funcţie de solubilitate.

    A3. Metoda solventului comun. Metoda constă în dizolvarea fazei interne şi a emulgatorului într -un solvent în care sunt solubile ambele componente condiţia fiind ca solventul sa fie miscibil cu faza externă.Un exemplu de emulsie preparată în acest mod este emulsia care conţine lecitină, ulei de ricin care sunt dizolvate în alcool, iar după dizolvare alcoolul se amestecă cu apa.

    A4. Metoda borcanului. Conform acestei metode guma arabică şi uleiul se introduc în raport ½ într-un borcan uscat în care se omogenizează. După omogenizare se adaugă deodată 1,5 părţi apă agitându-se circular. După formarea emulsiei primare se completează cu restul apei la masa prevăzută.

    A5. Metoda cu ultrasunete. Utilizând ultrasunetele se pot obţine emulsii cu grad de dispersie avansat.

    A6. Metoda maionezei. Conform acestei metode emulgatorul (agentul tensioactiv) se dizolvă în apă apoi se adaugă treptat şi sub agitare continuă uleiul. Această metodă este utilizată pentru obţinerea emulsiilor A/U. Pentru obţinerea unui grad de dispersie avansat şi creşterea stabilităţii emulsiei putem utiliza diferite omogenizatoare care lucrează cu viteze foarte mari.

    A7. Metoda seringii. Conform acestei metode amestecăm uleiul cu guma arabică apoi se adaugă apa. După o omogenizare grosieră amestecul este aspirat într-o seringă după care este evacuat operaţia repetându-se de 7-8 ori obţinându-se astfel un grad de dispersie avansat.

    1. Aparate de emulsionat, ustensile utilizate la prepararea emulsiilor

    B1. Aparatura utilizată în farmacie. Pentru obţinerea emulsiilor în farmacie se utilizează mojare prevăzute cu asperităţi (volumul mojarului să fie de 2-3 ori mai mare decât volumul emulsiei) şi pistil sau diferite aparate acţionate electric de tip mixer care realizează un grad de dispersie avansat.

    B2. Aparate de emulsionat utilizate în industrie. În industrie sunt utilizate două tipuri de aparate pentru emulsionat şi anume: – maşini de emulsionat (pentru obţinerea dispersiilor grosiere); – maşini de omogenizat (pentru obţinerea dispersiilor foarte fine); În industrie, indiferent de procedeul utilizat la prepararea emulsiilor, emulgatorul este totdeauna dizolvat în faza externă.

    B2.1.Industrial de fiecare dată la prepararea emulsiilor întâi este obţinută emulsia grosieră după care emulsia este introdusă în alte aparaturi prin care se obţin emulsii cu grad avansat de dispersie. Obţinerea emulsiei grosiere poate fi realizată cu diferite maşini de emulsionat care pot fi diferite din punct de vedere tehnologic: – maşini cu agitare planetară; – malaxoare orizontale prevăzute cu două palete care se rotesc în sens contrar; – malaxoare, agitatoare verticale care pot sa fie de diferite modele etc. Alte aparate funcţionează pe principiul introducerii amestecului de emulsionat prin duze fine realizându-se o omogenizarea foarte bună.

    B2.2. Omogenizatoarele sunt utilizate pentru o dispersare avansată a emulsiei. În acest scop se utilizează următoarele tipuri de aparate: a. Mori coloidale. În acest aparat emulsia grosieră este introdusă în camera de omogenizare între două discuri aşezate faţă în faţă. Discurile pot fi ambele mobile cu rotaţie în sens invers (turaţia fiind de 3.500 rot/min) sau pot avea un disc fix şi unul mobil. b. Pentru obţinerea unor dispersii avansate se pot utiliza şi ultrasunetele (unde sonore cu frecvenţă de aproximativ 20 kHz). Ultrasunetele sunt generate pe cale electrică şi anume pe baza comportamentului pe care îl au cristalele de cuarţ situate într-un camp electric (dilatare şi contracţie). Oscilaţiile cristalelor produc ultrasunete care pot fi transmise printr-o baie de ulei amestecului de omogenizat. Aparatele car e emit ultrasunete funcţionează pe principiul fluierului lichid şi anume: lichidul de emulsionat se introduce sub formă de jet puternic la o presiune de 10-15 atm pe suprafaţa unei lame metalice care vibrează la frecvenţa de 30-40 KHz şi care este cufundată în apă. În urma acestor vibraţii lichidul introdus este fin emulsionat. Acţiunea de emulsionare se datorează în primul rând fenomenului de cavitaţie produs în lichid de către undele sonore cu frecvenţă ridicată şi datorită formării undelor capilare de suprafaţă.

     

    Stabilitatea emulsiilor

    1. Exigenţe privind stabilitatea emulsiilor Cea mai importantă cerinţă pe care trebuie să o îndeplinească emulsiile este stabilitatea, adică păstrarea gradului de dispersie iniţial. În situaţiacând emulsionarea nueste corespunzătoare la emulsii se pot observa următoarele modificări:

     A1. Smântânirea. Este reprezentată de tendinţa separării celor două faze ale emulsiei în funcţie de densitate şi anume: faza uleioasă la suprafaţă şi faza apoasă sub faza dispersă. Smântânirea este reversibilă prin agitare, emulsia putându-se reomogeniza.

    A2. Descompunerea (spargerea) emulsiilor. Are loc când separarea celor două faze este definitivă, procesul fiind ireversibil.

    A3. Inversarea fazelor. În anumite situaţii unele substanţe chimice (electroliţi) pot schimba tipul de emulsie din emulsie U/A în emulsie A/U, astfel faza internă devenind fază externă şi invers.

    1. Factori de care depinde stabilitatea emulsiilorO stabilitate ridicată se poate obţine în următorul mod: – faza internă să aibă un grad de dispersie avansat; – diferenţa între densitatea fazelor să fie cât mai mică; – faza externă să aibă vâscozitate mare; – raportul fazelor să fie de aproximativ 1/1; – prin utilizarea emulgatorilor potriviţi; – prin utilizarea unei cantităţi suficiente de emulgatori; – conservarea să fie făcută în condiţii corespunzătoare; – stabilitatea poate să fie influenţată de pH şi electroliţi;

    Caractere. Control. Conservare

    În F.R.X la monografia „EMULSII” sunt introduse şi emulsiile cu aplicare externă (utilizând ca emulgatori săpunuri) şi indicate topic având acţiune emolientă, analgezică sau revulsivă. Emulsiile uz extern sunt numite linimente. În F.R. IX au fost oficinale doar emulsiile uz intern.

    1. A) Caractere şi control: La emulsii F.R. X prevede controlul următorilor parametrii:
    2. a) Aspect : emulsiile au aspect lăptos şi omogen având culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor. Diluate cu faza externă în proporţie de 1/10 emulsiile trebuie să rămână omogene (examinarea se va face cu lupa de 4,5x);
    3. b) Masa totală pe recipient : conform F.R. X acest parametru se stabileşte prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de valoarea declarată pe recipient se admit următoarele abateri:

    pana la 25g +/- 5%

    25g-50g +/- 3%

    50g-500g +/-2%

    1. c) Dozare: acest parametru se determină conform prevederilor din monografia respectivă. Conţinutul de substanţă activă poate să prezinte următoarele abateri faţă de valoarea declarată:

    pana la 0,1% +/-7,5%

    0,1%-0,5% +/-5%

    >0,5% +/-3%

    1. B) Conservare: Emulsiile sunt în general forme farmaceutice cu conservabilitate redusă, motiv pentru care Farmacopeea indică prepararea la nevoie. Pentru a se asigura o conservare corespunzătoare se pot utiliza conservanţi iar ambalarea se va realiza în recipiente bine închise, depozitate la temperaturi de 8-150 Ca şi substanţe conservante pentru emulsiile de uz intern se pot utiliza: parabenii 0,1%, benzoat de sodiu 0.2%, acid benzoic 0,1% etc. Pentru emulsii uz extern se pot utiliza fenosept în concentraţii de 0,02 până la 0,05%, săpunuri inverse etc. Pentru a se asigura o dozare acceptabilă în momentul administrării F.R. X prevede menţiunea a „A se agita înainte de întrebuinţare”.

     

     

    5.3.6. Exemple de emulsii 1. Emulsio Cucurbitae semen Emulsie de seminţe de dovleac.

    Preparare:

    Cucurbitae semen gta 10,00

    Saccharum q.s.

    Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00

    Seminţele de dovleac curăţite de coajă se triturează în mojar prin intermediul unei cantităţi de zahăr egală cu masa seminţelor până la obţinerea unei mase păstoase. În continuare se adaugă aproximativ 1/10 apă raportat la masa păstoasă şi se triturează energic până la obţinerea unei paste fine omogene de culoare verzuie după care se adaugă treptat şi triturând continuu cantitatea de apă până la masa prevăzută. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antihelmintic.

    1. Emulsio Ricini Oleum Emulsie de ulei de ricin.

    Preparare:

    Ricini oleum gta 30,00

    Sirupus simplex gta 10,00

    Gumi arabicum gta 6,00

    Menthae aetheroleum gtt 6,00

    Aqua destillata q.s. ad. gta 100

    Guma arabică se triturează cu uleiul de ricin în care s-a dizolvat în prealabil uleiul volatil de mentă şi se adaugă dintr -o dată 18 ml de apă triturând energic până la obţinerea emulsiei primare după care se adaugă treptat în mici porţiuni triturând continuu amestecul de sirop şi apă. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: purgativ în funcţie de doză.

     

     

    SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R.X)

    Generalităţi

    1. Definiţie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substanţe active insolubile, suspendate într –un mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe.Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide în: – mediu lichid (suspensii lichide); – în mediu solid (exemplu: supozitoare); – în mediu gazos (aerosoli pulverulenţi, fumul); – sau având ca fază dispersă o bază de unguent (paste);
    2. Avantaje.Formularea substanţelor insolubile sub formă de suspensii prezintă următoarele avantaje:

    – mascarea gustului neplăcut al unor medicamente;

    – modificarea vitezei de absorbţie (preparate cu acţiune modificată, de exemplu, suspensii injectabile);

    – asigurarea stabilităţii chimice la substanţe unde derivaţii solubili prezintă stabilitate redusă.

    1. Dezavantaje:

    – instabilitate mare (cea mai instabilă formă farmaceutică);

    – uneori inexactitate la dozare datorită sedimentării rapide.

    1. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica după mai multe criterii:

    D1. După calea de administrare:

    – suspensii uz intern;

    – suspensii uz extern;

    – suspensii uz parenteral.

    D2. După raportul fazelor:

    – suspensii diluate;

    – suspensii concentrate.

    D3. După natura mediului de dispersie:

    – suspensii apoase;

    – suspensii uleioase.

    D4. După modul de preparare:

    – suspensii obţinute prin dispersare;

    – suspensii obţinute prin condensare;

    D5. După modul de formulare:

    – suspensii magistrale;

    – suspensii tipizate.

     

    Formularea suspensiilor

    1. Părţi componente ale suspensiilor. Suspensiile sunt formate din următoarele componente: -substanţa insolubilă suspendată reprezentând faza internă;- mediul de dispersie sau faza dispersantă (externă); – agentul de suspendare (auxiliari).
    2. Stabilitatea suspensiilor. F.R. X precizează că suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze iar omogenitatea să fie menţinută pe durata administrării. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimentează foarte rapid. Dintre exigenţele calitative prevăzute la suspensii menţionăm următoarele: – să aibă stabilitate cât mai ridicată; – sedimentul să fie redispersabil.
    3. Factorii care influenţează stabilitatea suspensiilor. Stabilitatea suspensiilor depinde de următorii factori:

    – dimensiunile particulelor fazei disperse;

    – vâscozitatea mediului de dispersie;

    – concentraţia fazei disperse;

    – forma particulelor dispersate;

    – proprietăţile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.).

    1. Tipuri de suspensii În funcţie de modul de preparare avem două feluri de suspensii:

    – suspensii defloculate;

    – suspensii flocculate;

    D1.Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individuală a particulelor utilizând agenţi de suspensie care asigură umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale şi conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. În acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimentează cu o viteză proporţională cu masa lor. Sedimentarea este mai lentă dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic şi greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorită acestei comportări un astfel de tip de suspensii se poate prefera când suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulări magistrale care sunt în general preparate la nevoie şi utilizate imediat după obţinere.

    D2. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersată nu este formată din particule individuale ci din aglomerări de particule numite „flocoane”. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimentează rapid, dar sedimentul format este uşor redispersabil. Flocularea se produce atunci când forţa de atracţie dintre particule depăşeşte forţa respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu cât volumul este mai mare cu atât suspensia are un grad de floculare mai ridicat şi este mai acceptabilă).

    Pentru obţinerea suspensiilor floculate se utilizează următoarele metode:

    1. a) Flocularea cu electroliţi. Utilizând această metodă se neutralizează parţial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electroliţi facilitându-se astfel agregarea (flocularea).
    2. b) Flocularea cu ajutorul agenţilor tensioactivi. Se realizează prin utilizarea substanţelor tensioactive în concentraţii mici dar capabile să producă flocularea;
    3. c) Flocularea cu ajutorul agenţilor de vâscozitate. Agenţii de vâscozitate acoperă particulele cu un strat de solvent care conţine o substanţă macromoleculară, între lanţurile căreia se realizează punţi de legătură contribuind astfel la agregarea particulelor individuale.
    4. Agenţi de suspensie. F.R. VIII precizează că la suspensii cu un conţinut de 80% substanţe insolubile nu se mai folosesc agenţi de suspensie. Agenţii de suspensie au rolul:

    – de a mări liofilia particulelor solide suspendate;

    – de a favoriza dispersarea;

    – de a micşora viteza de sedimentare;

    – şi de a favoriza redispersarea sedimentului.

    În tehnologia farmaceutică se utilizează următoarele tipuri de agenţi de suspendare:E1. Agenţi umectanţi: sunt auxiliari de importanţă deosebită mai ales când pulberea suspendată este hidrofobă (sulfamide, sulf, camfor etc.) şi nu este umectată de apă datorită tensiunii superficiale foarte mare de la interfaţa lichid-solid. Particulele substanţelor hidrofobe nu pot fi umectate datorită faptului că la suprafaţa acestora este adsorbit un strat subţire de aer ceea ce determină o densitate scăzută a pulberii respective. Pentru umectare se utilizează substanţe amfifile care datorită structurii moleculare se adsorb la suprafaţa particulelor orientându-se cu partea hidrofilă spre apă iar cu partea hidrofobă spre pulbere eliminându-se aerul adsorbit la suprafaţă, densitatea particulelor respective devenind mai mare şi astfel eliminându-se fenomenul de flotare. Ca agenţi umectanţi se utilizează tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbaţi în concentraţii de 0,1-0,5%. Îndepărtarea aerului adsorbit la suprafaţa particulelor se mai poate realiza şi prin triturarea energică şi îndelungată a pulberii respective cu alcool, glicerină sau alţi agenţi de vâscozitate.E2. Agenţi dispersanţi. Aceşti auxiliari reduc forţa de coeziune dintre particule prin încărcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelaşi semn. În această categorie pot fi incluşi următorii auxiliari: substanţe tensioactive, electroliţi anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electroliţi organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu până la 5% etc.).E3. Agenţi stabilizanţi (agenţi de vâscozitate) sunt auxiliari care acţionează prin mărirea vâscozităţii mediului de dispersie împiedicând sedimentarea cât şi prin formarea unei pelicule liofile în jurul particulelor solubile dispersate. Din această categorie de auxiliar amintim: – mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloză, carboximetilceluloză sodică etc.; – pulberi anorganice: bentonită, aerosil etc. Pentru suspensiile uleioase ca agent de vâscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerină în concentraţii cuprinse între 1-3%.

     

    Prepararea suspensiilor.

    Conform F.R. X suspensiile se prepară în următorul mod: Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcţie de modul de administrare şi scopul terapeutic urmărit. După o pulverizare adecvată faza internă se dispersează în faza externă completându-se cu faza continuă până la masa prevăzută (m/m). Pentru obţinerea suspensiilor se pot utiliza diferiţi auxiliari: agenţi de suspensie, edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi, conservanţi sau diferiţi corectori de gust şi miros. Pentru prepararea suspensiilor care conţin substanţe puternic active şi substanţe toxice masa de pulbere suspendată în flacon nu trebuie să depăşească doza maximă pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozării). Suspensiile care vor fi aplicate pe plăgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepară şi se conservă în condiţii care să asigure sterilitatea produsului. Pentru prepararea suspensiilor se folosesc două metode mai importante:A. Prepararea prin dispersare (oficinală în F.R. X). Conform acestei metode substanţele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunzător după care se dispersează în faza externă (faza lichidă). Pentru dispersarea substanţelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului şi pistilului sau metode mai complexe utilizând diferite aparate (mixere acţionate electric, aparate cu ultrasunete etc.).B. Prepararea prin condensare. Este mai puţin utilizată în practica farmaceutică decât metoda anterioară şi presupune precipitarea unei substanţe solubile într -un anumit mediu urmată de suspendarea precipitatului format. În prima metodă se porneşte de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza internă este adusă la un grad de dispersie avansat. În această metodă se porneşte de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezultă un grad de dispersie mai mic. Această metodă este utilizată pentru obţinerea unor preparate retard (de exemplu: obţinerea suspensiilor injectabile de insulină) sau pentru rezolvarea unor incompatibilităţi farmaceutice, de exemplu: în prescripţiile în care luminalul natric este prescris alături de Papaverină hidroclorică în soluţie apoasă. Pentru rezolvarea incompatibilităţii, Papaverina hidroclorică se precipită cu o cantitatea mică de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, în suspensia respective dizolvându-se fără probleme fenobarbitaul sodic.

     

    Caractere şi control. Conservare

    1. Caractere şi control. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la suspensii:
    2. a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor;
    3. b) Mărimea particulelor: acest parametru se determină prin examinare microscopică a unei mase din preparat care conţine 10 mg substanţă activă suspendată. Suspensia care se va examina se etalează pe o lamelă microscopică citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. În urma citirii se consideră corespunzătoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic decât 50 µm iar 10% din particule pot să aibă un diametru de cel mult 180 µm.
    4. c) Masa totală pe recipient: se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit următoarele abateri procentuale: pana la 5g +/- 5% , 25g-50g +/-3%.
    5. d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe durata administrării.
    6. e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectivă;
    7. f) Dozarea. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă fiind admise abateri, dacă monografia nu prevede altfel.
    8. Ambalare şi conservare. Suspensiile se ambalează în flacoane de capacitate mare bine închise cu menţiunea pe etichetă „A se agita înainte de întrebuinţare”. Pentru a împiedica înmulţirea microorganismelor este recomandată utilizarea unor conservanţi adecvaţi.

    Exemple de suspensii neoficinale

    1. Mixtura agitanda

    Preparare:

    Mentholum gmma 0,50

    Alcoholum gta 5,00

    Zinci oxydum gta 15,00

    Glycerolum gta 15,00

    Talcum gta 15,00

    Aqua destillata q.s. ad gta 100,00

    Mentolul se triturează cu câteva picături de alcool, după care se adaugă oxidul de zinc şi se triturează până la omogenizare. În continuare se adaugă talcul continuând de asemenea cu omogenizarea. După obţinerea unui amestec omogen de pulberi se adaugă treptat amestecul de solvent (glicerină + apă + alcool) până la cantitatea prevăzută după care se ambalează în recipiente de aproximativ 100 ml etichetându-se „uz extern” şi cu eticheta adiţională „A se agita înainte de întrebuinţare”.

     

     

    UNGUENTE. UNGUENTA

    (F.R. X) Generalităţi

    1. Definiţie.Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate administrării pe epitelii sau mucoase în scop de protecţie sau terapeutic şi sunt compuse din diferite baze de unguent, substanţe active şi auxiliari. Denumirea de unguent provine de la cuvântul latin „ungo-ungere” = a unge şi sugerează modul de aplicare a acestei forme farmaceutice.
    2. Istoric. Unguentele sunt cunoscute şi utilizate încă din antichitate. Primele referiri la această formă se găsesc în: – papirusul Ebers (1600 î.Hr.); – apoi în scrierile lui Hipocrate şi Galenus. Primele baze de unguente utilizate erau: ceara de albine, grăsimi animale, grăsimi vegetale etc. Un nou stadiu în evoluţia formei este reprezentat de descoperirea vaselinei în anul 1871 de Chesebourgh în scurt timp devenind cea mai utilizată bază de unguent. În urma dezvoltării ştiinţelor farmaceutice această formă a evoluat foarte mult obţinându-se baze care pot dirija absorbţia substanţei active. În categoria unguentelor intră diverse preparate cunoscute sub alte denumiri dar care prezintă caracteristici comune: – unguente propriu-zise sunt baze de unguent plus substanţe active care conţin cel mult 10% apă; – cremele sunt unguente emulsii care conţin mai mult decât 10% apă; – ceratele (sunt unguente care conţin ceară în amestec cu diferite uleiuri vegetale, minerale şi apă); – glicerolatele sunt preparate de consistenţă semisolidă care conţin un procent ridicat de glicerol; – gelatinele sunt preparate solide care conţin în amestec gelatină, glicerol şi apă în diferite proporţii; – pastele sunt unguente suspensii care conţin pulberi insolubile suspendate în procent mai mare decât 25%.
    3. Avantaje. Utilizarea acestei forme prezintă următoarele avantaje: – efectuarea unui tratament topic (local); – evitarea tractului digestiv avantajoasă când unele substanţe produc iritaţii în această zonă (exemplu: diclofenac); – administrare uşoară care nu necesită personal calificat; – se pot obţine pe cale industrială cu randament ridicat; – se pot utiliza cu scop protector pentru piele şi mucosae;
    4. Dezavantaje. Unguentele pot avea următoarele dezavantaje: – posibile iritaţii locale; – pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind însă medicaţie de primă alegere în urgenţe; – pătarea lenjeriei etc;
    5. Clasificare. Unguentele se pot clasifica după următoarele criterii: E1. În funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale excipienţilor: – geluri hidrofobe (unguente grase); – geluri emulsionate (unguente emulsii A/U, sau U/A); – hidrogeluri (baze de unguent hidrofile). E2. După gradul de dispersie al substanţelor active: – unguente tip soluţie (substanţa activă este dizolvată în baza de unguent); – unguente suspensii (substanţele active fiind pulverizate sunt suspendate în baza de unguent); – unguente emulsii (substanţele active lichide sau sub formă de soluţii ale substanţelor active sunt emulsionate în baza de unguent); – unguente polifazice (având atât substanţe dizolvate în baza de unguent, cât şi substanţe emulsionate sau suspendate în baza de unguent). E3. După gradul de penetraţie: – unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protecţia epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afecţiuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice etc.); – unguente de penetraţie (endodermice sau de profunzime) la care se urmăreşte o acţiune în straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.; – unguente de resorbţie (diadermice, sistemice) sunt unguente care facilitează pătrunderea substanţei active prin piele în sistemul limfatic şi în torentul sanguin realizându-se astfel o acţiune sistemică; E4. După acţiunea terapeutică: – unguente de acoperire (protectoare); – unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.); – unguente antimicrobiene (conţinând antibiotice, chimioterapice, antiseptice); – unguente antimicotice; – unguente antiinflamatoare; – unguente antiparazitare etc; E5. După locul de aplicare: – unguente dermice (cu aplicare pe epiderm); – unguente aplicate pe mucoase (nazală, oftalmică, rectală, vaginală etc.);
    6. Penetraţia şi absorbţia prin piele a substanţelor medicamentoase

    F1. Proprietăţile anatomo-fiziologice ale organului cutanat

    Piele este un organ de origine ectodermică de natură epitelial conjunctivă care îndeplineşte funcţii de importanţă vitală pentru organism. Pielea este alcătuită din trei straturi principale: epiderm, derm şi hypoderm.

    a)Epidermul este alcătuit din următoarele straturi: – stratul cornos – este stratul protector exterior format din celule moarte complet cheratinizate şi lipsite de nucleu; – stratul lucid – este format din celule alungite fusiforme translucide; – stratul granulos – format din 1 până la 5 rânduri de celule romboidale; – stratul spinos alcătuit din 6 până la 20 de rânduri de celule poliedrice cu nucleu între ele fiind prezentă limfa care asigură nutriţia acestor celule; – stratul bazal sau germinativ alcătuit dintr-un singur strat de celule cilindrice cu nucleu. Aceste celule se divid reînnoindu-se astfel celulele epiteliale din substraturile epidermului. Epidermul este lipsit de vase sanguine dar în epiderm se găsesc terminaţii ale nervilor senzitivi, canalele foliculelor piloşi, porii glandelor sudoripare având un rol important în difuziunea percutană a substanţei medicamentoase.

    b)Dermul – este stratul cel mai rezistent al pielii numit scheletul fibros al pielii, si este compus din următoarele straturi: – stratul superficial format din ţesut conjunctiv, bogat vascularizat şi care conţine fibre de colagen şi elastice care imprimă organului cutanat proprietatea de a fi elastic; – stratul reticular – care este format dintr-o reţea densă de fibre între care se află fibre nervoase, vase sanguine, foliculi piloşi, glande sebacee, sudoripare şi fibre musculare netede;

    1. c) Hipodermul – acest strat este format din ţesut conjunctiv lax în interstiţiile căruia fiind acumulate lipide datorită cărora dermul formează stratul adipos al pielii.

    Anexele pielii: – părul este o formaţiune epitelială cornoasă filiformă cilindrică flexibilă compusă din următoarele părţi: tulpină, o parte oblică implantată în tegument numită rădăcină şi o extremitate ovoidă numită bulb. Rădăcina părului este învelită într -un sac dermoepitelic numit folicul căruia îi este anexat un muşchi şi o glandă sebacee; – glandele sebacee – mai superficiale decât glandele sudoripare sunt prevăzute cu un canal excretor care se deschide în porţiunea dintre rădăcina părului şi folicul. Secreţia acestor glande este de natură grasă având rol lubrifiant pentru firul de păr şi suprafaţa pielii; – glandele sudoripare – sunt întâlnite pe toată suprafaţa pielii dar mai numeroase în anumite zone. Aceste glande sunt compuse din următoarele părţi: glomerul (situat în derm), canalul sudoripar şi porul glandei. Anexele pielii au un rol deosebit în penetraţia prin piele a substanţelor medicamentoase.

    F2. Fiziologia pielii. Pielea îndeplineşte mai multe funcţiuni importante în organism şi anume:

    1. a) Organ de apărare. Această acţiune care este realizată în următoarele moduri:

    -prin fibrele elastice şi ţesutul adipos asigură protective împotriva agresiunilor mecanice;

    – prin bariera lipidică (cheratină + substanţa grase) împiedică pătrunderea substanţelor străine în organism;

    – prin mantaua acidă formată din acizi liberi produşi la nivelul glandelor sudoripare se realizează un pH aproximativ 4 la copii şi între 4,5-6,5 la adulţi, pH care asigură protecţie faţă de pătrunderea microorganismelor;

    – datorită pigmenţilor se realizează un efect fotoprotector;

    -datorită faptului că este rău conducătoare de căldură pielea apără organismul de variaţiile termice din mediul înconjurător;

    1. b) Organ senzitiv: datorită prezenţei receptorilor senzitivi pielea transmite prin intermediul organelor de simţ şi a fibrelor nervoase senzitive diferitele informaţii la S.N.C.;
    2. c) Organ de excreţie prin eliminarea împreună cu apa a diferitelor substanţe din organism, pielea ajută munca rinichilor acţionând complementar acestora;
    3. d) Organ depozit – în afară de funcţiile amintite mai sus, pielea este şi un organ depozit de apă şi sânge.

    F3. Factorii care influenţează absorbţia percutană. Pielea este în primul rând un organ pentru apărare, nepermiţând transferul substanţelor din mediu extern în mediul intern al organismului. Totuşi în anumite condiţii această barieră poate fi străbătută de anumite substanţe medicamentoa se în diferite moduri.

    Există în general două modalităţi de absorbţie cutanată a medicamentelor:

    – transcelular, prin osmoză (substanţele lipofile trec prin epiderm în acest mod);

    – intercelular în general prin intermediul glandelor sebacee, sudoripare respectiv anexele pielii în general.

    Prin piele se absorb următoarele categorii de substanţe:

    – substanţe solubile în lipoizii pielii (solvenţi organici apolari);

    – substanţe solubile atât în ulei cât şi în apă;

    – substanţe volatile liposolubile.

    Absorbţia substanţele medicamentoase din unguente este influenţată de factori diverşi, şi anume:

    – proprietăţile fizico – chimice a substanţelor active;

    – proprietăţile bazei de unguent;

    – starea pielii;

    – suprafaţa pe care se aplică unguentul;

    – cantitatea unguentului administrat;

    – gradul de fricţionare a pielii;

    – durata de contact între medicament şi organul cutanat;

     

    Formularea unguentelor.

    Pentru obţinerea unguentelor se utilizează următoarele componente: – baze de unguent; – substanţe active; – şi uneoriauxiliari.Pentru unele unguente protectoare în compoziţie pot figura doar bazele de unguent lipsind substanţele active.A. Baze de unguent. Sunt componente de importanţă deosebită a unguentelor deoarece în funcţie de tipul bazei poate fi influenţat efectul terapeutic. Bazele de unguent trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: – să fie inerte chimic şi fiziologic; – să încorporeze uşor apa sau alte lichide; – să prezinte afinitate faţă de lipoizii pielii; – să aibă o consistenţă corespunzătoare încât să permită etalarea pe epitelii sau mucoase fără a se fluidifica la temperatura de 370C; – să fie stabile; – să funcţioneze corespunzător scopului urmărit (unguent de protecţie, unguent de penetraţie etc.); – să nu aibă miros neplăcut; – să nu modifice pH-ul pielii; Nu există nici o bază care să corespundă din toate punctele de vedere dar având diferiţi excipienţi se pot realiza combinaţii care pot răspunde satisfăcător acestor cerinţe. Pentru obţinerea unguentelor se utilizează următoarele categorii de baze:

    A1. Baze liposolubile sau baze grase. Din acest grup fac parte următoarele tipuri de baze: – geluri cu hidrocarburi; – lipogeluri sau baze grase (de origine animală sau vegetală); – silicongeluri.

    A2. Baze de unguent emulsii. În funcţie de emulgator utilizat sunt împărţite în două grupe: – baze emulsive A/U; – baze emulsive U/A.

    A3. Baze hidrosolubile.

    A1. Baze liposolubile

    A1.1.Geluri cu hidrocarburi.Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru obţinerea unguentelor protectoare sau în combinaţii cu alţi excipienţi şi emulgatori pentru obţinerea bazelor de penetraţie. Acest tip de baze prezintă următoarele avantaje: – stabilitate faţă de agenţii atmosferici (nu râncezesc); -compatibilitate cu majoritatea substanţelor medicamentoase prescrisela medicamente; – consistenţă corespunzătoare sau care poate fi modificată uşor prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide. Gelurile cu hidrocarburi au următoarele dezavantaje: – penetraţie redusă prin piele; – cedare greoaie a substanţelor încorporate; – capacitate redusă de a încorpora apa; – astupă porii pielii etc. Din această categorie de baze vom prezenta următorii excipienţi:a) Vaselina albă. Vaselinum album F.R. X Această bază a fost descoperită de Chesebourgh în 1871 iar utilizarea dermatologică a început din anul 1878, astăzi fiind cel mai utilizat excipient în diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obţinute din petrol, purificate şi decolorate prezentându-se ca o masă albă, cu aspect omogen, onctoasă, opacă în strat gros translucidă în strat subţire, fără miros şi fără gust. În stare topită are o slabă fluorescenţă verde-albăstruie iar punctul de picurare este între 38*C şi 55*C. Vaselina este uşor solubilă în solvenţi apolari (acetonă, benzen, cloroform, eter) şi practic insolubilă în solvenţi polari (alcool, apă, glicerină). Vaselina este miscibilă cu parafină lichidă, cu uleiuri vegetale (cu exceptia uleiului de ricin). Printre avantajele utilizării vaselinei amintim: stabilitatea crescută (nu se râncezeşte, nu este saponificată de săruri alcaline), dar prezintă şi unele dezavantaje dintre care menţionăm: capacitatea mică de a încorpora apa (incorporează 3-5% după triturare energică). Capacitatea redusă de a încorpora apa poate fi corectată prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de apă al vaselinei(prin indice de apă se înţelegecantitatea de apă care poate să fie încorporată de 100 g bază la temperatura obişnuită). Astfel: – prin adaosul de 5% lanolină indicele de apă al vaselinei creşte la 78%; – prin adaos de 10% lanolină indicele de apă a al vaselinei creşte la 88%; – prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de apă al vaselinei creşte la 40%; – prin adaos de 3% alcool cetilic indicele de apă al vaselinei creşte la 50%; – prin adaos de 5% colesterol indicele de apă creşte până la 200%. Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire scăzut, uneori deranjant mai ales în anotimpul călduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consistenţa (ceară, parafină solidă). Vaselina este întrebuinţată în unguente protectoare sau în unguente de penetraţie (în combinaţie cu diferiţi emulgatori). Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitatea vaselinei faţă de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu îndepărtată prin spălare şi blocarea drenajului mai ales când este aplicată pe răni deschise. Vaselina astupă porii pielii, poate să producă iritaţii locale iar în organism joacă rolul unui corp străin. În vaselină se pot dizolva următoarele substanţe: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic. Vaselina prezintă incompatibilităţi cu următoarele substanţe ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor probleme poate fi realizată prin adaos de lanolină în cantităţi corespunzătoareb) Parafina lichidă. Paraffinum Liquidum F.R. X Sinonime: ulei de parafină, ulei de vaselină. Parafina lichidă este un amestec de hidrocarburi saturate lichide obţinut la distilarea petrolului şi se prezintă ca un lichid incolor, uleios, fără miros, fără gust, lipsit de fluorescenţă la lumina zilei cu punctul de fierbere de 360*C. Această bază se amestecă în orice proporţie cu uleiuri grase (excepţie uleiul de ricin), este solubilă în benzen cloroform, eter, foarte greu solubilă în alcool şi practic insolubilă în apă. Parafina lichidă se utilizează ca bază de unguent lipofilă, ca atare sau în anumite formulări.Acest excipient se utilizează şi la dispersarea substanţelor solide insolubile prescrise în concentraţii de până la 5% în unguente de suspensii.c) Parafina solidă. Paraffinum Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, obţinut la distilarea petrolului şi se prezintă ca o masă albă, solidă, cu structură microcristalină, onctoasă la pipăit, fără miros, fără gust, cu punct de topire între 50-57*C.Parafina solidă este insolubilă în apă şi alcool, foarte puţin solubilă în alcool absolut, uşor solubilă în eter, cloroform, benzen, uleiuri grase şi volatile. După topire, este miscibilă cu ceara, cetaceumul şi alte grăsimi. Această bază este utilizată în concentraţie în 2-5% pentru creşterea consistenţei unguentelor. Ca proprietăţi fiziologice parafina este asemănătoare vaselinei şi uleiului de parafină.

    A1.2. Lipogeluri sau baze de unguent grase

    În această categorie sunt incluse baze grase de origine animală sau vegetală. Aceste baze nu conţin emulgatori dar prin acţiune mecanică pot încorpora mici cantităţi de apă. Lipogelurile sunt mai bine tolerate decât bazele anterioare, având o penetraţie dermică mai bună, iar substanţele încorporate sunt cedate mai uşor. Lipogelurile se utilizează pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetraţie având dezavantajul că se autooxidează (râncezesc) iritând astfel chiar pielea sănătoasă.

    1. a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia Este o grăsime extrasă din ţesutul adipos al porcinelor şi conţine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic şi oleic. Axungia se prezintă ca o masă semisolidă, (moale) albă, omogenă cu miros şi gust caracteristic, solubilă în solvenţi apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), puţin solubilă în alcool şi practic insolubilă în apă. Untura de porc se topeşte la temperaturi cuprinse între 34-46*C. Datorită punctului de topire scăzut se înmoaie mai ales în anotimpul cald, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de ceară în concentraţie de până la 5%. Acest excipient are avantajul unei compoziţii asemănătoare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind însă capacitatea mică de a încorpora apa. Indicele de apă poate fi crescut în următorul mod: – prin adaos de 10% ceară, untura de poc poate încorpora 23% apă; – prin adaos de 15% lanolină cantitatea de apă încorporată creşte până la70%; – prin adaos 3% alcool cetilic poate încorpora 240% apă. Pentru oprirea autooxidării respectiv pentru a preveni râncezirea, se pot adăuga antioxidanţi: esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol 0,01% etc.
    2. b) Seul. Sebum ovine Se obţine prin topirea ţesutului adipos de la ovine şi conţine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic şi oleic. Seul se prezintă ca o masă semifluidă, de culoare albă, cu miros particular neplăcut, punct de topire între 45-52*C şi uşor autooxidabil.
    3. c) Ceara galbenă.Cera flava (F.R. X). Ceara albă. Cera alba Ceara galbenă se obţine prin topirea fagurilor de albine după îndepărtarea mierii urmată de eliminarea apei după solidificare. Produsul conţine: – 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic şi cerotic; – 14% acizi graşi liberi; – 12% hidrocarburi corespunzătoare alcoolilor din ceară alături de cantităţi mici de alcooli liberi şi sitosterină. Ceara galbenă se prezintă ca o masă solidă sub formă de plăci cu aspect uniform de culoare galbenă sau brun deschisă, cu miros caracteristic, fără gust şi punct de topire cuprins între 62-65*C. În stare topită se prezintă sub formă de lichid limpede de culoare galbenă. Ceara se dizolvă în solvenţi apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este solubilă în eter prin încălzire, greu solubilă în alcool la fierbere şi practic insolubilă în apă şi alcool diluat. Este miscibilă în stare topită cu vaselina, uleiul de parafină şi cu alte uleiuri grase. Produsul este utilizat ca excipient pentru creşterea vâscozităţii bazelor de unguent cât şi datorită efectului emulgator realizat de acidul cerotic în prezenţa tetraboratului de sodiu.
    4. d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X) Sinonime: Albul de balenă, spermacet. Cetaceul este un produs obţinut din cavităţile craniene şi pericraniene ale caşalotului, şi conţine în cantităţi mari palmitat sau miristiat de cetil cât şi trigliceride, acizi graşi şi alcooli liberi. Produsul se prezintă ca o masă albă, cu aspect cristalin,sau structură lamelară, onctoasă la pipăit, miros slab caracteristic, fără gust, cu punt de topire între 45-54*C, după topire devenind un lichid limpede şi incolor. Cetaceul este solubil în solvenţi apolari (eter, cloroform etc.),solubil în alcool prin încălzire la aproximativ 70*C şi practic insolubil în apă. Este inert chimic şi nu râncezeşte. Produsul se utilizează în amestec cu alţi excipienţi contribuind la creşterea vâscozităţii şi a capacităţii de încorporare a apei fără a avea proprietăţi emulgatoare.
    5. e) Acizi graşi. Intră în compoziţia grăsimilor sub formă de esteri ai glicerinei dar pot fi utilizaţi şi ca atare sau sub formă se săruri metalice (săpunuri),esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc.
    6. f) Uleiuri vegetale. În practica farmaceutică se utilizează diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de măsline, ulei de seminţe de dovleac etc. Uleiurile se utilizează în combinaţii cu alţi excipienţi care au consistenţă mai ridicată contribuind la obţinerea unei consistenţe potrivite. Uleiurile au proprietăţi emoliente utilizate în tratamente percutane însă prezintă dezavantajul autooxidării, fenomen mai accentuat în prezenţa apei.
    7. g) Untul de cacao. Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum cacoao, Oleum Thebromatis. Produsul se obţine din seminţele decorticate şi presate ale plantei Theobroma cacao având în compoziţie gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic şi linoleic. Produsul se prezintă ca o masă solidă, slab gălbuie, cu punct de topire între 32-35*C, solubil în solvenţi apolari, miscibil cu diferite baze grase şi insolubil în apă. Untul de cacao nu încorporează apă şi nici nu emulsionează. Butyrul se utilizează mai ales pentru obţinerea unguentelor cosmetice.
    8. h) Stearina. Stearinum (F.R.X) Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum Stearina conţine un amestec de acizi graşi şi anume: acid palmitic, stearic şi oleic, prezentându-se ca o masă cristalină albă sau paiete albe, grasă la pipăit, fără miros, sau miros slab specific, şi punct de topire între 56-70*C. Stearina este utilizată pentru creşterea consistenţei bazelor de unguent şi de asemenea pentru obţinerea unguentelor emoliente şi protectoare (unguent cu stearină).

    A1.3.Silicongeluri Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a derivaţilor organici de siliciu care au în molecula lor două tipuri de legături: – legătura siloxan (-Si– O– Si-) legătura care îi apropie mai mult de silicaţi (derivaţi anorganici ai siliciului);- legătura siliciu-carbon care apropie aceste produse de derivaţii organici ai siliciului; Siliconii sunt substanţe puternic hidrofobe cu tensiune superficială scăzută, solubili în eteri, benzen, xilen, insolubile în apă, alcool, acetonă, glicerină, uleiuri vegetale şi minerale.Pentru prepararea unguentelor se utilizează uleiuri de silicone cu vâscozitate cuprinsă între 200-1000 cst în prezenţa emulgatorilor (polisorbaţi, laurilsulfat de sodiu) sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerina, săpun PEG etc.). Siliconii sunt substanţe inerte chimic şi fiziologic, nu astupă porii pielii, sunt termostabile, vâscozitatea variază puţin cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu gresează epidermul, nu-l deshidratează şi au proprietatea de a reţine radiaţiile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate în obţinerea unguentelor de protecţie.

    A2. Baze de unguent emulsii În această categorie avem două tipuri de baze: – baze de unguent emulsie A/U; – baze de unguent U/A;A

    2.1.Baze de unguent emulsie A/U Sunt compuse din una sau mai multe substanţe de natură grase şi un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile să încorporeze o anumită cantitate de soluţie apoasă, hidroalcoolică datorită emulgatorului. Bazale de unguent A/U facilitează pătrunderea substanţelor medicamentoase în organism (crescând efectul terapeutic), datorită afinităţii acestor baze cu lipoizii pielii, cât şi datorită prezenţei emulgatorului care contribuie la transferul substanţelor din baza de unguent în straturile profunde ale pielii. Câteva baze de unguent din acest grup:

    1. a) Alcooli superiori alifatici. În această categorie intră alcooli alifatici graşi având o catenă cuprinsă între 12-18 atomi de carbon.Aceste substanţe au proprietăţi emulgatoare A/U şi sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utilizaţi sunt următorii:

    a1. Alcoolul cetilic se prezintă ca o masă solidă albă, sub formă de lamele strălucitoare, grasă la pipăit cu punct de topire între 45-50*C când rezultă un lichid slab gălbui. Substanţa este insolubilă în apă, se dizolvă în alcool, cloroform şi în solvenţi organici. Nu se autooxidează (nu râncezeşte), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezultate sunt rezistente la căldură, oxidare şi la pH acid.

    a2. Alcool cetilstearilic – Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X). Produsul este un amestec de alcool stearilic şi alcool cetilic. Are proprietăţi asemănătoare alcoolului cetilic în locul căruia poate fi utilizat. În F.R. X figurează o monografie „Alcoholum cetylstearylicum emulsificans) care conţine: – alcool cetilstearilic 90 g; – cetilstearilsulfat de sodiu 10 g; – apă 5 g; preparându-se în modul indicat în monografia respectivă (prin fuziunea la cald).

    1. b) Alcooli sterolici

    b1. Colesterol – Cholesterolum (F.R. X). Sinonime: colesterină. Substanţa se prezintă ca o pulbere cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, fără gust. Sub influenţa luminii şi la căldură se colorează în galben. Colesterolul are punctul de topire între 147-1500C, este uşor solubil în eter cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este puţin solubil în alcool şi practic insolubil în apă. Datorită prezenţei grupărilor OH hidrofile în moleculă şi datorită restului lipidic substanţa se comportată ca emulgator A/U fiind utilizat pentru obţinerea bazelor de unguent emulsii în concentraţii cuprinse între 1-5%.

    b2. Eucerina.Este un amestec de vaselină cu colesterol sau oxicolesterol în concentraţii cuprinse între 1-5%. Eucerina 5% poate încorpora până la 200% apă. În amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate să fie mărită până la 320% apă.

    b3. Alcoolii de lână – Alcoholes lanae (F.R. IX) Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum Produsul se obţine prin saponificarea, separarea şi purificarea din lanolină a fracţiunilor care conţin alcooli sterolici. Acest produs conţine cel puţin 28% colesterol şi se prezintă ca o masă ceroasă, galben-brună cu miros şi gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 700C şi proprietăţi asemănătoare lanolinei. Această bază se utilizează în concentraţii de 5-6% pentru obţinerea bazelor de unguent emulsii A/U.

    1. Ceruri

    c1. Lanolina – Adeps lanae anhydricus (F.R. X)Produsul se obţine prin extracţia şi purificarea lipidelor din lâna obţinută de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are următoarea compoziţie chimică: – 95% esteri ai acizilor graşi cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici şi triterpenici; – 3-4% colesterol şi izocolesteroli liberi; – cantităţi mici de acizi graşi şi alcooli neesterificaţi; Lanolina se prezintă ca o masă vâscoasă, de consistenţă onctuoasă, filantă de culoare galbenă cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins între 36-42*C. Lanolina se dizolvă în alcool absolut la fierbere, este solubilă în solvenţi apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, acetonă, eter), practic insolubilă în apă şi miscibilă cu uleiuri vegetale şi parafină lichidă. Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare şi anume: – emulsionează până la 200-300% apă: – până la 140% glicerină; – 40% alcool 70* Tendinţa de râncezire este mai mică decât la axungia şi decât la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului în recipiente bine închise, ferit de lumină şi la o temperatură de cel mult 25*C. Pentru a îmbunătăţi conservarea se adaugă antioxidanţi (butilhidroanisol 0,02%,acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub formă de soluţii alcaline). Lanolina penetrează în stratul superficial al pielii mai puţin decât untura de porc, dar mai bine decât vaselina iar cedarea substanţelor active este de asemenea intermediară între vaselină şi untură de porc. Datorită proprietăţilor emulsive substanţele sunt bine absorbite din baze de unguent care conţin lanolină. Lanolina nu se utilizează ca atare ci în asociere cu alţi excipienţi în concentraţii cuprinse între 5-25%. Este contraindicată aplicarea lanolinei pe răni deschise a lanolienilor deoarece este întârziat procesul de vindecare al rănilor. F.R. X prevede utilizarea în practica farmaceutică al lanolinei hidratate care conţine 25% apă şi 75% lanolină anhidră.

    1. d) Grăsimi şi uleiuri hidrogenate. Aceste produse se obţin prin hidrogenarea parţială sau totală a legăturilor nesaturate din acizii graşi nesaturaţi din molecula trigliceridelor sau sub formă liberă. Proprietăţile acestor baze diferă în funcţie de gradul de saturare şi de provenienţa lor. Aceste baze prezintă stabilitate superioară grăsimilor şi anume: nu râncezesc, prezintă afinitate pentru lipoizii pielii etc. Consistenţa acestor baze este asemănătoare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferită de la un produs la altul şi aceasta în funcţie de gradul de hidrogenare a grăsimii respective.
    2. e) Grăsimi sintetice. Dintre grăsimile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta următoarele:

    e1. Emulgin AP. Produsul se obţine prin esterificarea glicerinei cu acizi rezultaţi din oxidarea parafinelor.Produsul conţine unamestec de mono di şi tri gliceride şi se prezintă ca o masă omogenă asemănătoare untului de cacao.

    e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic şi este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil.

    e3. Esterii acizilor graşi cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile în apă care prin asociere cu alţi excipienţi formează emulsii de tip A/U cu o bună capacitate de încorporare a apei având şi un efect emolient. Această bază se utilizează în proporţie de 10-20% în amestec cu alţi excipienţi.

     

    e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor graşi care conţin mici cantităţi din mono şi digliceride.

    e5. Alţi emulgatori sintetici de tip A/U. În această grupă amintim esteri ai acizilor graşi cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utilizaţi cu rol de emulgator A/U în concentraţii cuprinse între 0,5-2%.

     

    A2.2.Baze de unguent emulsie U/A Acest tip de baze denumite şi baze lavabile sunt compuse din următoarele părţi:

    – o fază lipofilă (hidrocarburi, grăsimi, ceruri, uleiuri etc.);

    – o fază hidrofilă (apă sau o soluţie care conţine diferite substanţe active plus conservanţi);

    – un emulgator sau un amestec de emulgatori;

    Emulgatorii utilizaţi pentru prepararea acestor baze pot fi diferiţi ca structură şi îi împărţim în următoarele grupe:

    – emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, Brij etc);

    – emulgatori ionogeni anioniactivi (săpunuri alcaline, derivaţi sulfonaţi ai alcoolilor alifatici superiori etc.);

    – emulgatori ionogeni cationiactivi (derivaţi de amoniu cuaternari);

    Bazele de unguent U/A prezintă următoarele caracteristici:

    – realizează o emulsionare a filmului lipidic de la suprafaţa epidermului facilitând pătrunderea substanţei în straturile profunde ale pielii şi apoi în torentul sanguin;

    – sunt uşor lavabile;

    – au bune proprietăţi reologice;

    – nu gresează tegumentul;

    – prezintă capacitate mare de hidratare;

    – au tendinţă de dezhidratare şi pot fi uşor invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservanţilor.

    1. a) Baze de unguent care conţin săpunuri alcaline (unguente cu stearină). Aceste baze sunt numite şi creme de lapte şi au în conţinut acid stearic, glicerol, săpun de stearină şi sunt în special utilizate în prepararea unguentelor protectoare sau în diferite creme cosmetice.Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, săruri acide, fenoli, resorcină;
    2. b) Baze de unguent cu emulgatori complecşi. Acest tip de baze conţin în proporţii echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol etc.) şi un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen);
    3. c) Baze de unguent conţinând ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai mulţi emulgatori cu caracter opus prezenţi în diferite proporţii: 9/1, 8/2, 7/3 etc. În compoziţia acestor baze predomină de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind în proporţii mai mici.Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal în F.R. X a cărui obţinere a fost prezentată anterior. Unguentele care conţin acest tip de emulgator prezintă stabilitate faţă de variaţii ale pH-ului şi sunt compatibile cu majoritatea substanţelor active. Aceste baze prezintă incompatibilitate faţă de următoarele substanţe: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclină.

    A3. Baze hidrosolubile. Aceste baze sunt constituite din substanţe macromoleculare cu capacitate ridicată de gelificare şi care pot încorpora o cantitate mare de apă.

    În funcţie de structura chimică aceste baze sunt împărţite în două grupe:

    – geluri cu polietilenglicol

    – hidrogeluri

    A3.1.Geluri cu polietilenglicoli. Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali în F.R. X sub denumirea de „Macrogola” care se obţin prin polimerizarea oxidului de etilen în prezenţa apei. În funcţie de masa moleculară polietilenglicolii pot fi împărţiţi în următoarele trei grupe:

    – polietilenglicoli solizi având masă relativă cuprinsă între 4.000-6000;

    – polietilenglicoli semisolizi având masa relativă de aproximativ 1.500;

    – polietilenglicoli lichizi având masa relativă cuprinsă între 400-600. Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezintă următoarele avantaje:

    – sunt lavabile;

    – nu produc iritaţii ale pielii;

    – nu obturează porii pielii;

    – favorizează drenajul exudatelor ameliorând astfel curăţirea plăgilor;

    – au bune calităţi reologice (etalare pe tegument);

    – au efect bactericid;

    Baze de unguent cu polietilenglicoli au şi următoarele dezavantaje:

    – sunt higroscopice;

    – au acţiune osmotică, întârziind astfel cedarea substanţelor active;

    – nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice;

    – deshidratează pielea;

    A3.2.Hidrogeluri Aceste baze sunt formate din substanţe macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicată de hidratare şi care după îmbibare cu apă dau geluri.

    Utilizarea hidrogelurilor se bazează pe următoarele avantaje:

    – sunt lavabile;

    – sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibilă la grăsimi, pentru tratamentul afecţiunilor oculare şi pentru tratamentul regiunilor păroase sau pe mucoase;

    – prezintă toleranţă cutanată bună;

    – resorbţia substanţelor medicamentoase din aceste baze este superioară bazelor grase;

    – sunt compatibile cu multe substanţe active ţinându-se totuşi cont de caracterul ionogen atât al bazelor de unguent cât şi de substanţele active încorporate.

    Hidrogelurile prezintă următoarele dezavantaje:

    – pierd uşor apa;

    – sunt uşor invadate de microorganisme ceea ce impune adăugarea obligatorie a conservanţilor.

    Hidrogelurile utilizate ca bază de unguent se pot clasifica în următoarele grupe:

    – hidrogeluri organice (guma arabică, amidon etc.);

    – hidrogeluri anorganice (bentonită, aerosil etc.);

    – hidrogeluri semisintetice (metilceluloză, carboximeticeluloză sodică);

    – hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidonă etc.);

    a.Hidrogeluri organice

    a1) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X)Această bază conţine 7-8% amidon care în prezenţa glicerinei dă un gel cu proprietăţi reologice, corespunzătoare. Capacitatea de gelificare se datorează amilopectinei, care este fracţiunea insolubilă a amidonului. Amilopectina formează după îmbibarea cu apă un schelet solid în ochiurile căruia se găseşte apa în care s-a dizolvat fracţiunea solubilă a amidonului (amiloza). Glicerina limitează pierderea de apă şi favorizează dizolvarea amidonului hidratat rezultând un gel translucid. Această bază este utilizată ca emolient (utilizată ca atare), sau având diferite substanţe active încorporate (oxid de zinc, talc etc.) în diferite scopuri terapeutice.

    a2) Hidrogeluri cu gumă de tragacanta. Guma de tragacanta amestecată cu apă în concentraţii de 5-10% dă geluri elastice cu bune proprietăţi reologice.

    a3) Hidrogelul de pectină. Pectina este un polizaharid solubil în apă care formează cu apă la concentraţii mici o soluţie coloidală vâscoasă cu reacţie acidă. În concentraţii cuprinse între 5-10% pectina dă în prezenţa apei geluri vâscoase.

    a4) Hidrogeluri cu alginaţi. Acidul alginic este utilizat sub formă de săruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care în prezenţa apei în concentraţii cuprinse între 3-7% formează după dispersare în prezenţa glicerolului adăugat în proporţie 10% un gel cu bune calităţi reologice. Datorită invadării cu microorganisme se impune adăugarea de conservanţi antimicrobieni.

    1. Hidrogeluri anorganice

    b1) Bentonita. Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloniţilor care se prezintă ca o pulbere albă sau cenuşie insolubilă în apă dar cu o mare capacitate de îmbibare a apei. Bentonita se adaugă „per descensum” peste soluţia conservantă, în concentraţie de 15-20% apoi se lasă 24 h după care se adaugă 10% glicerol şi restul soluţiei conservante.

    b2 ) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu şi magneziu natural purificat din grupa montmoriloniţilor. Pentru obţinerea hidrogelului se utilizează veegum 3-4% care se adaugă treptat în apa încălzită sub agitare continuă.

    1. c) Hidrogeluri semisintetice

    c1) Hidrogelul cu metilceluloză. Metilceluloza este eterul metilic al celulozei şi se prezintă sub formă de pulbere albă sau slab gălbuie, fără miros şi fără gust. Cu apa formează geluri plastice în concentraţii de 4-5%, prin hidratare la cald şi dizolvare la rece. Gelul de metilceluloză este neionic, inert fiziologic şi cedează bine substanţele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservant.

    c2). Hidrogelul de carboximetilceluloză sodică. Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei şi se prezintă ca o pulbere albă, granuloasă, higroscopică, cu gust mucilaginos, foarte slab sărat şi inodor. Hidrogelul se obţine prin dispersarea substanţei în concentraţii de 5-6% în prezenţa a 10% glicerol, după care se adaugă la cantitatea prevăzută soluţia conservantă. Hidrogelul are caracter anionic.

    1. d) Hidrogeluri sintetice d1) Hidrogelul cu alcool polivinilic. Această substanţă formează geluri de consistenţă potrivită, în concentraţii între 12-15%, care se prepară prin hidratarea pulberii cu soluţie conservantă la rece, urmată de dizolvarea la cald, completându-se după dizolvare apa evaporată.

    d2). Hidrogeluri cu carbopol. Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezintă sub formă de pulbere albă cu densitate mică şi formează geluri în concentraţii cuprinse între 0,5-1,5%. În practica farmaceutică se utilizează mai multe sorturi de carbopol, şi anume: carbopol 940, 974 etc. Gelul cu carbopol se obţine în următorul mod: peste soluţia conservantă se adaugă „per descensum” carbopolul, lăsându-se 24 de ore pentru hidratare. După îmbibarea cu apă, soluţia coloidală obţinută se neutralizează cu hidroxid de sodiu 10%, în cantităţi de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. După neutralizare se obţine un gel cu bune proprietăţi reologice, utilizat atâtpentru tratamente de suprafaţă (gel cu sulf) cât şi pentru dirijare sistemică a substanţei active (gel cu diclofenac).

    d3). Hidrogelul cu polivinilpirolidonă.Această substanţă formează geluri în concentraţii cuprinse între 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din soluţia conservantă, după care se adaugă treptat restul soluţiei.

    Prepararea unguentelor

    Pentru obţinerea unguentelor se parcurg următoarele faze de lucru: – pregătirea bazei de unguent; – dispersarea substanţelor active în baza de unguent; – ambalarea, etichetarea şi expedierea unguentelor preparate.A. Pregătirea bazei de unguent. Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate în funcţie de scopul terapeutic urmărit. La bazele de unguent oficinale în F.R. X, avem indicat modul de preparare în cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale în F.R. X, prepararea se face în funcţie de excipienţii din compoziţia bazelor cât şi a substanţelor active care vor fi încorporate.

    A1. Prepararea bazelor de unguent conţinând excipienţi graşi.Excipienţii graşi de consistenţă solidă, semisolidă sau lichidă se amestecă prin metoda fuziunii la cald pe baia de apă sau utilizând radiaţii infraroşii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi răzuite înainte de amestecare. După topirea amestecului de excipienţi graşi baza se filtrează pentru eliminarea eventualelor impurităţi ,iar pentru filtrare se utilizează ţesături din bumbac. După filtrare baza topită este amestecată într-un vas corespunzător până la răcire, operaţia fiind necesară pentru a evita formarea grunjilor (grunjii se formează datorită punctului de solidificare diferit al excipienţilor din compoziţia bazei).

    A2. Baze de unguent emulsii de tip A/U. Aceste baze se prepară prin topirea simultană a excipienţilor graşi cu emulgatorii A/U pe baia de apă sau utilizând alte metode prin care cele două componente pot fuziona. După topire se adaugă soluţia apoasă conţinând substanţele active dizolvate (încălzită la aproximativ 70-80*C), adăugarea făcându-se treptat şi amestecându-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual,utilizând patentulă şi pistil sau utilizând diferite aparate acţionate electric, mecanic etc.

    A3. Prepararea bazelor de unguent-emulsii U/A. Acest tip de baze se prepară în următorul mod: excipienţii lipofili se topesc la 70-80*, apoi se adaugă faza apoasă care conţine substanţa activă şi emulgatorul, care în funcţie de structura chimică se poate încorpora astfel: – dacă emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se topeşte simultan cu faza grasă pe baia de apă; – dacă emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva parţial sau total în faza apoasă, după care se emulsionează în baza grasă prescrisă;- dacă emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu proprietăţi diferite se va proceda în felul următor: emulgatorul U/A se va dizolva în apă după care se va încorpora în faza hidrofilă, iar emulgatorul A/U se va dizolva odată cu fuziunea la cald a componentelor grase; – dacă emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc în următorul mod: – în prima fază se obţine cerura emulgatoare; – în continuare cerura emulgatoare este încorporată într-o bază anhidră; – apoi baza anhidră va fi hidratată. După amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv soluţia apoasă ca şi la prepararea bazelor precedente, unguentul se va amesteca până la răcire. În soluţia apoasă se vor adăuga conservanţi potriviţi.

    A4.Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepară prin topirea componentelor lichide şi a celor solide pe baia de apă, iar dacă este cazul se asociază cu excipienţi graşi utilizând emulgatori adecvaţi, omogenizarea continuându-se până la răcirea bazei.

    A5. Hidrogelurile.Se prepară prin hidratarea la rece sau alternând hidratarea la temperatură ridicată cu temperatură scăzută şi aceasta în funcţie de natura macromoleculei respective.Pentru prepararea unui gel corespunzător se vor utiliza auxiliari potriviţi (umectanţi, conservanţi etc.).

    A6. Unguente mixte.Acest tip de baze au în compoziţia lor atât baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) cât şi baze grase. Cele două tipuri de baze se vor topi separat urmând ca amestecarea lor în stare topită să se realizeze la o temperatură corespunzătoare.

    A7.Bazele de unguente oftalmice şi nazale. Acest tip de baze datorită utilizării terapeutice (pe mucoasa nazală respectiv oftalmică) trebuie să îndeplinească anumite condiţii şi anume: să fie sterile, să aibă în compoziţie baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie să aibă loc în condiţii speciale care să asigure sterilitatea bazei şi trebuie să conţină emulgatori adecvaţi, astfel încât baza rezultată să aibă proprietăţi emulsive.

    1. Dispersarea substanţelor active şi auxiliareSubstanţele active şi auxiliare pot fi introduse în baza de unguent în mai multe moduri: – prin dizolvare, obţinându-se unguente soluţii; – prin emulsionare, obţinându-se unguente emulsii; – prin suspendare, obţinându-se unguente suspensii, – sau mixt: prin suspendare şi dizolvare, prin emulsionare şi suspendare, prin emulsionare, dizolvare şi suspendare etc. obţinându-se unguente polifazice.

    B1. Încorporarea substanţelor active prin dizolvare. Metoda constă în dizolvarea substanţelor solubile în faza lipofilă prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolvă în baze grase) sau a substanţei hidrofile în baza hidrofilă (de asemenea la rece sau la cald) în funcţie de solubilitatea substanţelor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu în baze hidrofile) urmată de amestecarea componentelor până la răcire. Dezavantajul acestei metode este că din unguentul tip soluţie unele substanţe pot recristaliza la răcire (sau în timp) mai ales în situaţia în care este depăşită limita de solubilitate a substanţei în baza respective.

    B2. Încorporarea substanţelor active prin emulsionare. Substanţele active se dizolvă în faza în care sunt solubile şi anume: cele lipofile în baza grasă iar cele hidrofile în apă, tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Când se adaugă apă pentru dizolvarea substanţelor hidrosolubile, cantitatea de solvent adăugată se scade din cantitatea totală de bază prescrisă.

    B3. Încorporarea substanţelor prin suspendare. Această metodă se aplică pentru substanţele care nu sunt solubile în baza de unguent.Pentru obţinerea unguentelor suspensii substanţele active insolubile se pulverizează până la gradul de fineţe corespunzător sitelor VIII sau IX iar pentru unguentele oftalmice astfel încât diametrul particulelor să nu fie mai mare de 50 µm (F.R. X). După pulverizarea substanţei active se procedează în felul următor: – când substanţa activă insolubilă este prescrisă în concentraţii sub 5% prepararea unguentului se realizează prin amestecarea substanţei fin pulverizate cu ulei de parafină până la omogenizare (cantitatea de ulei de parafină utilizată se scade din cantitatea totală a bazei de unguent) după care se adaugă restul bazei de unguent prescrisă; – dacă substanţa activă insolubilă este prescrisă în concentraţii mai mari de 5% prepararea unguentului suspensie se realizează în următorul mod: substanţa activă insolubilă fiind pulverizată se amestecă cu o mică parte din baza de unguent topită până la omogenizare adăugându-se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite şi amestecând până la răcire. La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizează până când nu mai sunt vizibile aglomerări de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x). F.R. X prevede ca unguentele care se aplică pe plăgi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, să fie preparate cu baze având proprietăţi emulsive şi de asemenea să fie preparate astfel încât să fie asigurată sterilitatea şi să fie ferite de contaminarea ulterioară cu microorganisme. Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc în mod similar. Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 160*C timp de 2 ore sau la 140*C timp de 3 ore componente grase ca: lanolină, vaselină, cetaceul, uleiuri vegetale cât şi pulberi termostabile.Ustensilele utilizate la preparare şi obiectele de porţelan se încălzesc timp de 60 de minute la 180*C. Obiectele din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se sterilizează prin autoclavare menţinându-se timp de 15-20 minute la 120*C sau 25-30 minute la 115*C în aparat. Pentru unguentele care conţin baze de unguent şi substanţe active termolabile prepararea va fi realizată în boxe sterile ferindu-se de contaminarea cu microorganisme (utilizând lucrul aseptic).

    1. Aparatura utilizată în tehnologia unguentelor Pentru obţinerea pulberilor foarte fine în farmacie se utilizează diferite ustensile şi aparate ca de exemplu: mojarul şi pistilul, porfirizatoarele,mori cu bilă, mixere acţionate electric etc. În industrie se utilizează diferite mori cu capacităţi mai mari atât pentru mărunţire cât şi pentru pulverizare avansată (mori cu bilă, mori coloidale, micronizatoare etc.). Pentru omogenizarea excipienţilor se utilizează patentule emailate, capsule de porţelan sau mojar cu pistil acţionat mecanic. Mojarul cu pistil acţionat mecanic este fixat pe un suport care îi imprimă o mişcare de rotaţie, iar pistilul fixat separat execută o mişcare pendulară. Unguentul etalat pe suprafaţa interioară a mojarului este readus în centrul mojarului de către un cuţit fix care este ataşat peretelui interior. Pentru amestecarea excipienţilor, în industrie se utilizează aparate de dimensiuni mai mari, confecţionate din oţel, inox, prevăzute cu pereţi dubli prin care circulă apă caldă sau vapori supraîncălziţi necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. După amestecarea primară pentru omogenizarea unguentului se utilizează diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansată, de exemplu: moara cu valţuri,mori coloidale etc.

    Caractere şi control Conservare

    1. Condiţii de calitate a unguentelor La unguente F.R. X prevede controlul următorilor parametrii:

    A1. Aspect. Unguentele trebuie să aibă un aspect omogen, prezentând culoarea şi mirosul caracteristic componentelor.

    A2. Omogenitatea. Unguentele întinse în strat subţire pe o lamă de microscop şi examinate cu lupa (de 4,5x), nu trebuie să prezinte aglomerări de particule sau picături de lichide.

    A3. Mărimea particulelor. Particulele insolubile din unguentele suspensii se examinează pe o cantitate de unguent având aproximativ 10mg substanţă activă. Unguentul se etalează în strat foarte subţire pe o lamă microscopică. În urma examinării pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie să aibă un diametru de cel mult 50 µm iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 µm. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie să se încadreze în următoarele limite: – 90% să aibă un diametru de cel mult 25 µm – iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 µm.

    A4. Masa totală pe recipient.Se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abateri: pana la 10% +/- 10% 10g-25g +/-5% 25g-50g +/-3% 50g>50g +/-2%

    A5. Sterilitatea. Pentru unguentele sterile acest parametru se determină conform prevederilor din F.R. X de la monografia „Controlul sterilităţii”.

    A6. pH-ul. Trebuie să fie cuprins între 4,5-8,5, iar determinarea se realizează potenţiometric.

    A7. Dozarea. Se efectuează conform prevederilor monografiei respective. Conţinutul în substanţă activă poate să prezinte faţă de valoarea declarată urmatoarele abateri: pana la 0,1% +/-7,5% 0,1%-0,5% +/-5% 0,5%>0,5% +/-3%

    1. Ambalarea unguentelor. Unguentele se ambalează în următoarele tipuri de recipiente: – borcane din sticlă, de metal, de material plastic; – în cutii, flacoane de material plastic; – tuburi metalice sau din material plastic. Pentru ambalarea unguentelor în industrie se utilizează aparate care funcţionează automat realizând o umplere corespunzătoare.
    2. Conservarea unguentelor Această formă se ambalează şi se conservă în recipiente bine închise, depozitate în încăperi la temperaturi de cel mult 25*C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot adăuga auxiliari corespunzători (conservanţi, antioxidanţi etc.).

    Unguente oficinale în F.R.X

    1. Unguenta Ophtalmica Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplică pe mucoasa conjunctivală. Preparare.Unguentele oftalmice se prepară în condiţii aseptice. La preparare se folosesc în general baze de unguent emulsive şi neiritante pentru mucoasa conjunctivală. Substanţele active se încorporează în bazele de unguent respective, preparate conform prevederilor de la monografia Unguenta, sub formă de soluţii sau de pulberi micronizate. Se pot folosi substanţe auxiliare (de exemplu, antioxidanţi, stabilizanţi, conservanţi antimicrobieni potriviţi).Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: în diferite afecţiuni oftalmice.
    2. Unguentum Clotrimazoli 1% Unguent cu clotrimazol 1% Unguentul cu clotrimazol conţine clotrimazol dispersat într -o bază de unguent potrivită şi conţinând un conservant antimicrobian potrivit. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicotic.
    3. Unguentum Emulsificans Unguent emulgator Preparare Alcoholum cetylstearylicum emulsificans 30g Paraffinum liquidum 35g Vaselinum album 35g Componentele se topesc pe baia de apă şi se amestecă până la omogenizare şi răcire. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: bază emulsivă U/A.
    4. Unguentum Glyceroli Unguent cu glycerol Sinonim: glicerolat de amidonPreparare Amylum 7 g Methylis parahydroxybenzoas 0,18g Propylis parahydroxybenzoas 20 mg Glycerolum 93 g Aqua destillata 7 g Într-o capsulă de porţelan, în prealabil cântărită şi apoi încălzită, se aduce amidonul, p-hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil, se adaugă apa încălzită la aproximativ 70*C şi se triturează. Se lasă în repaus timp de 10 minute, se adaugă glicerolul în prealabil încălzit pe baia de apă la 90*C şi se continuă încălzirea pe sită, amestecând până la gelificare. Se completează la 100 g cu apă încălzită la aproximativ 70*C şi se amestecă până la răcire şi obţinerea unei mase omogene. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: bază de unguent hidrofilă.
    5. Unguentum Hydrocortisoni Acetatis 1% Unguent cu acetat de hidrocortizonă 1% Unguentul cu acetat de hidrocortizonă conţine acetat de hidrocortizonă dispersat într-o bază de unguent potrivită.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiinflamator, antihistaminic, antipruriginos.
    6. Unguentum Macrogoli Unguent cu macrogoli Sinonim: unguent cu polietilenglicoli Preparare Macrogol 400 50 g Macrogol 4 000 50 g Componentele se topesc pe baia de apă la aproximativ 60*C şi se amestecă până la omogenizare şi răcire. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: bază hidrofilă.
    7. Unguentum Ophtalmicum Pilocarpini Hydrochloridi 2% Unguent oftalmic cu clorhidrat de pilocarpină 2% Unguentul oftalmic cu clorhidrat de pilocarpină conţine clorhidrat de pilocarpină dizolvat în apă pentru preparate injectabile şi dispersat în unguentul simplu în prealabil sterilizat; se prepară pe cale aseptică. Acţiune farmaceutică: antiglaucomatos.
    8. Unguentum Phenylbutazoni 4% Unguent cu fenilbutazonă 4% Unguentul cu fenilbutazonă conţine fenilbutazonă dispersată într -o bază de unguent potrivită (unguent emulsificant). Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antireumatic.
    9. Unguentum Simplex Unguent simplu Preparare Adeps lanae anhydricus 10g Vaselinum album 90 g Lanolina anhidră şi vaselina se topesc pe baia de apă şi se amestecă până la omogenizare şi răcire. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: bază de unguent emulsivă A/U.
    10. Unguentum Zinci Oxidi 10% Unguent cu oxid de zinc 10% Oxidul de zinc se calcinează, după care se amestecă cu baza de unguent topită adăugat treptat şi amestecând până la omogenizare. Unguentul cu oxid de zinc conţine oxid de zinc fin pulverizat şi dispersat într-o bază de unguent potrivită. Acţiune farmaceutică: sicativ, astringent, emolient.

    Unguente neoficinale

    1. Unguent cu Fenilbutazonă.Preparare: Phenylbutazonum gta 4,00 Camphora gta 3,00 Mentholum gta 1,00 Chloroformum gta 2,00 Ung. Emulsificans nonionicum hydrosum q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Substanţele active se cântăresc în următoarea ordine: mentolul, camforul, cloroformul apoi fenilbutazona. Aceste componente se omogenizează şi formează un amestec eutectic (lichid). În continuare se adaugă baza de unguent treptat până la masa prevăzută amestecându-se continuu până la omogenizare, după care unguentul se ambalează, se etichetează şi se depozitează corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antireumatic.
    2. Unguent pentru copii (Crema baby) PreparareCholesterolum gta 2,50 Cera flava gta 2,50 Paraffinum gta 6,00 Solutio acidi boricii gta 19,00 Oleum Helianthi gta 46,00 Unguent simplex gta 23,00 Vitamina A fiole 1 Citri aetheroleum guttas 20 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Componentele lipofile se cântăresc într -o patentulă tarată şi se topesc pe baia de apă, după care se adaugă soluţia de acid boric încălzită la aceeaşi temperatură şi se amestecă până la răcire şi omogenizare. În continuare se adaugă vitamina A şi uleiul volatil şi de asemenea se amestecă până la omogenizare. Unguentul obţinut se ambalează în cutii de material plastic, se etichetează extern şi se depozitează la temperatură potrivită. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: cheratoplastic, protector şi antiseptic.
    3. Unguent alcalin cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum gta 17,00 Kalii carbonas gta 8,00 Aqua destillata gta 8,00 Unguentum simplex q.s ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se triturează într -o patentulă tarată cu baza topită amestecându-se continuu până la obţinerea unui unguent omogen. După omogenizare se adaugă soluţia de carbonat de potasiu şi din nou se amestecă până la obţinerea unui unguent omogen.Unguentul astfel obţinut se ambalează, se etichetează şi se conservă în mod corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiscabie.
    4. Unguent carbopol cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum gta 10,00 Glycerolum gta 10,00 Unguentum carbopoli 1% q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se triturează cu glicerol până la obţinerea unei dispersii omogene după care se adaugă treptat gelul de carbopol. După omogenizare unguentul astfel obţinut se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiscabie.
    5. Unguent cu tetraciclină 3% PreparareTetracyclini hydrochloridum gta 3,00 Cholesterolum gta 4,00 Adeps lanae anhydricus gta 8,00 Paraffinum gta 28,00 Paraffinum liquidum q.s.ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de tetraciclină se triturează cu o cantitate de aproximativ 5 g parafină lichidă până la omogenizare. În continuare se adaugă treptat şi amestecând continuu componentele lipofile topite pe baia de apă până la masa prevăzută. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian.
    6. Unguent cu cloramfenicol 2%Preparare Cloramphenicolum gta 2,00 Propilenglicolum gta 10,00 Cholesterolum gta 2,00 Parafinum gta 12,00 Parafinum liquidum gta 26,00 Vaselinum gta 10,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Cloramfenicolul se dizolvă în propilenglicol sub încălzire uşoară şi se încorporează în excipientul răcit după care se adaugă treptat baza de unguent topită pe baia de apă, amestecându-se continuu până la omogenizare. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian.
    7. Unguentum acidi borici 2% Preparare Acidum boricum gta 2,00 Unguentum simplex q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur externAcidul boric se pulverizează fin după care se triturează cu o cantitate egală de ulei de parafină. După obţinerea unei dispersii omogene se adaugă baza de unguent amestecând continuu până la omogenizare.După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian
    8. Unguentum Acidi salicylici 5% Preparare Acidum salicyilicum gta 5,00 Vaselinum q.s. ad. gta 100 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se pulverizează cu câteva picături de alcool după care se adaugă treptat vaselina topită şi se amestecă până la omogenizare. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, cheratolitic.
    9. Unguemtum Ichtamoli 10% Sinonim: unguent cu ihtiol Preparare Ichtamolum gta 10,00 Vaselinum q.s. ad. gta 100 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Ihtiolul se amestecă cu vaselina adăugată treptat până la omogenizare. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiinflamator şi decongestiv.
    10. Unguentum Zinci oxydi cum acido salicylico Sinonim: Pastă Lassar Preparare Zinci oxydum (VII) gta 25,00 Amylum tritici gta 25,00 Vaselinum album gta 48,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic pulverizat se amestecă cu oxidul de zinc şi amidonul şi se trec prin sita VII. Vaselina topită se adaugă în porţiuni mici peste amestecul de pulberi, într-un mojar încălzit şi se triturează până la uniformizare. Se va evita folosirea spatulelor de fier. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: astringent şi antiinflamator.
    11. Crema forte Preparare Acidum salicylicum gta 10,00 Bismuthi subnitras gta 10,00 Hydrargyri amidochloridum (Hg. pp. Album) gta 10,00 Lavandulae aetheroleum gta 0,25 Vaselinum album q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se triturează cu câteva picături de alcool concentrat după care se adaugă subnitratul de bismut şi precipitatul alb de mercur amestecându-se până la omogenizare. În continuare se adaugă treptat vaselina topită şi se amestecă până la obţinerea unei dispersii omogene.În final se adaugă uleiul volatil de lavandă.După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: unguent cosmetic (cheratolitic).
    12. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Balsamum peruvianum gta 10,00 Ricini oleum gta 15,00 Cacao oleum gta 10,00 Parafinum liquidum gta 5,00 Adeps lanae anhydricus gta 20,00 Vaselinum gta 20,00 Soluţio acidi borici 3% gta 20,00 Vitamina A fiole 1 Citri aetheroleum guttas 20 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Balsamul de peru se amestecă cu uleiul de ricin până la omogenizare după care se adaugă treptat componentele lipofile omogenizate după topire pe baia de apă. După obţinerea unei dispersii omogene se adaugă soluţia de acid boric, vitamina A şi uleiul volatil de lămâie. După omogenizare unguentul se ambalează, se etichetează şi se conservă corespunzător.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: keratoplastic, protector şi antiseptic.

     

     

    SUPOZITOARE.SUPPOSITORIA(F.R.X)

    Generalităţi

    1. Definiţie.Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide care conţin doze unitare din una mai sau mai multe substanţe medicamentoase destinate administrării pe cale: rectală, vaginală, uretrală.
    2. Istoric. Forma este întâlnită încă din antichitate. În Papirusul Ebers (1600 î. Hr.). ca şi în alte surse antice avem diverse informaţii că medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectală. Această formă este menţionată şi de medici mari ai antichităţii ca: Hipocrates, Dioscorides şi Galenus. În sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetală ca: opiul, rostopasca etc. În evul mediu, supozitoarele se preparau utilizând ca bază: ceara, săpunuri etc. În sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior această bază a fost asociată cu alţi excipienţi, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. Mai târziu s-a propus utilizarea masei de gelatină-glicerină de către Dieudonne (în anul 1897) devenind oficinale în Farmacopeea franceză în 1908. Tot în 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi în ţara supozitoarele au fost oficinale încă din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepşoare de unt de cacao având câteva monografii speciale. În F.R. IV (1926) apare şi o monografie de generalităţi.În F.R. IX apar trei monografii de generalităţi pentru supozitoare rectale, vaginale şi uretrale iar în F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse într-o singură monografie de generalităţi.
    3. Tipuri de supozitoare utilizate în terapie În funcţie de calea de administrare şi de caracteristici se utilizează următoarele tipuri de supozitoare: – supozitoare rectale; – supozitoare vaginale (Ovulae); – supozitoare uretrale (Bujiuri); – otoconi (supozitoare auriculare); – sisteme terapeutice rectale şi vaginale cu eliberare controlată a substanţelor medicamentoase;

    Supozitoare rectale

    1. Generalităţi

    A1.Definiţie. Supozitoarele rectale sunt preparate farmaceutice solide de formă cilindro-conică sau de torpilă cu diametrul bazei cuprins între 0,8-1 cm, lungimea 2-3 cm cu masa 2-3 g pentru adulţi şi 1-2 g pentru copii. Supozitoarele se administrează pentru efect topic (laxativ, antihemoroidal etc.) sau pentru efect sistemic (antireumatic etc.).În funcţie de excipientul utilizat supozitoarele eliberează substanţa activă după topire în rect sau după dizolvarea bazei în lichidul intestinal.

    A2.Avantaje. Utilizarea acestei forme se bazează pe câteva avantaje importante şi anume: – posibilitatea utilizării formei când deglutiţia este imposibilă; – posibilitatea administrării rectale a unor substanţe cu miros şi gust neplăcut; – prin administrare rectală se ocoleşte în mare procent primul pasaj hepatic; – se pot administra substanţe corozive pentru stomac evitându-se în modul acesta disconfortul gastric produs de astfel de substanţe; – se elimină posibilitatea degradării unor substanţe datorită pH-ului gastric ridicat sau datorită enzimelor prezente în lichidele din tractul digestive;

    A3.Dezavantaje. Administrarea rectală prezintă şi următoarele dezavantaje: – suprafaţă de absorbţie redusă; – absorbţie lentă şi incompletă; – nu pot fi administrate pe această cale substanţe iritante pentru mucoasa rectală.A4.Condiţii anatomo-fiziologice pentru absorbţia rectală a substanţelor active. Rectul este ultima porţiune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 16 cm care se termină cu orificiul anal. Rectul se împarte în două regiuni: – regiunea anală reprezentată de porţiunea terminală pe o lungime de 2-3 cm din care 1 cm regiunea cutanată la exterior şi 1-2 cm mucoasa rectală; – regiunea pelviană cu o lungime de 10-12 cm; La nivelul rectului irigarea sanguină este realizată de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii şi venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferioare şi mijlocii transportă sângele în vena iliacă internă, apoi în vena cavă inferioară evitând în acest mod primul pasaj hepatic.Venele hemoroidale superioare transportă sângele prin vena mezenterică inferioară în vena portă trecând apoi prin ficat în vena cavă inferioară neevitându-se primul pasaj hepatic. Substanţele medicamentoase conţinute în supozitoare evită primul pasaj hepatic în procent mai mic sau mai mare în funcţie de poziţia supozitorului în rect. În general la majoritatea substanţelor absorbite recta,l dozele sunt aproximativ identice cu dozele la administrarea perorală.

    1. Formularea supozitoarelor Pentru obţinerea supozitoarelor se utilizează următoarele componente: – substanţe active; – excipienţi; Principalii excipienţi utilizaţi la prepararea supozitoarelor rectale sunt:

    B1.Excipienţi utilizaţi la prepararea supozitoarelor

    B1.1Excipienţi graşi (insolubili în apă)a) Unt de cacao Cacao oleum (F.R. X)Sinonime: Butyrum Cacao, Oleum Theobromatis Untul de cacao se obţine prin presarea la cald a seminţelor decorticate ale plantei Theobroma Cacao. Produsul conţine un amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic şi oleic şi se prezintă sub formă de plăci sau blocuri de culoare alb-gălbuie cu punct de topire cuprins între 30-35*C, punct de solidificare între 22-25*C, indice de aciditate cel mult 2,25, indice de saponificare 188-195, indice de iod 32-38, solubil în solvenţi apolari (benzen, eter, eter de petrol etc.) puţin solubil în alcool şi practic insolubil în apă. Încălzit peste 35*C sau în urma unor operaţii mecanice (răzuire) untul de cacao se transformă în forme polimorfe instabile şi anume: forma alpfa, beta si gamma care doar în câteva zile se retransformă în forma stabile beta. Formele metastabile scad punctul de solidificare a untului de cacao, inconvenient mare mai ales la prepararea supozitoarelor prin turnare. Untul de cacao se autooxidează în prezenţa luminii, aerului şi căldurii, de aceea se impune conservarea produsului în recipiente bine închise, ferite de lumină şi la loc răcoros. Pentru obţinerea supozitoarelor prin presare este important ca răzuirea untului de cacao să se facă cu 1-2 zile înainte de preparare timp în care formele metastabile se transformă în forma stabile beta.La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu alţi excipienţi: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc.) cu scopul de a creşte consistenţa, plasticitatea şi de a permite emulsionarea unor substanţe active. Pentru a menţine consistenţa solidă mai ales în anotimpul cald sau în cazul adaosului unor substanţe lichide este important să fie adăugat excipientului ceară în procent de 5%.

    Utilizarea untului de cacao prezintă următoarele avantaje:

    – este inert farmacodinamic;

    – prezintă inerţie chimică faţă de majoritatea substanţelor prescrise pentru supozitoare;

    – conservare satisfăcătoare;

    – prin malaxare rezultă o masă uşor de modelat;

    – la temperatura camerei consistenţă solidă şi rezistenţă mecanică în general corespunzătoare;

    Untul de cacao prezintă şi câteva dezavantaje şi anume:

    – apariţia de forme metastabile la încălzire peste 35*C şi scăderea punctului de solidificare;

    – nemiscibilitate cu lichidele intestinale;

    – cedare lentă a substanţelor active;

    – încorporare a mici cantităţi de apă;

    – prelucrare greoaie mai ales în anotimpul călduros;

    1. b) Uleiuri şi grăsimi hydrogenate În această categorie de excipienţi sunt încadrate diferite produse de consistenţă solidă, obţinută în urma hidrogenării legăturilor nesaturate din moleculele substanţelor respective. Creşterea consistenţei se datorează saturării compuşilor amintiţi cât şi datorită îndepărtării unor componente fluide.Din acest grup amintim următorii excipienţi:

    b1) Ulei de arahide hidrogenat : se prezintă ca o masă solidă cu punct de topire cuprins între 34*C-38*C;

    b2) Anolen– produsul este un amestec de ulei de arahide hidrogenat cu ulei de rapiţă şi stearat de propilenglicol;

    b3) Ulei de seminţe de bumbac hidrogenat de consistenţă asemănătoare produselor anterioare;

    b4) Ulei de migdale hidrogenat ;

    b5) Ulei de palmier hidrogenat cu denumirea comercială Labrafil M 2273;

    b6) Suppostal –se prezintă ca o masă solidă albă şi este compusă dintr -un amestec de grăsimi vegetale hidrogenate, acizi graşi nesaturaţi, alcool cetilic, alcool miristic, oxicolesterol. Este cunoscut sub diferite sorturi comerciale şi anume: Suppostal N, E, S, O;

    b7) Neosuppostal –produsul este un amestec de suppostal N cu monostearat de polietilenglicol;

    1. c) Gliceride semisinteticeAceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare şi sunt oficializate în majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. Aceste baze sunt compuse dintr-un amestec de mono şi trigliceride ale acizilor saturaţi obţinuţi din uleiuri vegetale cu un conţinut ridicat de acid lauric (uleiuri din cocos şi palmier). Din acest grup prezentăm următoarele baze:

    c1) Masele Witepsol –sunt un amestec de trigliceride ale acizilor graşi (din uleiul de cocos) având catena de 12-18 atomi de carbon în amestec cu mono şi digliceride în diferite proporţii. Aceşti excipienţi se prezintă ca o masă albă, alb-gălbuie, de consistenţă solidă, solubile în solvenţi apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile în alcool, apă şi greu solubile în ulei de parafină.Se cunosc diferite varietăţi comerciale de Witepsol şi anume: H, W; S,E, ES.

    c2) Masele Estarinum–sunt trigliceride ale acizilor graşi saturaţi din uleiul de cocos şi palmier. Aceşti excipienţi pot încorpora până la 15% apă rezultând emulsii A/U. Bazele se prezintă ca o masa alb-gălbuie, (asemănătoare bazei precedente), de consistenţă solidă, solubil în solvenţi apolari, solubile în alcool absolut la cald şi insolubile în apă.

    c3) Masele Suppocire–sunt asemănătoare privind compoziţia şi proprietăţile cu masele Witepsol şi Estarinum.

    c4) Massupol –produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Această masă are avantajul că nu râncezeşte şi poate încorpora cantităţi apreciabile de apă.

    c5) Masele Lasupol –sunt baze sintetice care au în compoziţie în principal esterul cetilic al acidului ftalic.

    c6) Supponal –produsul este compus din gliceride ale acidului staric şi se prezintă sub formă de pulbere granuloasă gălbuie cu punctul de topire 34-35*C şi punctul de solidificare 35*C.

    c7) Emulgin AP–produsul conţine esteri parţiali sau totali ai glicerolului cu acizi graşi obţinuşi din oxidarea parafinelor. Se prezintă ca o masă solidă, culoare gălbuie, cu miros caracteristic şi solubil în solvenţi apolari (organici) şi uleiuri.

    B1.2. Excipienţi hidrosolubili

    1. a) Masa de gelatină-glicerină (F.R. X). Masa este oficinală în F.R. X şi se prepară pe baza următoarei formule: – Gelatinum gta 2,00 – Glycerolul gta10,00- Aquae destillata gta 4,00 Această masă se prepară în următorul mod: gelatina se îmbibă cu apă cel puţin 20 minute după care se adaugă glicerina şi se încălzeşte pe baie de apă la temperaturi care să nu depăşească 65*C până la omogenizare (completându-se apa evaporată). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile şi trebuie păstrate în recipiente bine închise ferite de umiditate datorită higroscopicităţii, iar pentru conservare se vor adăuga nipaesteri. Datorită higroscopicităţii este indicată învelirea produsului în folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru apă, respectiv vapori de apă.

    b)Polietilenglicol.Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor în practica farmaceutică s-a realizat cu câteva decenii în urmă. Primul produs „Postonalul” este un polimer al oxidului de etilen cu masa moleculară relativă de 4.500 şi conţine mici cantităţi de acid ricinoleic utilizat ca plastifiant. Postonalul are punctul de topire 60*C şi punctul de solidificare între 52-54*C. Pentru a obţine baze cu polietilenglicol corespunzătoare pentru prepararea supozitoarelor se utilizează în combinaţie polietilenglicol cu masă moleculară mare şi polietilenglicol cu masă moleculară mică în anumite proporţii. Acest produs este utilizat la prepararea supozitoarelor prin turnare. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezintă următoarele avantaje:- sunt inerţi din punct de vedere fiziologic; – au efect bactericid nepermiţând dezvoltarea microorganismelor şi a fungilor; – se pretează la diferite formulări; – sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunzătoare. Polietilenglicolii prezintă şi unele dezavantaje: – cedarea substanţelor medicamentoase active are loc numai după dizolvarea excipientului; – absorbţia substanţelor active este lentă şi are loc numai după instalarea stării de izoosmoză; – uneori pot produce iritaţii locale; – nu sunt inerte din punct de vedere chimic.

    B1.3.Excipienţi autoemulsionabili În această grupă avem următoarele tipuri de excipienţi: a) derivaţi de polietilenglicoli – esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj); – esteri laurici PEG (Bryj); – polisorbaţi (Tween)b) esteri ai acizilor graşi cu sorbitanul (Spanul); c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen şi oxidului de propilen (Pluronici).

    1. Prepararea supozitoarelor Pentru prepararea supozitoarelor se aleg baze potrivite în funcţie de proprietăţile substanţelor active şi de efectul terapeutic urmărit. În afară de bazele de supozitoare si substanţele active pentru prepararea supozitoarelor se pot utiliza şi diferiţi auxiliari (diluanţi, adsorbanţi, conservanţi, agenţi tensioactivi etc.). Substanţele medicamentoase se utilizează sub formă de pulberi fine care în funcţie de proprietăţile fizico-chimice, se dizolvă, se emulsionează sau se suspendă în baza de supozitoare. Prepararea supozitoarelor rectale se poate realiza în trei moduri: – prepararea prin modelare manuală; – prepararea prin presare; – prepararea prin turnare;

    C 1.Prepararea supozitoarelor prin modelare manuală Pentru prepararea supozitoarelor prin modelare manuală se utilizează ca excipient untul de cacao. Cantitatea de butir utilizată este de 1-2 g pentru supozitoarele pediatrice şi 2-3 g pentru supozitoarele pentru adulţi. Pentru reuşita operaţiei este necesar ca răzuirea butirului să se realizeze cu 1-2 zile înainte de preparare. Prepararea supozitoarelor prin modelare manuală are loc prin următorul mod: substanţele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit după care în funcţie de proprietăţile lor se dizolvă, se emulsionează sau se suspendă în butirul de cacao răzuit amestecându-se până la omogenizare şi apoi aglutinare. În farmacie pentru această operaţie se utilizează mojarul şi pistilul. Pentru aglutinare se utilizează dacă este necesar mici cantităţi de ulei de ricin.

    După obţinerea unei mase de consistenţă potrivită masa se transformă în magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului în timpul prelucrării se utilizează ca şi conspergant amidonul. După obţinerea magdaleonului se măsoară lungimea acestuia, se împarte la numărul de supozitoare urmând divizarea acestora cu ajutorul aparatului „cit-divid” sau utilizând unşablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. Tăierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu.

    După divizare are loc modelarea prin transformarea în formă de con a unuia din capete. După modelare supozitoarele se conspergă cu amidon şi sunt ambalate în cutii din material plastic sau bachelită.

    C2.Prepararea prin presare Etapele de preparare sunt aceleaşi ca la metoda precedentă diferenţa constând în faptul că obţinerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de formă cilindrică, confecţionată din inox sau alt material similar având o capacitate de aproximativ 200 ml în interiorul căruia masa de supozitoare este presată cu ajutorul unui piston.În funcţie de matriţa utilizată se pot obţine supozitoare pentru copii sau pentru adulţi. Matriţa este de formă cilindrică şi se fixează la partea opusă mânerului care acţionează pistonul. După introducerea masei de supozitoare în presă se acţionează pistonul având degetul fixat pe matriţă cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obţinându-se în felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperităţi. În industrie se utilizează prese la care sunt adaptate matriţe multiple (12-50 matriţe) asigurându-se astfel o productivitate ridicată. Supozitoarele obţinute prin presare au aspect omogen şi distribuirea substanţei active în masa excipientului este mai uniformă decât la supozitoarele obţinute prin turnare unde există riscul sedimentării acestora în vârful supozitorului.

    C3.Prepararea supozitoarelor prin turnare Metoda constă în topirea excipientului şi încorporarea substanţei active sub formă de soluţie, emulsie sau suspensie în acesta, urmată de turnarea amestecului în forma metalică. Formele metalice sunt confecţionate din oţel inoxidabil sau alt material cu proprietăţi similare şi sunt formate din două sau mai multe părţi care se suprapun perfect matriţele având forme diferite: cilindrică, cilindro-conică sau de torpilă. În farmacii se utilizează forme de capacitate mai mică, în industrie utilizându-se forme în care sunt turnate un mare număr de supozitoare. Înainte de turnarea în formă a masei de supozitoare topite este necesară gresarea formelor. Gresarea se realizează în mod diferit în funcţie de natura excipientului şi anume: – cu alcool concentrate când excipienţii utilizaţi la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. – ulei de parafină când excipienţii utilizaţi sunt hidrofili. Pentru a obţine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit să fie doar cu câteva grade mai mare decât punctul de solidificare iar în timpul turnării amestecul topit se va agita continuu. Pentru obţinerea supozitoarelor prin turnare este necesar calculul cantităţii de excipient necesare şi aceasta se va realiza luând în considerare factorii de dislocuire a substanţelor active utilizate. Pentru a calcula cantitatea de excipient se utilizează următoarea formulă: T m = m – S · f în care: T m – cantitatea totală de excipient necesar; m – capacitatea totală a formelor goale în grame de excipient; S – cantitatea substanţă activă; f – factorul de dislocuire a substanţei active; Când în formula de supozitoare preparate sunt prescrise mai multe substanţe active, calcularea cantităţii totale de excipient utilizate se va face după următoarea formulă: T m = m – (S 1 · f 1 + S 2 · f 2 + … + S n · f n) În situaţia când nu se cunoaşte factorul de dislocuire a substanţelor utilizate pentru prepararea supozitoarelor se va proceda în următorul mod: excipientul utilizat se topeşte iar după lubrifierea formei este turnat în formă. După solidificare se cântăreşte supozitorul obţinut notându-se masa acestuia. În continuare se cântăresc substanţele active în cantitatea necesară pentru un supozitor şi după pulverizare se amestecă cu o cantitatea de excipient, astfel încât să nu depăşească capacitatea matriţei. Pentru umplerea matriţei conţinând acest amestec se utilizează excipient topit. După solidificarea supozitorului se determină masa acestuia iar din diferenţa dintre masele supozitorului care conţine substanţele active şi a supozitorului care conţine doar excipientul se poate afla cantitatea de excipient necesară pentru prepararea unui supozitor, cantitate care se înmulţeşte cu numărul de supozitoare preparate obţinându-se astfel cantitatea totală de excipient utilizat pentru prescripţia respectivă.

    1. Caractere şi control. Conservare

    D1. Metode de control oficinale în F.R. X:a) Aspectul – Supozitoarele trebuie să aibă aspect omogen şi să-şi păstreze forma şi consistenţa la temperatura camerei. În secţiune longitudinală, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie să prezinte aglomerări de particule, cristale sau bule de aer.b) Comportamentul la topire sau dizolvare – Acest parametru se verifică prin introducerea unui supozitor într -un flacon conic de aproximativ 100 ml care conţine 50 ml apă menţinut la temperatura de 37 ± 2*C. Flaconul se agită prin rotire uşoară din 5 în 5 minute. Supozitoarele care conţin excipienţi liposolubili trebuie să se topească în cel mult 30 de minute iar cele care conţin excipienţi hidrosolubili trebuie să se dizolve în apă în cel mult 1 oră. După expirarea timpului de determinare în lichidul din flacon pot rămâne particule de substanţe active sau auxiliare nedizolvate. c) Uniformitatea masei – Acest parametru se verifică prin determinarea masei a 20 de supozitoare după care se calculează greutatea medie. Aceleaşi supozitoare se cântăresc şi individual. Faţă de masa medie calculată masa individuală a supozitoarelor pot să prezinte abaterile procentuale: pana la 2g +/-10% 2-5g +/-7,5% >5g +/-5% d) Dozarea – Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Conţinutul în substanţă activă pe supozitor poate să prezinte faţă de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în următorul tabel dacă monografia nu prevede altfel: pana la 10g +/-10% 10-100g +/-7,5% >100g +/-5% e) Identificarea – Se efectuează conform monografiei respective.

    D2. Alte metode de control al calităţii supozitoarelor În practică se utilizează şi alte metode pentru controlul supozitoarelor şi anume: – controlul reologic (determinarea rezistenţei mecanice la presiune şi rupere, controlul vâscozităţii etc.); – controlul disponibilităţii farmaceutice (cedarea substanţelor active din formă); – controlul biodisponibilităţii (cedarea substanţei active in vivo); – controlul microbiologic (determinarea conţinutului de germeni pe supozitor);

    D3. Conservarea supozitoarelor Supozitoarele se conservă în recipiente bine închise la temperaturi de cel mult 25*C.

    Supozitoare vaginale.

    Ovule vaginaleSupozitoarele vaginale au formă sferică sau ovoidală cu masa cuprinsă între 2-4 g când pentru preparare se utilizează ca excipient untul de cacao sau alte baze grase şi între 5-12 g când pentru obţinerea ovulelor se utilizează ca excipient masa gelatinoasă. Ovulele vaginale sunt administrate mai ales pentru o acţiune locală în această cavitate. Prin mucoasa vaginală absorbţia substanţei medicamentoase este lentă şi nesemnificativă. Prin mucoasa inflamată substanţele medicamentoase pot penetra mai uşor obţinându-se uneori chiar o acţiune sistemică.Din acest motiv dozele maxime utilizate pentru prepararea ovulelor vaginale sunt aceleaşi ca şi la medicamentele utilizate peroral. Excipienţii utilizaţi şi metodele de preparare a ovulelor vaginale sunt aceleaşi ca şi la supozitoarele rectale diferenţa constând în forma şi greutatea acestui tip de supozitoare. Controlul şi conservarea supozitoarelor vaginale se realizează în acelaşi mod ca şi la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.

    Supozitoarele uretrale (Bujiuri)

    Supozitoarele uretrale au formă de cilindrii ascuţiţi la un capăt cu lungimea de 5-10 cm, diametru 0,2-0,7 cm şi masa 2-3 g. Prin administrarea bujiilor se urmăreşte un efect topic în această cavitate iar substanţele utilizate sunt în general: antimicrobiene, astringente, anestezice locale etc. Prepararea bujiurilor are loc în acelaşi mod ca şi la supozitoarele rectale utilizându-se aceiaşi excipienţi. Greutatea aproximativă a bujiilor se poate determina folosind următoarea formulă: G=3,14 D2/4.I.d în care: G = masa unui supozitor în grame; D = diametrul supozitorului în cm; l = lungimea în cm; d = densitatea bazei utilizate. Controlul şi conservarea supozitoarelor uretrale se realizează în acelaşi mod ca şi la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.

    Supozitoare oficinale în F-R. X

    1. Suppositoria Glyceroli Supozitoare de glicerol Preparare Glycerolum gta.88,00 Natrii carbonas anhydricus (R) gta 2,00 Stearinum gta 10,00 Carbonatul de sodiu anhidru se dizolvă în glicerol, prin încălzire pe sită, într-o capsulă de porţelan. Se adaugă stearină, în mici porţiuni, şi se continuă încălzirea agitând uşor capsula, până nu se mai degajează dioxid de carbon şi se clarifică amestecul.Amestecul se prelucrează prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: laxativ.
    2. Suppositoria Metronidazoli Supozitoare cu metronidazole Supozitoarele cu metronidazol conţin 500 mg sau 1g metronidazol pe supozitor. Metronidazolul este dispersat într-o bază potrivită de supozitor. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiparazitar, antimicrobian.

    Supozitoare neoficinale

    1. Suppositoria Paracetamoli 0,125 g Preparare Paracetamolum gmma 0,125 Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Paracetamolul se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare.Supozitoarele de paracetamol pot fi obţinute şi prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antipiretic, analgezic.
    2. Suppositoria Paracetamoli 0,250 g Preparare Paracetamolum gmma 0,250 Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Paracetamolul se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare.Supozitoarele de paracetamol pot fi obţinute şi prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antipiretic, analgezic.
    3. Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum gmma 0,05 Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Indometacinul se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare.Supozitoarele de indometacin pot fi obţinute şi prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiinflamator.
    4. Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum gmma 0,250 Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Fenilbutazona se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare.Supozitoarele de fenilbutazonă pot fi obţinute şi prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiinflamator.

    Exemple de prescripţii cu ovule vaginale neoficinale

    1. Ovule vaginale cu nistatin Preparare Nistatinum gmma 0,15 Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Nistatinul se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare.Ovulele de Nistatin se pot prepara şi prin turnare.Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicotic.
    2. Ovule vaginale cu borax Preparare Natrii tetraboras gmma 0,10 Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Boraxul se pulverizează foarte fin după care se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obţinându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare şi modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează şi conservă în condiţii corespunzătoare. Ovulele de Borax se pot prepara şi prin turnare. Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic.

     

     

     

    Capitol 6

     

     FORME FARMACEUTICE CONŢINÂND DISPERSII OMOGENE

    Soluţii medicamentoase. Solutiones (F.R. X)

    Generalităţi

     

    1. Definiţie

    Soluţiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conţin una sau mai multe substanţe active dizolvate într-un solvent sau într-un amestec de solvenţi şi destinate administrării interne, externe sau pentru prepararea altor forme farmaceutice. Soluţiile medicamentoase au ca solvenţi: apa, alcoolul, glicerolul sau uleiuri vegetale.

    1. Istoric

    Printre primele forme farmaceutice preparate încă din antichitate au fost soluţiile medicamentoase şi soluţiile extractive. Există multe referiri istorice legate de prepararea şi întrebuinţarea soluţiilor. În prima farmacopee Română (FR I) din 1862 erau oficinale mai multe soluţii fără a avea o monografie de „Generalităţi”. Denumirea „Solutiones” apare încă din FR IX unde se realizează o delimitare netă a soluţiilor propriu-zise de apele aromatice.

    În F.R. X avem 17 soluţii oficinale din care una este soluţie radioactivă de uz intern. Soluţiile au fost primele forme farmaceutice fabricate de industria farmaceutică în cantităţi mari, majoritatea lor au fost preparate iniţial în cantităţi mici în laboratorul farmaceutic.

    1. Clasificare

    Există mai multe criterii de clasificare a soluţiilor.

    În continuare vom prezenta câteva criterii:

    1. a) După modul de formulare:

    – soluţii magistrale;

    – soluţii industriale;

    – soluţii oficinale.

    1. b) După compoziţie

    – sol simple (cu o singură substanţă medicamentoasă);

    – sol compuse (cu două sau mai multe substanţe medicamentoase dizolvate).

    1. c) După natura solventului

    – soluţii apoase;

    – soluţii alcoolice;

    – soluţii glicerolate;

    – soluţii uleioase;

    – soluţii cu solvenţi anhidri: propilenglicol, polietilenglicol.

    1. d) După modul de preparare

    – soluţii obţinute prin dizolvare;

    – soluţii obţinute prin amestecare.

    1. e) După modul de condiţionare:

    – soluţii; unidoze;

    – soluţii multidoze .

    1. f) După calea de administrare:

    – soluţii de uz intern;

    – soluţii de uz extern.

    1. g) După modul de administrare:

    – soluţii cu măsuri dozatoare;

    – soluţii administrate în picături,

    – soluţii pentru fricţionare, pensulaţii etc.

    1. Avantaje

    Soluţiile sunt nu numai ca sunt cea mai veche formă ci şi preparatul cel mai utilizat de bolnavi, administrabil pe toate căile de administrare.

    Soluţiile prezintă multe avantaje şi anume:

    – administrare uşoară;

    – dozare exactă a substanţei active (omogenitate);

    – biodisponibilitatea foarte bună;

    – efect rapid;

    – utilizare cu succes în pediatrie, fiind uşor de dozat;

    – permit prelucrarea substanţelor higroscopice, delicvescente şi a celor care formează amestecuri eutectice lichide;

    – permit utilizarea de aromatizanţi, edulcoranţi, coloranţi, corectori de miros şi gust;

    – evită acţiunea iritantă asupra tractului digestiv (stomac etc.) acţiune prezentă la unele comprimate, sau pulberi deoarece sub formă de soluţii se evită prezenţa unor concentraţii mari de substanţă activă într-un anumit punct;

    – soluţiile pentru uz extern permit administrarea uniformă a substanţelor;

    – soluţiile se pretează la fabricarea şi condiţionare automată.

    1. Dezavantaje

    – stabilitate mică (apa este un mediu bun pentru reacţii chimice);

    – volumul şi masa soluţiilor este mare ceea ce presupune cost ridicat, la transport, spaţii de depozitare mari;

    – soluţiile pot fi uşor invadate de microorganisme ceea ce impune adăugare de conservanţi.

    Formularea soluţiilor

    Pentru prepararea soluţiilor medicamentoase avem nevoie de următoarele materii prime:

    – substanţe medicamentoase: solutul (sau dizolvatul);

    – substanţe auxiliare solvent (dizolvant), adjuvanţi şi aditivi;

    – materiale şi recipiente de condiţionare.

     

    1. Substanţe medicamentoase

    Marea majoritate a substanţelor medicamentoase utilizate la prepararea soluţiilor sunt substanţe solide, mai rar lichide. Substanţa trebuie să corespundă exigenţelor calitative prezentate în farmacopee: identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contaminări microbiene excesive, solubilitate etc.

    Pentru a obţine soluţii corect dozate este foarte important să se utilizeze substanţe care să corespundă nu numai calitativ ci şi cantitativ.

    Impurităţile pot fi de două feluri:

    – chimice care pot produce precipitaţii, colorări sau alte degradări;

    – biologice – bacterii, ciuperci, viermi. Este important ca substanţele să fie cât mai pure şi necontaminate cu microorganisme sau cel mult cu o minimă contaminare.

    În afară de exigenţele amintite o altă proprietate foarte importantă pentru obţinerea soluţiilor este solubilitatea.

    Solubilitatea este proprietatea unei substanţe de a se dizolva într-un solvent sau într-un amestec de solvenţi rezultând un amestec lichid omogen.

     

    1. Substanţe auxiliare

    B1. Solvenţi

    B1.1. Generalităţi

    Solventul, al doilea component al soluţiilor este auxiliarul de primă importanţă care predomină cantitativ având rolul de a transforma substanţa activă în soluţie, în urma procesului de dizolvare. Alegerea solventului se face după principiul înrudirii chimice cu substanţa de dizolvat cât şi după scopul terapeutic urmărit. În general, un solvent cu constanta dielectrică mare este un bun solvent pentru moleculele polare sau ionice, iar solvenţii apolari cu constanta dielectrică foarte mică sunt solvenţi buni pentru molecule lipofile.

    B1.2. Clasificarea solvenţilor

    Solvenţii se pot clasica după mai multe criterii dintre care amintim următoarele:

    a: După constituţia chimică:

    – solvenţi polari (apă, alcool, glicerol etc.);

    – solvenţi apolari (benzen, toluen, cloroform, eter etc.);

    1. După miscibilitatea cu apa:

    – solvenţi miscibili cu apa;

    – solvenţi nemiscibili cu apa.

    Solvenţilor li se impun o serie de condiţii şi anume:

    – capacitate mare de dizolvare;

    – să fie neutri, incolori, stabili;

    – puri din punct de vedere chimic;

    – inerţi chimic şi farmacologic;

    – netoxici, neinflamabili;

    – şi cu cost economic scăzut.

     

    B1.3. Apa distilată

    B1.3.1. Generalităţi

    Apa distilată este solventul cel mai utilizat în practica farmaceutică fiind constituentul de bază al organismului. Toate reacţiile biochimice au loc în mediu apos. Utilizarea apei ca solvent este avantajoasă şi din punct de vedere economic fiind cel mai ieftin solvent.

    Dezavantajul utilizării apei ca solvent este favorizarea unor reacţii între substanţele medicamentoase sau auxiliare conţinute în soluţie. Apa este un foarte bun dizolvant pentru substanţele polare, ionice sau grupuri hidrofile în molecule. Apa distilată trebuie să corespundă condiţiilor de calitate impuse de FR X. Pentru obţinerea apei distilate se foloseşte apa potabilă.

    B1.3.2. Calitatea apei potabile

    Apa potabilă trebuie să fie limpede, incoloră, inodoră cu un procent de săruri în limitele admise. În apa potabilă pot fi conţinute două feluri de impurităţi:

    – impurităţi solubile:

    săruri minerale (cloruri, bicarbonaţi de sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc.);

    substanţe organice provenite din metabolismul bacterian sau din descompunerea microorganismelor;

    – impurităţi mecanice:

    particule de material anorganic;

    particule de material organic: celule moarte etc.

    Apa potabilă utilizată pentru obţinerea apei distilate se tratează cu reactivi corespunzători şi anume:

    – pentru distrugerea substanţelor organice apa se tratează cu KMnO4 sol 1% în cantitate de 25 ml/10 litri apă. Se amestecă şi se lasă în repaus 6-12 ore apoi se filtrează.

    Permanganatul de potasiu este oxidant, eliberând oxigenul atomic care distruge microorganismele.

    Substanţele volatile şi gazele sunt îndepărtate prin încălzire.

    Duritatea temporară (dată de bicarbonaţii de calciu şi magneziu) se îndepărtează cu soluţie de hidroxid de calciu sau carbonat de calciu 2-5%.

    Duritatea permanentă (sărurile de calciu şi magneziu solubile) se înlătură cu soluţii de carbonat de sodiu 5-6%.

    B1.3.3. Prepararea apei distilate

    Modul de preparare a apei distilate a fost prezentat în Capitolul 2.3.

    În F.R. X avem oficinale următoarele monografii de apă distilată:

    Apa distilată (Aqua destillata F:R. X) este un lichid limpede, incolor, inodor şi fără gust şi trebuie să fie pură chimic şi microbiologic conform condiţiilor de calitate prezentate de F.R. X. Păstrarea apei se face în recipiente corespunzătoare bine închise .

    Apa distilată pentru preparate injectabile (Aqua destillata ad injectabilia F.R. X). Trebuie să corespundă condiţiilor de calitate din monografia Apă distilată. În afară de aceste condiţii trebuie să fie sterilă şi apirogenă. Aceste condiţii se consideră a fi îndeplinite doar în primele 4 ore de la distilare iar păstrarea ei se face în recipiente închise etanş.

    În afară de distilare mai sunt şi alte modalităţi de purificare a apei şi anume:

    – schimb ionic;

    – electrodializă;

    – osmoză inversă;

    – ultrafiltrare.

    Prin toate aceste modalităţi se poate obţine apa demineralizată, pură din punct de vedere chimic dar nu sterilă. În continuare vom prezenta în mod succint aceste modalităţi.

     

    B1.3.4. Demineralizarea apei prin schimb ionic

    Principiul metodei constă în trecerea apei conţinând diferite săruri, pe o coloană de schimbători de ioni care este formată dintr-un schelet macromolecular insolubil dar având ioni mobili, care pot fi schimbaţi cu ioni de aceeaşi sarcină conţinuţi în apa potabilă.

    1. a) Clasificarea schimbătorilor de ioni

    Schimbătorii de ioni sunt diferiţi şi pot fi clasificaţi după mai multe criterii:

    a1. După schimbul ionic:

    – cationici R–H+ (cationiţi);

    – anionici: R+OH– (anioniţi);

    a2. După structură:

    – organici;

    – anorganici;

    a3. După provenienţă:

    naturali – aluminosilicaţi (glauconit, montmorilonit, zeolit);

    sintetici:

    organici: Wolfatiţi (obţinuţi prin policondensare) şi Amberlit (prin copolimerizare)

    anorganici – Permutiţi.

     

    1. b) Mecanismul schimbului ionic

    Schimbul ionic se realizează în următorul mod. Apa se absoarbe la suprafaţa scheletului şi apoi are loc reacţia de schimb. Pentru realizarea schimbului ionic, apa trece printr-o coloană de cationiţi cedând coloanei cationii şi eliberându-se în apă o cantitate echivalentă de ioni de hidrogen (H+).

    R–H+ + NaCl  R–Na++ HCl

    În continuare apa este trecută printr-o coloană de anioniţi, unde sunt absorbiţi anionii în schimb eliberându-se o cantitate echivalentă de ioni hidroxil.

    R+HO– + HCl R+Cl– + H2O

    După saturarea coloanei recuperarea se face cu NaOH 3-4% (pentru anioniţi) şi HCl 3-6% (pentru cationiţi).

     

    1. Instalaţii de demineralizare

    Demineralizarea se poate realiza şi pe coloane simple având o coloană de cationiţi şi una de anioniţi; apa rezultată cedând prin încălzire şi dioxid de carbon (vezi figura 3.1.).

    Apa

    Figura 1.1. Instalaţie de demineralizare

     

    În afară de această instalaţie în industrie se lucrează cu aparate de capacitate mare. Un astfel de aparat este prezentat în figura 3.2.:

    Figura 1.2. Schema instalaţiei de demineralizare a apei utilizând 6 coloane

     

    Debitul acestei coloane este mare de aproximativ 3.000 – 4.000 l/oră.

    În afară de aceste tipuri de schimbători de ioni mai pot exista instalaţii la care cationiţii şi anioniţii se găsesc suprapuşi într-o singură coloană. Apa demineralizată este pură din punct de vedere chimic dat nu şi microbiologic.

     

    B1.3.5. Demineralizarea apei prin electrodializă sau electroosmoză

    Celula osmotică este compusă din trei compartimente separate prin două membrane prin care pot difuza ionii. În compartimentul central se găseşte apă potabilă iar în compartimentele laterale sunt electrozii (anodul şi catodul). După conectarea la sursa electrică are loc o migrare a ionilor la polul opus astfel încât apa din compartimentul central devine tot mai săracă în ioni. Schema unei astfel de instalaţii este prezentată în figura 3.3.:

     

    Figura 1.3. Schema celulei osmotice pentru demineralizarea apei

     

    B1.3.6. Purificarea apei prin osmoză inversă

    Metoda se bazează pe fenomenul de osmoză. Două soluţii de concentraţii diferite sunt separate de o membrană semipermeabilă. În mod normal apa traversează spontan membrana trecând din compartimentul mai diluat spre cel mai concentrat până la egalarea concentraţiilor în cele două compartimente. În situaţia când se creează o suprapresiune în compartimentul care conţine soluţia concentrată apa iese din acest compartiment şi debitul este proporţional cu presiunea aplicată. O astfel de instalaţie este prezentată în figura 3.4.:

    Figura 1.4. Principiul osmozei inverse
    soluţie concentrată
    soluţie

    mai puţin concentrată
    Presiune
    Membrană semipermeabilă

    Membrana semipermeabilă poate fi compusă din acetat de celuloză, poliamide etc.

    Prin osmoză inversă se obţine apa uşor demineralizată lipsită de pirogene, microorganisme, virusuri etc.

    Apa astfel obţinută se poate utiliza pentru spălarea recipientelor, utilizate la ambalarea soluţiilor parenterale.

     

    B1.3.7.. Purificarea apei prin ultrafiltrare

    Această metodă utilizează suprapresiunea şi permite separarea moleculelor dizolvate în apă în funcţie de masa moleculară, cu ajutorul unei membrane foarte selective. Ultrafiltrele nu reţin sărurile minerale dar reţin moleculele organice (de o anumită mărime) şi diferite particule nedizolvate (bacterii, virusuri). Prin acest procedeu se obţine apa utilizată în industria alimentară, în electronică etc. Schema unei astfel de instalaţii este prezentată în figura 3.5.:

     

    Figura 1.5. Principiul ultrafiltrării

     

    B1.4. Solvenţi miscibili cu apa

    1. Alcoolul etilic

    Alcoolul etilic este al doilea solvent ca utilizare în practica farmaceutică. Alcoolul se obţine prin fermentarea unor lichide care conţin zahăr. Este miscibil în orice proporţie cu apă, glicerol, acetonă, cloroform, eter, propilenglicol, şi polietilenglicol lichid.

    În F.R. X avem oficiale două monografii de alcool etilic:

    a1. Alcool ( (Alcoholum, F.R. X) este alcool concentrat de 960C (96% v/v amestec de alcool şi apă). Alcoolul este lichid incolor, limpede, volatil, inflamabil cu miros caracteristic şi gust arzător.

    a2. Alcool diluat (Alcoholum dilutum F.R. X). Alcoolul diluat este alcool de 700 (70% v/v) obţinut prin amestecul alcoolului concentrat (675 g) cu apa (325 g) la temperatura de 200C.

    În afară de cele două concentraţii oficiale în F.R. X în practică se utilizează şi alcool de alte concentraţii pentru prepararea soluţiilor extractive (tincturi, extracte) şi pentru prepararea tincturii de iod (alcool 500). Alcoolul este un solvent cu bună capacitate de dizolvare pentru substanţele organice polare, acizi, baze, săruri, glicozide, rezine, uleiuri volatile, coloranţi, iod, camfor, mentol, lecitină, ulei de ricin etc. Pentru unele substanţe este foarte importantă concentraţia alcoolică. (De exemplu camforul se dizolvă în alcool concentrat dar la diluţie avansată precipită). Alcoolul se utilizează în amestec cu apa ca solubilizant (cosolvent) când capacitatea de dizolvare este mai mare decât la solvenţii luaţi separaţi.

    La amestecul alcoolului cu apa se va proceda conform tabelelor alcoolmetrice din farmacopee.

    Prin amestecarea alcoolului cu apa se degajă căldură (dizolvare exotermă). În afară de proprietatea de dizolvare, alcoolul are şi proprietăţi antiseptice şi dezifectante.

    1. Glicerolul (Glycerolum, F.R. X). Glicerolul se obţine prin saponificarea grăsimilor. Glicerolul este un solvent polar şi se prezintă sub formă de lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fără miros, cu gust dulceag, cu densitatea mai mare decât apa.

    Glicerolul este miscibil cu apa şi alcoolul, puţin solubil în acetonă şi practic insolubil în cloroform, eter, uleiuri grase şi uleiuri volatile.

    Capacitatea de dizolvare a glicerolului creşte prin încălzire când vâscozitatea scade dar nu trebuie depăşită temperatura de 1300C deoarece se descompune la această temperatură în acroleină, un produs toxic.

    Datorită higroscopicităţii poate absorbii apa până la 25% din greutatea sa.

    Glicerolul are diverse utilizări în practica farmaceutică:

    – solvent şi cosolvent (pentru soluţii de uz intern şi extern);

    – edulcorant pentru preparatele de uz intern (asociat cu sorbitol);

    – conservant antimicrobian (datorită higroscopicităţii este antiseptic). Soluţia apoasă cu concentraţie de peste 40% glicerol nu permite dezvoltarea microorganismelor);

    – protector (pe epiteliu);

    – umectant şi emolient datorită hidrofiliei iar datorită vâscozităţii ridicate aderă pe piele şi mucoase;

    – are acţiune farmacologică proprie: laxativ utilizat intern şi extern (supozitoare, clisme).

     

    1. Propilenglicolul (Propylenglycolum F.R. X). Este lichid vâscos, limpede, inodor, incolor cu gust dulceag, amărui şi higroscopic. Are densitate mai mare decât apa şi este miscibil cu apă, alcool, acetonă, cloroform, uşor solubil în eter şi insolubil în uleiuri grase. Propilenglicolul nu este toxic, se poate utiliza atât intern cât şi extern, având o bună capacitate de aderare pe mucoase (auriculară, oftalmică, vaginală etc.).

     

    1. Polietilenglicolii lichizi (Macrogola F.R. X) În funcţie de greutatea moleculară şi consistenţă, polietilenglicolii se împart în trei grupe.

    – polietilenglicoli fluizi (cu masa moleculară cuprinsă între 400-600);

    – polietilenglicoli semisolizi (cu masa moleculară între 600-1500);

    – polietilenglicoli solizi (cu masa moleculară între 1.500-10.000.

    Ca solvent se utilizează macrogolii fluizi, cel mai utilizat fiind PEG 400, care se prezintă sub forma unui lichid limpede, incolor, vâscos, cu miros slab caracteristic cu gust iniţial dulce, apoi amar şi uşor arzător.

    PEG se utilizează mai ales în cosmetică datorită vâscozităţii ridicate şi datorită efectului sicativ şi astringent.

    Uneori PEG se utilizează în amestec cu apa sub formă de cosolvent.

    1. Alcoolul izopropilic. Se utilizează ca solvent pentru soluţii de uz extern.
    2. Butilenglicolul se utilizează la dizolvarea morfinei.

     

    B1.5. Solvenţi nemiscibili cu apa

    1. Uleiuri vegetale. Uleiurile vegetale sunt fluide la 200C, limpezi, de culoare galben deschis, fără miros (sau miros slab caracteristic), vâscoase cu densitate mai mică decât apa. Există şi uleiuri vegetale solide la 200C (exemplu Cacao oleum). Uleiurile vegetale sunt insolubile în apă şi în alcool dar solubile în majoritatea soluţiilor apolare (benzen, cloroform, tetraclorură de car etc.). Uleiurile vegetale au dezavantajul că se autooxidează (râncezesc) datorită prezenţei legăturilor duble în moleculele acizilor esterificaţi cu glicerolul.

    a1. Uleiul de floarea soarelui (Helianthi oleum F.R. X). Se obţine prin presarea la rece sau prin extracţie cu solvenţi organici din seminţele plantei Helianthus annuus. Acest produs conţine 85% gliceride ale acizilor nesaturaţi şi saturaţi (în principal ale acidului oleic) apoi fosfatide, vitamine, lecitină şi acizi liberi (palmitic, stearic etc.).

    Uleiul de floarea soarelui este un lichid limpede, galben auriu, vâscos, cu miros uşor caracteristic. Este solubil în solvenţi organici (benzen, cloroform, eter), greu solubil în alcool, insolubil în apă şi cu indice de aciditate cel mult 2.

    Acest solvent se utilizează pentru dizolvarea uleiurilor volatile şi a substanţelor lipofile. Soluţiile uleioase se utilizează atât intern cât şi extern (picături pentru nas, picături pentru ochi etc.) mai ales cu aplicare pe mucoase. Pentru soluţiile parenterale se utilizează Helianthi oleum neutralizatum (F.R. X), neturalizat şi sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1600C cu indice de aciditate de maximum 0,2. Uleiul de floarea soarelui se păstrează în recipiente bine închise, ferit de lumină, la rece.

     

    a2. Uleiul de ricin (Ricini oleum F.R. X). Uleiul de ricin se obţine prin presarea la rece a seminţelor decorticate obţinute de la planta Ricinus communis din familia Euphorbiaceae. Dacă obţinerea este necorespunzătoare în ulei poate trece o toxoalbumină foarte toxică.

    Uleiul de ricin este un lichid vâscos, incolor sau slab gălbui, cu miros şi gust caracteristic şi densitate subunitară (0,945-0,966).

    Uleiul de ricin se poate folosi şi pentru unele forme farmaceutice (emulsii, unguente, soluţii injectabile) cât şi cu scop terapeutic.

    Intern este folosit ca purgativ:

    – la copii 2g/an vârstă;

    – la adulţi 30-50 g.

     

    a3. Uleiul de măsline (Olivarum oleum). Acest ulei se obţine prin presarea fructelor de Măslin (Olea Europpea) şi se prezintă ca un lichid galben verzui, miros plăcut, gust dulceag şi nu este sicativ. Uleiul de măsline calitatea I poate fi utilizat şi pentru prepararea soluţiilor injectabile.

    În practica farmaceutică se mai pot utiliza şi alte uleiuri vegetale ca:

    – uleiul de germen de porumb;

    – ulei de soia;

    – ulei de arahide etc.

     

    1. Uleiuri minerale

    b1. Parafina lichidă (Paraffinum liquidum F.R. X). Sinonime: ulei de parafină, ulei de vaselină.

    Uleiul de parafină conţine un amestec de hidrocarburi parafinice saturate şi se obţine prin distilarea fracţionată a petrolului.

    Este un lichid incolor, fără gust, fără miros, solubil în solvenţi apolari (benzen, cloroform, eter etc.) şi foarte greu solubil în alcool şi nemiscibil cu apa.

    Se amestecă în orice proporţie cu uleiurile grase (cu excepţia uleiului de ricin) cât şi cu uleiuri volatile.

    Parafina lichida administrată intern are efect laxativ iar extern se utilizează pentru preparate topice fiind foarte bine tolerat pe epitelii.

     

    B1.,6. Solvenţi de sinteză nemiscibili cu apa

    1. Oleatul de etil – lichid asemănător uleiurilor vegetale, cu vâscozitate mai mică şi cu proprietăţi dizolvante remarcabile. Se absoarbe uşor, substanţa activă este cedată bine, însă are tendinţă de râncezire.
    2. Carbonatul de etil este utilizat mai ales pentru dizolvarea eritromicinei care are solubilitate redusă în apă. Masele plastice sunt atacate de carbonatul de etil.
    3. Benzoatul de etil este utilizat ca şi cosolvent în concentraţie de 5-10% măreşte solubilitatea unor substanţe în ulei.
    4. Benzoatul de benzil este utilizat tot ca şi cosolvent.
    5. Miristatul de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni. În prezenţa alcoolului creşte capacitatea de dizolvare.

    B2. Adjuvanţi şi aditivi

    Pentru a obţine soluţii de calitate şi cu efecte terapeutice superioare se utilizează şi alţi auxiliari cu diferite roluri:

    – agenţi pentru mărirea solubilităţii;

    – agenţi de vâscozitate;

    – corectări de pH;

    – stabilizanţi;

    – aromatizanţi;

    – edulcoranţi;

    – coloranţi etc.

     

    1. Agenţi de mărire a solubilităţii. Pentru mărirea solubilităţii se utilizează diferite sisteme tampon în funcţie de calea de administrare. Se aleg sisteme tampon care se utilizează în concentraţie cât mai mică, netoxici şi stabili. Exemple de sisteme tampon:

    – citrat de sodiu /acid citric;

    – acetat de sodiu / acid acetic;

    – borax / acid boric;

    – benzoat de sodiu / acid benzoic etc.

     

    1. Antioxidanţi. Aceşti auxiliari au rolul de a încetini procesele redox din soluţii.

    Pentru soluţiile apoase se utilizează tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, cisteina etc.

    Pentru soluţiile lipofile se utilizează esterii acidului galic, tocoferolul, hidrochinona etc.

     

    1. Edulcoranţi. Sunt substanţe care au rolul de a corecta gustul prin îndulcirea soluţiilor.

    Se utilizează două tipuri de edulcoranţi:

    – naturali: zahărul (cel mai utilizat edulcorant), glucoza, fructoza, sorbitolul, lactoza etc.;

    – de sinteză: zaharină, ciclamat, aspartam etc.

    c1. Zaharoza (Saccharum F.R. X). Zaharoza se prezintă sub formă de cristale incolore, gust dulce, fără miros, cu punct de topire la 1600C, (peste această temperatură se caramelizează). Zaharoza este uşor solubilă în apă, greu solubilă în alcool şi glicerol, este higroscopică. Zaharoza se poate utiliza ca atare sau sub formă de sirop simplu (64% zaharoză şi 36% apă). În mediul acid, datorită proprietăţii reducătoare hidrolizează în glucoză şi fructoză. Datorită faptului că sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor siropurile diluate necesită adăugarea de conservanţi.

    c2. Sorbitolul (Sorbitolum F.R. X). Pulbere microcristalină albă, fără miros şi gust slab dulce. Se utilizează sub formă de sirop în concentraţie de 70%, ca edulcorant pentru diabetici. Ca şi la zahăr soluţiile apoase necesită adăugare de conservanţi. Sorbitolul are inconvenientul că este uşor laxativ.

    c3. Zaharina (Saccharinum F.R. X). Pulbere cristalină albă, fără miros, gust foarte dulce. Are capacitatea de îndulcire de 300-500 ori mai mare decât zahărul, dar fără valoare nutritivă. Este un edulcorant utilizat în primul rând pentru preparate administrate diabeticilor.

    1. Aromatizanţi. Aceste substanţe au rolul de a corecta gustul şi mirosul produselor de uz intern. Există aromatizanţi utilizaţi şi pentru soluţii uz extern. Aromatizanţii pot fi de două feluri:

    – naturali: sirop de portocale, de vişine, de cacao, de fructe şi uleiuri volatile;

    – sintetici: vanilina, mentol, acetat de etil, cloroform etc.

    1. Coloranţi. Utilizarea acestor auxiliari are diferite scopuri şi anume:
    2. a) corectarea aspectului neplăcut:

    – culoarea roşie cu aromă de cireşe, vişine;

    – culoarea galbenă cu arome de citrice, banane;

    – culoarea verde cu aromă de mentă.

    1. b) creşterea acceptabilităţii la pacienţi;
    2. c) în scopul avertizării (exemplu spirtul medicinal este colorat albastru).

    Un colorant trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – să nu fie toxic;

    – solubilitate bună în solventul utilizat;

    – putere mare de colorare;

    – stabilitate la lumină, temperatură;

    – inert chimic şi terapeutic;

    .- preţ de cost scăzut;

    – să nu prezinte miros şi gust neplăcut.

    1. Conservanţi. Sunt auxiliari cu rolul de a împiedica dezvoltarea microorganismelor. Un conservant trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – eficient în concentraţie cât mai mică;

    – netoxic;

    – stabil;

    – solubil în solvenţi;

    – spectru larg de acţiune;

    – gust şi miros acceptabil.

    Pentru soluţiile de uz intern se pot utiliza conservanţi: parabeni, cloroform etc.

    Pentru soluţii de uz extern – clorobutanol, fenosept, clorocrezolul.

    Pe eticheta medicamentelor trebuie indicată utilizarea conservanţilor (atât conservantul utilizat cât şi cantitatea folosită).

    Conservanţii admişi de C.E.E. sunt prezentaţi în tabelul următor:

     

     

     

     

     

     

    Tabel 1.1.

    Conservanţi admişi de C.E.E

    Nr. C.E.E. Denumirea conservantului
    E 200 Acid ascorbic
    E 201 Sorbat de sodiu
    E 202 Sorbat de potasiu
    E 203 Sorbat de calciu
    E 210 Acid benzoic
    E 211 Benzoat de sodiu
    E 212 Benzoat de potasiu
    E 213 Benzoat de calciu
    E 214 p-hidroxibenzoat de etil
    E 215 Derivat sodic al esterului etilic al acidului p-hidroxibenzoic
    E 216 p-hidroxibenzoat de propil
    E 217 Derivat sodic al esterului propilic al acidului p-hidroxibenzoic
    E 218 p-hidroxibenzoat de metil
    E 219 Derivat sodic al esterului metilic al acidului p-hidroxibenzoic
    E 220 Anhidridă sulfurică
    E 221 Sulfit de sodiu
    E 222 Sulfit acid de sodiu (Bisulfit)
    E 223 Disulfit de sodiu
    E 224 Disulfit de potasiu
    E 226 Sulfit de calciu
    E 227 Sulfit acid de calciu
    E 230 Difenil
    E 231 o-fenilfenol
    E 232 o-fenilfenat de sodiu
    E 233 Tiabendazol
    E 236 Acid formic
    E 237 Formiat de sodiu
    E 238 Formiat de calciu
    E 239 Hexametilentetramina

    3.1.3. Prepararea soluţiilor

    În farmacii prepararea soluţiilor se face la scară mai mică decât industrial. În acest tip de unitate sanitară se prepară următoarele tipuri de soluţii:

    – soluţii magistrale;

    – soluţii oficinale;

    – diluţii a unor soluţii tipizate concentrate;

    – cât şi produse elaborate sub formă de soluţii.

     

    1. Spaţii şi aparatură

    În farmacii soluţiile se prepară în receptura sau în laborator. Aceste încăperi sunt dotate cu ustensile şi aparatură corespunzătoare:

    – pahare Berzelius, Erlenmeyer;

    – cilindru gradat;

    – pipete;

    – baghete;

    – pâlnii;

    – patentule;

    – mensuri;

    – linguriţe de inox, balanţe.

    Toate ustensilele trebuie să fie curăţate înainte de utilizare.

     

    1. Recipiente de condiţionare

    Recipientele pentru ambalare trebuie să fie spălate bine cu apă potabilă, apoi clătite cu apă distilată şi se usucă înainte de ambalarea soluţiei.

    Indiferent de soluţia preparată (soluţii magistrale sau soluţii elaborate) condiţionarea se face în recipiente corespunzătoare scopului urmărit. În farmacii avem recipiente din sticlă (colorate sau incolore) de material plastic de diferite mărimi 10g, 20g, 30g, 50g, 100g, 150g, 200g, 250g, 500g şi mai rar 1.000g.

     

    1. Fazele preparării soluţiilor

    Fazele preparării diferă în funcţie de tipul soluţiei preparate. Soluţiile magistrale presupun câteva faze în plus faţă de soluţiile elaborate. Vom începe cu prezentarea fazelor de preparare a soluţiilor magistrale.

    C1. Verificarea reţetei. Constă în verificarea corectitudinii prescrierii şi a altor date legate de superscriptio.

    C2. Verificarea dozelor terapeutice maxime. Se realizează în modul prezentat deja la „Calcularea dozelor maxime admise”.

    C3. Alegerea metodei de preparare a soluţiilor

    Odată cu alegerea metodei se aleg ustensilele, aparatura, recipientul, dozajul, dopul, eticheta.

    Recipientul se alege în funcţie de cantitatea preparatului. Eticheta se alege în funcţie de calea de administrare (roşu – extern şi albastru – intern). Pe etichetă se trece numărul de reţetă din registrul de copiat reţete (pentru Rp magistrale) sau numele preparatului pentru produsele elaborate, modul de administrare, valabilitate, cantitatea şi numele farmacistului preparator.

    C4. Cântărirea şi măsurarea. Stabilirea ordinii de dizolvare

    În continuare se alege balanţa potrivită, căreia i se verifică funcţionalitatea după care se aşează vasul în care are loc dizolvarea iar substanţele se cântăresc în ordinea impusă de formula prescrisă şi pe măsura dizolvării în solvent.

    Pentru scoaterea din borcan a substanţei solide se utilizează linguriţa farmaceutică iar pe talerul balanţei (cumpăna de mână) se pune pe o tectură de hârtie. După fiecare cântărire se şterg linguriţele şi talerul balanţei. Vasul tarat poate fi mensură, pahar Berzelius sau alt recipient în funcţie de cantitate. Pentru cântărirea unor substanţe solide ca : iod, azotat de argint, fenol, permanganat de potasiu se utilizează obligatoriu linguriţe din plastomer. La cântărirea fiecărei substanţei citirea etichetei trebuie să se facă de cel puţin trei ori. Pentru substanţele toxice prescrise în cantităţi sub 0,05g se utilizează soluţiile titrate 1:10 sau 1:100 a acestor substanţe.

    Când avem cantităţi mari de lichide pentru măsurarea lor se pot utiliza şi recipiente de sticlă de mai mică exactitate (cilindru gradat, mensuri gradate). Pentru volume de 0,1 ml folosim pipete gradate. Cantităţile între 1-4 ml se măsoară în picături cu picătorul normal. (F.R. X).

    C5. Dizolvarea – F.R. X prevede prepararea soluţiilor prin dizolvarea substanţelor medicamentoase în solvenţi potriviţi şi completarea la masa specificată (m/m).

    Dizolvarea se face în mod diferit în funcţie de solubilitate şi anume:

    C5.1. La soluţii simple solventul se introduce în flaconul tarat în procent de 80%, apoi se adaugă substanţa şi se agită până la dizolvarea completă. Dizolvarea se poate face la rece, la cald în funcţie de proprietăţile substanţei.

    La unele substanţei dizolvarea se face „per descensum”.

    C5.2. La soluţiile compuse substanţele medicamentoase solide şi auxiliare se dizolvă în funcţie de solubilitate, în funcţie de proprietăţile chimice şi în general în ordinea crescătoare a cantităţii prescrise. La fel, pentru ca substanţa solidă să nu adere de pereţii vasului se adaugă iniţial o parte din solventul utilizat în care se dizolvă apoi substanţele medicamentoase şi auxiliarii.

    În general la prepararea soluţiilor, iniţial se dizolvă substanţele mai greu solubile urmând apoi cele cu solubilitate mai ridicată iar substanţele volatile, aromatizanţii, coloranţii se adaugă la sfârşit.

    Substanţele volatile nu se adaugă în soluţii calde.

    Pentru substanţele care se dizolvă cu degajare de căldură (oxid de calciu, hidroxid de sodiu) sau cu efervescenţă se utilizează la dizolvare vase cu capacitate mai mare. Eventuale modificări ale auxiliarilor se specifică pe reţetă.

    C5.3. Soluţiile alcoolice se obţin prin dizolvarea substanţelor în alcool de diferite concentraţii. Când nu se prevede concentraţia alcoolului se utilizează alcool 96% v/v, iar când se prescrie alcool diluat se utilizează alcool 70% v/v.

    Pentru prepararea alcoolului de diferite concentraţii se utilizează tabelele alcoolmetrice din farmacopee în care sunt prezentate diferitele constante fizice în funcţie de concentraţia alcoolică

    Tabel I: prezintă concentraţia în alcool a amestecului de alcool şi apă, la 200C, în funcţie de densitatea relativă.

    Tabel II: prezintă modul de prepararea alcoolului de diferite concentraţii prin amestecarea de alcool şi apă, la 200C (în g) după cum urmează:

    Tabelul 1.2. (F.R. X)

    Concentraţia alcoolului care se diluează Concentraţia alcoolului obţinut
    300 400 500 600 700 800 900
    Alcool Apă Alcool Apă Alcool Apă Alcool Apă Alcool Apă Alcool Apă Alcool Apă
    950 266 734 361 639 459 541 564 436 675 325 795 205 927 73
    940 270 730 366 634 466 534 572 428 686 314 807 193 941 59
    930 275 725 372 628 473 527 581 419 696 304 820 180 956 44
    920 279 721 377 623 481 519 590 410 707 293 832 168 970 30
    910 283 717 383 617 488 512 599 401 717 283 845 155 985 15
    900 287 713 389 611 495 505 608 392 728 272 858 142
    890 292 708 395 605 503 497 617 383 739 261 871 129
    880 296 704 401 599 511 489 627 373 751 249 884 116
    870 301 699 407 593 518 482 636 364 762 238 898 102
    860 305 695 713 587 526 474 646 354 774 226 911 89
    850 310 690 420 580 534 466 656 344 786 214 925 75
    840 315 685 427 573 543 457 666 334 798 202 940 60
    830 320 680 432 568 551 449 676 324 810 190 954 46
    820 325 675 440 560 560 440 687 313 823 177 969 31
    810 330 670 447 553 568 432 698 302 836 164 984 16
    800 335 665 454 546 577 423 709 291 849 151
    790 340 660 461 593 587 413 720 280 863 137
    780 346 654 468 532 596 404 732 268 867 124
    770 351 649 475 525 605 395 743 257 890 110
    760 357 643 484 516 615 385 755 245 905 95
    750 363 637 492 508 625 375 768 232 920 80
    740 369 631 500 500 636 364 781 219 935 65
    730 375 625 508 492 646 354 795 206 951 49
    720 381 619 517 483 657 343 807 193 967 33
    710 388 612 526 474 669 331 821 179 983 17
    700 394 606 535 465 680 320 835 165

     

    Tabel III: prezintă prepararea alcoolului de diferite concentraţii prin amestecarea de alcool şi apă, la 20 0C (în ml). În continuare este prezentat acest tabel:

     

    Tabelul 1.3.

    Concentraţia alcoolului care se diluează Concentraţia alcoolului obţinut
    300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900
    Volumul de apă (în mililitri)
    35 167
    400 335 144
    450 505 290 127
    500 674 436 255 114
    550 845 583 384 229 103
    600 1017 730 514 344 207 95
    650 1189 878 644 460 311 190 88
    700 1360 1027 774 577 417 285 175 81
    750 1535 1177 906 694 523 382 264 163 76
    800 1709 1327 1039 812 630 480 353 246 153 72
    850 1884 1478 1172 932 738 578 443 329 231 144 68
    900 2061 1630 1306 1052 847 677 535 414 310 218 138 65
    950 2239 1785 1443 1174 957 779 629 501 391 295 209 133 64

    Pentru a obţine alcool de o anumită concentraţie (300-900) se amestecă 1.000 ml alcool (la 200C) de concentraţia prevăzută în prima coloană verticală cu volumele respective de apă (la 200C) prevăzute la intersecţia coloanelor orizontale cu cele verticale.

    Amestecarea alcoolului cu apa este însoţită de degajare de căldură.

    C5.4. Soluţiile în glicerol se prepară prin dizolvarea substanţelor medicamentoase în recipiente uscate la cald, datorită vâscozităţii ridicate a solventului. În acest mod se dizolvă: acidul boric, boraxul, anestezina, novocaina, fenazona etc.

    C5.5. Soluţiile uleioase se prepară prin dizolvarea în ulei la rece sau la cald în recipiente uscate.

    Dizolvarea la rece în ulei se aplică substanţelor volatile (camfor, mentol, timol, ulei volatil) şi a substanţelor medicamentoase uşor solubile.

    Unele substanţe se pot dizolva în eter după care se amestecă cu uleiul iar ulterior prin încălzire pe baia de apă eterul este evaporat.

    C6. Omogenizarea se poate realiza prin agitare care în afară de faptul că asigură obţinerea soluţiilor omogene măreşte viteza de dizolvare.

    C7. Filtrarea soluţiilor. Filtrarea a fost prezentată în Capitolul 2.7. În acest subcapitol vom prezenta doar succint câteva aspecte legate de filtrare.

    Filtrarea are ca scop separarea particulelor solide de un lichid cu care se găseşte în amestec sau pentru a asigura sterilitatea unor preparate.

    Filtrarea poate avea loc:

    – la presiune normală (când lichidul trece prin materialul filtrant sub influenţa forţei gravitaţionale);

    – la suprapresiune;

    – sau la vid.

    Prin filtrare se înţelege atât materialul filtrat, cât şi suportul sau alţi auxiliari utilizaţi la filtrare.

    După scopul urmărit există două tipuri de filtrare:

    – filtrarea cu scop de clarificare;

    – filtrarea sterilizată.

    În funcţie de mecanismele implicate în procesul filtrării există:

    – separare printr-un fenomen mecanic când sunt reţinute particulele cu diametrul superior diametrului porilor;

    – separarea prin fenomen fizic de adsorbţie, adeziune şi capilaritate, când sunt reţinute şi particule cu diametrul inferior diametrului porilor.

    Viteza de filtrare poate fi mărită prin:

    – creşterea diferenţei de presiune care acţionează la cele două feţe ale filtrului;

    – creşterea suprafeţei de filtrare;

    – utilizarea unor filtre cu porozitate înaltă.

    Diferitele tipuri de soluţii se filtrează utilizând diverse materiale filtrante:

    – soluţiile apoase se filtrează prin hârtie de filtru.

    – soluţiile alcoolice se filtrează prin vată.

    – soluţiile extractive apoase şi siropurile se filtrează prin vată sau tifon.

    – soluţiile uleioase sau glicerolate se filtrează prin hârtie de filtru uscată la cald şi mărind diferenţa de presiune dacă e posibil.

    Înainte de filtrare pentru soluţiile apoase filtrul se spală cu apă distilată.

    Se utilizează două tipuri de filtre:

    – filtrul simplu: îndeosebi când ne interesează precipitatul;

    – filtrul plisat: îndeosebi când suntem interesaţi de lichid.

    Pentru filtrarea soluţiilor apoase se indică utilizarea hârtiei Whatman.

    C8. Adăugarea altor forme farmaceutice

    Pentru obţinerea unor soluţii în afară de substanţe medicamentoase şi auxiliari se utilizează uneori şi alte forme farmaceutice ca: sirop, ape aromatică, tincturi etc. Adăugarea acestor forme se face după filtrarea soluţiei deoarece pe hârtia de filtru pot fi reţinute unele substanţe din compoziţia acestor forme. Soluţiile alcoolice, tincturile şi extractele fluide se cântăresc sau se măsoară în picături.

    Extractele moi sau uscate se triturează în mojar cu o parte din solvent sau cu un amestec de apă-alcool–glicerol (6:1:3) la 10g extract moale sau uscat.

    După dizolvarea tuturor componentelor şi omogenizare se completează la cantitatea prescrisă cu solventul indicat în prescriptio respectând principiul m/m.

    C9. Condiţionarea primară. Păstrare. Expediţie

    Soluţia obţinută se transvazează în recipiente de expediţie, din sticlă incoloră sau brună, în funcţie de componente, se pune dopul şi se etichetează. Soluţiile alcoolice datorită densităţii subunitare se ambalează în recipiente mai mari decât cantitatea de soluţie. După preparare se verifică caracteristicile organoleptice ale soluţiei (miros, culoare, aspect şi eventual gustul dacă e cazul). Recipientul se etichetează corespunzător având pe etichetă antetul farmaciei (plin aplicarea ştampilei dreptunghiulare) pe care se trec alte date şi anume: număr de registru de copiat reţete (pentru Rp magistrale), numele soluţiei oficinale, valabilitatea, modul de administrare, cantitatea, data, preparatorul etc. În funcţie de soluţia preparată pot fi trecute şi alte menţiuni „Otravă”, „A se păstra la loc răcoros”, „A se păstra ferit de lumină” etc.

    Preparatele magistrale se păstrează în farmacii la loc răcoros, ferite de lumină, în recipiente bine închise un timp scurt 1-2 zile până la expedierea către bolnavi. Rp magistrale se prepară la cerere. Preparatele oficinale precum şi cele industriale se depozitează în farmacie conform indicaţiilor prevăzute în F.R. X sau ale producătorului.

    În momentul eliberării soluţiei farmacistul are obligaţia de a mai verifica încă o dată caracteristicile organoleptice şi de asemenea să dea pacientului indicaţii corespunzătoare legate de modul de administrare pacientului.

    1. Prepararea unei soluţii diluate dintr-o soluţie concentrată

    Pentru a înţelege modul de lucru se va exemplifica prin prepararea Apei oxigenate 3% din Perhidrol 30%.

    Pentru a prepara Apa oxigenată 3% se utilizează regula paralelogramului şi anume:

    Din Perhidrol care conţine 30% H2O2
    şi
    Apă care conţine 0% H2O2
    se obţine
    3 p Perhidrol
    27 p Apă

    30 p Apă oxigenată
    H2O2

    3%

    Pentru a calcula necesarul de perhidrol şi apă se face diferenţa între concentraţiile apei oxigenate şi a materiilor prime utilizate.

    Calculele vor fi efectuate pe diagonală iar rezultatele vor fi scrise la capătul opus la diagonalei:

    30 – 3 = 27 părţi apă;

    3 – 0 = 3 părţi perhidrol.

    În urma calculelor s-a ajuns la concluzia că 30g apă oxigenată se obţin din 3 părţi perhidrol şi 27 părţi apă.

    Pentru a afla cantităţile materiilor prime utilizate pentru obţinerea altor cantităţi de apă oxigenată 3% (de exemplu 100 g) se va proceda în următorul mod:

    30 g apă oxigenată 3% se obţine din ……………. 3 g perhidrol ……………. şi 27 g apă distilată

    100 g apă oxigenată 3% ……………… x g ………………… y g apă distilată

    şi

    1.1.4. Caractere. Control. Conservare

    La soluţii F.R. X prevede controlul următorilor parametrii:

    1. Aspectul soluţiei

    Soluţiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea şi gustul caracteristic componentelor (F.R. X).

    1. Identificarea are loc conform componentelor din fiecare monografie.
    2. pH-ul se determină potenţiometric.
    3. Masa totală pe recipient. Acest parametru se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile procentuale prevăzute în următorul tabel (vezi Tabelul 3.4.):

    Tabel 3.4.

    Masa declarată pe recipient Abatere admisă
    Până la 25 g ± 5%
    25 g şi până la 50 g ± 3%
    50 g până la 500 g ± 2%
    500 g şi mai mult de 500 g ±1%

     

    1. Dozarea substanţei active se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Conţinutul în substanţă activă poate să prezinte faţă de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în tabelul următor (Tabelul 3.5.) dacă monografia nu prevede altfel:

    Tabel 3.5.

    Conţinut declarat în substanţă activă (%) Abatere admisă
    Până la 0,1% ± 7,5%
    0,1% până la 0,5% ± 5%
    0,5% şi mai mult de 0,5% ± 3%

     

    1. Conservarea soluţiilor are loc în recipiente bine închise.

    Soluţiile trebuie să-şi păstreze calităţile şi efectul terapeutic pe toată perioada de valabilitate.

    Soluţii oficinale în F.R. X

    Soluţii oficinale de uz intern

    1. Solutio Ammonii Acetatis 15%

    Soluţie de acetat de amoniu

     

    Preparare

    Solutio Ammonii hydoxydi 100g/l                 35,7g

    Acidum aceticum 300g/l                              41,4g

    Aqua destillata g.s.ad.                        100,0g

     

    Amoniacul, acidul acetic şi 20g apă se amestecă şi se încălzesc la fierbere. După răcire soluţia obţinută se neutralizează la hârtia de turnesol roşie şi se completează cu apă la 100g.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: expectorant.

     

    1. Solutio Bromhexini Hydrochloridi 0,2%

    Soluţie de clorhidrat de bromhexin 0,2%

     

    Preparare:

    Bromhexini Hydrochloridum                        0,2g

    Acidum tartaricum                                       0,10g

    Methylis parahydroxybenzoas            70mg

    Propilis parahydroxybenzoas             30mg

    Aqua destillata g.s.ad.                        100g

     

    Substanţele se dizolvă prin încălzire la 80g apă, după răcire se completează cu acelaşi solvent la 100g.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: expectorant mucolitic.

    1. Solutio calcii chloridi 50%

    Soluţie de clorură de calciu 50%

     

    Preparare:

    Calcii chloridum                                 50g

    Aqua destillata g.s.ad.                        100g

    Clorura de calciu fin pulverizată se dizolvă în apă distilată (dizolvarea este exotermă).

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: hemostatic, antialergic şi intervine în metabolismul calciului.

     

    1. Solutio Digitoxini 0,1%

     

    Soluţia de digitoxină 0,1% conţine digitoxină dizolvată într-un amestec de apă şi glicerol.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: cardiotonic

     

    1. Soluţie Digoxini 0,05%

     

    Soluţia de digoxini 0,05% conţine digoxin dizolvată într-un amestec de alcool, apă şi propilenglicol.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: cardiotonic.

     

    1. Solutio Efervescens

    Sinonime: Soluţie efervescentă

    Limonadă gazoasă

     

    Preparare:

    Soluţia I:

    Natrii hydrogenocarbonas                            4g

    Sirupus simplex                                  15g

    Aqua destillata g.s.ad.                        100g

     

    Soluţia II

    Acidum citricum                                 3,65g

    Sirupus simplex                                  15g

    Aqua destillata g.s.ad.                        100g

    Soluţiile se prepară în două recipiente separat şi se amestecă în timpul utilizării.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antiemetic.

     

    1. Solutio Epinephrini 0,1%

    Sinonime: Soluţie de adrenalină 0,1%

     

    Soluţia de adrenalină 0,1% conţine adrenalină într-un amestec de apă şi acid clorhidric 1 mol/l pH-ul ajustat la 3,0 – 4,0. Soluţia conţine stabilizanţi potriviţi.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: simpatomimetic.

     

    1. Solutio Glyceryli Trinitratis Spirtuosa 1%

    Soluţie alcoolică de trinitrat de glicerină

    Sinonime: solutio nitroglycerini spirituosa

     

    Soluţia conţine nitroglicerină dizolvată în soluţie alcoolică.

    Observaţie: La încălzire şi lovire soluţia poate exploda şi se descompune în prezenţa hidroxidului de sodiu.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antianginos.

     

    1. Solutio Magnesii citratis

    Soluţie de citrat de magneziu

     

    Preparare:

    Acidum citricum                                 25,5g

    Magnesii subcarbonas                        15g

    Sirupus simplex                                  50g

    Citri Aetherolenum                                      0,1g

    Talcum                                                5g

    Aqua destillata g.s.ad.                        350g

     

    Peste acidul citric dizolvat în 200ml apă încălzită la aproximativ 700C se adaugă în porţiuni mici carbonat bazic de magneziu şi se agită până la dizolvare, după care se adaugă siropul simplu şi uleiul de lămâie în prealabil titrat cu talcul şi 20 ml apă, agitându-se corespunzător apoi se filtrează şi se completează cu apă la 350g.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: purgativ.

     

    1. Solutio Methylergometrini Hydrogenomaleatis 0,025%

     

    Soluţia conţine Hydrogenomaleat methylengometrină de 0,025% dizolvat într-un amestec de alcool, apă, glicerol şi propilenglicol cu pH-ul ajustat la 3,2. Soluţia conţine stabilizanţi şi conservanţi antimicrobieni potriviţi.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: hemostatic uterin.

     

    1. Solutio Natrii Iodidi [131 I]

     

    Soluţia de IODURĂ [131 I] conţine izotopul [131 i] radioactiv al iodului şi tiosulfat de sodiu.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: Soluţia este folosită pentru investigarea funcţiei tiroidiene, pentru tratarea tireotoxicozei şi a cancerului tiroidian.

    Soluţii oficinale de uz extern

    1. Solutio Aluminii aceto-tartarici

    Sinonime: Soluţia de acetotartrat de aluminiu

    Soluţie Burow

     

    Preparare

    Aluminii sulfas                                             30g

    Acidum aceticum dilutum                           36,5g

    Calcii carbonas                                   13,5g

    Aqua destillata                                   q.s

    Acidum tartaricum                                       q.s

     

    Sulfatul de aluminiu se dizolvă în 100g apă şi se filtrează prin hârtie de filtru. În filtrat se adaugă acid acetic diluat şi carbonat de calciu dispersat în 20g apă (adăugat treptat şi sub agitare continuă). Se lasă în repaus timp de cel puţin 24 de ore la temperatura camerei agitând până la încetarea degajării bioxidului de carbon după care se filtrează. La fiecare 100g soluţie se adaugă 3,5g acid tartic.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: Astringent, antiseptic, sub formă de comprese umede în tratamentul ulcerelor varicoase, pentru gargarisme şi spălături nazale în diluţii potrivite.

     

    1. Solutio Camphorae Spiriuosa 10%

    Sinomine: Soluţie alcoolică de camfor 10%

    Spirt camforat

     

    Preparare

    Camphora                                                     10g

    Alcoholum                                                     70g

    Aqua destillata q.s.ad.                                  100g

     

    Camforul se dizolvă în alcool, se adaugă apă, în mici porţiuni şi sub agitare până la 100g şi apoi se filtrează.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: revulsiv, antiinflamator şi antiseptic cu acţiune locale.

    1. Solutio Formaldehydi

    Sinonime: Soluţie de formaldehidă

    Soluţie de aldehidă formică; formol

    Această soluţie conţine cel puţin 35% şi cel mult 37% formaldehidă şi mai conţine metanol folosit ca stabilizant.

    Utilizare: dezinfectant pentru instrumentar, încăperi, pentru prepararea anatoxinelor cât şi pentru conservarea preparatelor anatomice.

     

    1. Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata

    Sinonim: Soluţie de peroxid de hidrogen

    Perhidrol

    Soluţia conţine peroxid de hidrogen în concentraţie de aproximativ 30%. Trebuie să conţin cel puţin 95% cel mult 105% H2O2 faţă de valoarea declarată.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, hemostatic local, decolorant, dezodorizant etc.

     

    1. Solutio Iodi Spirituosa

    Sinonim: Soluţie alcoolică de iod iodurat

    Tinctura de iod.

     

    Preparare:

    Iodum                                                                      2g

    Kalii iodidum                                                          3g

    Alcoholum 500 g.s.ad.                                             100g

     

    Iodul şi iodura de potasiu se dizolvă în 30g alcool de 500 şi se completează cu acelaşi solvent până la 100g.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, micostatic cu acţiune topică etc.

     

    1. Solutio Phenylhydrargyri Boratis 0,2%

    Sinonim: Soluţie de borat fenilmercuric 0,2%

    Soluţie fenosept

    Boratul fenilmercuric se dizolvă în apă încălzită la aproximativ 500C iar după răcire se completează apa evaporată, se filtrează şi se ambalează.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic în afecţiuni oculare, conservant pentru colire şi soluţie uz extern.

     

    1. Alcoholum Dilutum

    Alcool dilut

     

    Preparare

    Alcoholum                                           gta 67,5

    Aqua destillata                         q.s.ad. gta 100,00

     

    Soluţia se obţine prin simpla amestecare a componentelor.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: solvent, antiseptic etc.

    Soluţii neoficinale preparate frecvent în farmacie

    1. Soluţii neoficinale uz intern
    2. Soluţie de iod iodurat

    Soluţie Lugol

     

    Preparare

    Iodum                                                            gta 1,00

    Kalii iodidum                                                gta 2,00

    Aqua destillata q.s. ad.                       gta 100,00

    Iodul şi iodura de potasiu sunt aduse după cântărire într-un mojar unde sunt triturate în prezenţa unei mici cantităţi de apă iar după dizolvare se adaugă treptat restul cantităţii de apă. Dizolvarea iodului în apă se datorează formării ionului complex de . Soluţia de lugol se ambalează în recipiente incolore şi se administrează sub formă de picături în hiperfuncţia tiroidiană datorată carenţei de iod.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: hiperfuncţie tiroidiană datorită carenţei de iod.

     

    1. Soluţie Iod Iodat Forte

     

    Preparare

    Iodum                                                            gta 5,00

    Kalii iodidum                                                gta 10,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Iodul şi iodura de potasiu se dizolvă în cantitatea mică de apă completându-se apoi cu solvent la masa prevăzută. Ambalarea se face în acelaşi mod ca şi soluţia precedentă.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: hiperfuncţie tiroidiană datorită carenţei de iod.

     

    1. Solutio Papaverini Hydrochloridi 4%

     

    Preparare

    Papaverinum hydrocloridum                        gta 4,00

    Acidum citricum sau Acidum tartaricum    gta 2,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Substanţele solide se cântăresc şi se introduc într-un vas tarat de sticlă sau mensură, după care se adaugă apa distilată sau soluţie conservantă până la masa prevăzută. Amestecul componentelor se încălzesc pe baia de apă până la dizolvare. După răcire se completează solventul evaporat, se filtrează şi se ambalează într-un recipient corespunzător.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: antispastic musculotrop.

     

    1. Solutio Glyceroli 50%

     

    Preparare:

    Glycerolum                                         gta 50,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Componentele se amestecă şi se ambalează într-un recipient corespunzător.

    Acţiunea farmacologică şi întrebuinţări: neuropsihiatrie infantilă

     

    1. Soluţii uz extern
    2. Solutio Hydrogeni Peroxydi Diluta 3%

    Sinonim: apă oxigenată 3%

     

    Preparare

    Perhidrol                                             gta 10,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Perhidrolul se amestecă cu apa la temperatura camerei într-un vas de capacitate potrivită. După preparare apa oxigenată se ambalează în flacoane de sticlă de culoare brună şi se etichetează corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic.

     

    1. Solutio Acidum Boricum 3%

     

    Preparare

    Acidum Boricum                                 gta 3,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Acidul boric se cântăreşte la cumpăna de mână sau altă balanţă aducându-se apoi într-o mensură sau pahar Erlenmeyer după care peste această substanţă se adaugă apa şi se încălzeşte pe sita de azbest până la dizolvare. După dizolvare şi răcire soluţia se filtrează completându-se cantitatea de solvent evaporată. Ambalarea de face în recipiente incolore, etichetate uz extern.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic.

    1. Solutia Ethacridini lactas 1‰

    Soluţie de rivanol

     

    Preparare:

    Aethacridini lactas                                       gta 0,10

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Pulberea de rivanol cântărită este adusă într-un pahar Erlenmeyer peste care se adaugă apă în cantitate de aproximativ 30 ml încălzită la fierbere agitându-se uşor până la dizolvare, după care se adaugă restul cantităţii de apă. Soluţia de rivanol se ambalează în recipiente de culoare brună etichetate corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, micostatic şi bactericid.

     

    1. Solutio Castelani

     

    Preparare:

    Fucsinum                                            gta 0,50

    Alcoholum                                           gta 10,00

    Acetonum                                           gta 5,00

    Acidum boricum                                 gta 1,00

    Resorcinolum                                                gta 4,00

    Soluţio fenolum 2%                            q.s. ad. gta 100,00

     

    Fuxina bazică se dizolvă în amestecul de alcool şi acetonă în cantităţile prevăzute în reţetă, după care se adaugă acidul boric şi rezorcina. După dizolvare se adaugă treptat soluţia de fenol 2% şi se amestecă. Produsul se ambalează în recipiente din sticlă de culoare brună etichetate corespunzător:

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicotic.

     

    1. Solutio Sabouraud

     

    Preparare:

    Tinctura sabouraud

    Acidum benzoicum

    Acidum salicilicum

    Iodum                                        aa                gta 1,50

    Natrii benzoas                                               gta 3,00

    Alcoholum                                           gta 60,70

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Acidul benzoic, acidul salicilic şi iodul se dizolvă în alcool concentrat iar benzoatul de sodiu în apă. Soluţia apoasă se adaugă treptat peste soluţia alcoolică sub agitare continuă. După obţinere preparatul se ambalează şi se conservă în recipiente din sticlă colorate bine închise şi etichetate corespunzător (uz extern).

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic şi antimicotic.

     

    1. Solutio Antimicotica

     

    Preparare:

    Acidum benzoicum                                       gta 1,20

    Acidum salicylicum                                      gta 1,20

    Acidum boricum                                 gta 1,20

    Solutio iodi spirituosa                                  gta 13,00

    Alcoholum dilutum                             q.s. ad. gta 100,00

     

    Acidul benzoic şi salicilic se dizolvă în 55 g alcool concentrat. Acidul boric cântărit se dizolvă în 26 g apă la cald iar după răcire şi completare la masa prevăzută soluţia de acid boric se amestecă cu soluţia rezultată prin dizolvarea primelor două componente. După omogenizare se adaugă tinctura de iod şi dacă este cazul se completează la masa prevăzută cu alcool diluat. Soluţia se ambalează în recipient de culoare brună şi se etichetează „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicotic.

     

    1. Solutio Arning

     

    Preparare:

    Acidum salicylium                                        gta 3,00

    Resorcinolum                                                gta 3,00

    Tinctura Arnicae                                 gta 10,00

    Tincutra Benzoe                                 gta 10,00

    Solutio Camporae spirt. 10%                       gta 10,00

    Alcoholum dilutum                             q.s. ad. gta 100,00

     

    Primele două componente se dizolvă la temperatura obişnuită în aproximativ 40 g alcool diluat după care se adaugă tincturile şi spirtul camforat. După omogenizare se completează cu alcool diluat la masa prevăzută. Soluţia se ambalează în recipient de culoare brună şi se etichetează „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicotic.

     

    1. Spirt pentru faţă

     

    Preparare:

    Acidum benzoicum                                       gta 1,00

    Acidum salicylicum                                      gta 1,00

    Camphora                                           gta 2,00

    Glycerolum                                         gta 5,00

    Alcoholum                                           gta 60,00

    Lavandulae Aetherolum                     gta 1,00

    Solutio Acidi Borici 3%                       gta 30,00

     

    Acidul benzoic, acidul salicilic şi camforul se vor dizolva în alcool concentrat. După obţinerea soluţiei omogene se adaugă glicerolul, soluţia de acid boric şi uleiul volatil de lavandă agitându-se uşor până la omogenizare. Soluţia se ambalează în recipient de culoare brună şi se etichetează „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, antiacneic.

     

    1. Spirt Mentolat 1%

     

    Preparare:

    Mentholum                                         gta 1,00

    Alcoholum dilutum                             q.s. ad. gta 100,00

     

    Mentolul se dizolvă în alcool dilut agitându-se uşor până la omogenizare. Soluţia se ambalează în recipient de culoare brună şi se etichetează „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, antipruriginos, antiinflamator.

     

    1. Spirt pentru păr

     

    Preparare:

    Acidum salicylicum                                      gta 1,20

    Resorcinolum                                                gta 1,20

    Tinctura Arnicae                                 gta 6,00

    Tinctura Capsici                                 gta 6,00

    Tincutra Chinae                                 gta 6,00

    Lavandulae Aetheroleum                             gta 0,20

    Alcoholum dilutum                             q.s. ad. gta 100,00

     

    Obs: Resorcina se poate înlocui cu hidrochinonă sau betanaftol, în cantităţi egale.

    Primele două componente se dizolvă în aproximativ 40 g alcool după care se adaugă tincturile şi uleiul volatil de lavandă. Amestecul se agită uşor până la omogenizare completându-se apoi cu alcool dilut la masa prevăzută.

    Soluţia se ambalează în recipient de culoare brună şi se etichetează „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, stimulant al creşterii părului.

     

     

    Siropuri. Sirupi (F.R. X)

    Generalităţi

    1. Definiţie

    Siropurile sunt preparate farmaceutice, lichide, cu conţinut crescut de zahăr, de consistenţă vâscoasă, destinate administrării interne (F.R: X).

    1. Istoric

    Siropurile sunt o formă farmaceutică utilizată din cele mai vechi timpuri. Încă din antichitate erau utilizate de chinezi, indieni, egipteni, arabi şi perşi. Iniţial ca edulcorant pentru siropuri era utilizată mierea. După obţinerea zahărului din trestie de zahăr de către chinezi, mierea a fost mai puţin utilizată în acest scop.

    În secolul IV î.H., zahărul este adus în Europa, iar mai târziu, în 1746 A.S: Markgraf descoperă că zahărul se poate obţine şi din sfeclă de zahăr. Cuvântul „sirop” provine de la cuvântul arab „schirab” – poţiune, băutură.

    1. Avantajele utilizării siropurilor

    Siropurile prezintă câteva avantaje importante:

    – se pot utiliza cu deosebit succes în pediatrie;

    – au biodisponibilitate bună;

    – au valoare nutritivă;

    – sunt utile ca şi corectori de gust pentru soluţiile care conţin substanţe cu gust neplăcut;

    – se pot formula sub formă de siropuri medicamentoase.

    1. Clasificare

    Siropurile se pot clasifica după mai multe criterii:

    1. După modul de preparare:

    – siropuri obţinute prin dizolvarea zahărului în apă sau soluţii medicamentoase;

    – siropuri obţinute prin amestecul siropului simplu cu soluţii medicamentoase;

    – siropuri obţinute prin dizolvarea în momentul folosirii a granulelor sau a pulberilor precondiţionate.

    1. După rolul îndeplinit:

    – sirop medicamentos (sirop de codeină);

    – sirop aromatizant (sirop simplu);

    1. După acţiunea terapeutică:

    – sirop expectorant;

    – sirop tonic;

    – sirop contra tusei.

    Formularea siropurilor

    Siropurile se prepară din zahăr şi apă distilată corespunzând condiţiilor de calitate prevăzute în F.R. X

    Zahărul poate fi utilizat ca pulbere sau sub alte variante comerciale condiţia este să corespundă ca dozare, caractere organoleptice şi puritate exigenţelor prevăzute de F.R: X.

    Zahărul (Zaharoza) este o dizaharidă formată din glucoză şi fructoză fiind foarte uşor solubil în apă, greu solubil în alcool şi glicerol şi practic insolubil în cloroform şi eter.

    Stabilitatea chimică şi biochimică a siropurilor cu conţinut mare de zahăr (64%) se explică prin efectul osmotic. Un sirop concentrat inhibă multiplicarea bacteriilor prin fenomenul de deshidratare celulară deoarece presiunea osmotică este mai mare decât presiunea osmotică a celulelor bacteriene.

    Prepararea siropurilor

    După cum am anticipat, prepararea siropurilor are loc prin trei metode:

    1. Prin dizolvarea zahărului în apă;
    2. Prin amestecul siropului cu soluţii medicamentoase;
    3. Prin dizolvarea în momentul utilizării a unor forme precondiţionate sub formă de granule etc.

     

    1. Prepararea siropurilor prin dizolvarea zahărului în apă

    Prepararea siropului prin această metodă presupune următoarele faze:

    1. Dizolvarea zahărului în apă;
    2. Completarea cu apă la cantitatea prevăzută;
    3. Clarificarea, decolorarea şi filtrarea siropurilor.

     

    A1. Dizolvarea zahărului. Poate avea loc în două moduri:

    1. a) la rece;
    2. b) la cald.
    3. a) Dizolvarea la rece – se aplică mai ales când în soluţia apoasă sunt dizolvate substanţe termolabile.

    Dizolvarea la rece prezintă câteva avantaje şi anume:

    prin dizolvare nu se alterează substanţele termolabile;

    se împiedică hidroliza zaharozei:

    nu necesită supraveghere continuă;

    Dizolvarea la rece are însă şi dezavantaje:

    nu rezultă siropuri clare;

    viteza de dizolvare este mică;

    nu are loc o sterilizare a siropului ca şi în cazul preparării la cald (fierbere);

    filtrarea este greoaie.

    1. Pentru dizolvarea zahărului la rece se pot utiliza trei metode:

    a1. Dizolvarea prin agitarea zahărului cu solventul apos

    a2. Dizolvarea „per descensum”. Zahărul este pus într-un săculeţ de tifon şi se suspendă în partea superioară a soluţiei apoase. Dizolvarea are loc sub influenţa forţei gravitaţionale (moleculele de apă vin în contact cu zahărul iar după dizolvare datorită diferenţei de masă zahărul difuzează în solvent dând posibilitatea dizolvării unei noi molecule de zahăr).

    a3. Dizolvarea prin percolare. Pentru percolare se poate utiliza percolatorul, un vas de formă cilindro-conică prevăzut cu un capac iar la partea inferioară are un tub de scurgere cu robinet. La baza percolatorului este o placă perforată pe care se pune materialul filtrant, iar pe la partea superioară se introduce solventul care va dizolva zahărul prin străbaterea coloanei de zahăr iar după filtrare siropul se scurge printr-un robinet în vasul colector.

    În industrie se utilizează zaharolizoarele. Construcţia unui zaharolizor este dată în figura 3.6.

     

     

    A – vas cilindric din cupru cositorit; B – capac de închidere; C – diafragme perforate; D – un alt cilindru; N – tub de nivel; Z – bilă care indică concentraţia siropului; r – robinet.

    Figura 1.6. Zaharolizor

     

    Corpul zaharolizorului este de formă cilindrică, confecţionat din cupru cositorit. La jumătatea înălţimii se găsesc două diafragme reglabile între care se introduce ca material filtrant vată între două straturi de tifon, iar la partea inferioară este un robinet. La partea superioară se introduce în vas un alt cilindru cu diametrul mai mic decât primul şi având pereţii perforaţi cu orificii foarte mici în care se introduce zahărul, peste zahăr adăugându-se solventul. Lichidul saturat se coboară la partea inferioară a vasului după parcurgerea materialului filtrant, iar prin robinetul de la partea de jos se scurge în vasul colector.

     

    1. Dizolvarea la cald

    Dizolvarea la cald are următoarele avantaje:

    – dizolvarea rapidă;

    – obţinere de siropuri clare (substanţele albuminice se coagulează);

    – conservabilitate mai bună;

    – prin fierbere sunt distruse majoritatea microorganismelor.

    Dezavantajul metodei este hidroliza şi caramelizarea parţială a zaharozei.

    Conform F.R. X prepararea la cald a siropurilor se face pe baia de apă prin fierbere 1-2 minute. După dizolvare se completează apa evaporată, siropul filtrându-se fierbinte.

    La preparare se evită încălzirea prelungită pentru a evita pe cât posibil hidroliza şi caramelizarea avansată a zahărului.

    În farmacie prepararea siropurilor se poate face în vase emailate, vase de sticlă etc. În industrie se utilizează cazane emailate, cazane de cupru cositorit sau cazane de oţel inoxidabil.

     

    A2. Completarea siropului cu solvent la cantitatea prevăzută

    Siropul simplu cu concentraţia de 64% zahăr m/m prezintă următoarele caracteristici:

    – densitatea relativă de 1,3005-1,3247;

    – indicele de refracţie între 1,4464 – 1,4550;

    – fierbe la 1050C.

    Aducerea la concentraţie a siropurilor se face în următorul mod: când siropurile sunt prea concentrate se diluează iar când sunt prea diluate se încălzesc pentru evaporarea solventului.

    Pentru determinarea concentraţiei siropului la cald se utilizează mai multe metode:

    – determinarea cu termometru a temperaturii de fierbere (1 litru sirop 64% fierbe la 1050);

    – determinarea densităţii cu densimetre, cu balanţa Mohr Westphal sau cu picnometrul;

    – prin cântărire: 1 litru sirop fierbinte = 1.260g, 1 litru sirop rece = 1.314g;

    – cu zaharimetre cu scală gradată care plutesc pe suprafaţa siropului citindu-se direct concentraţia siropului pe scală.

    A3. Filtrarea, clarificarea şi decolorarea siropurilor

    1. Filtrarea se realizează la cald iar ca material filtrant se foloseşte vata între două straturi de tifon.
    2. Clarificarea se poate realiza prin mijloace chimice, fizice şi biochimice.

    b1. Clarificarea prin mijloace fizice se realizează utilizând următorii agenţi de clarificare:

    – Hârtia de filtru. Se cântăresc 1-5g hârtia de filtru la 1kg sirop. Hârtia se triturează în mojar cu apă caldă până la obţinerea unei paste, se stoarce şi se introduce în siropul fierbinte după care se fierbe 1 minut, apoi se filtrează prin tifon.

    – Cărbunele activ se utilizează în concentraţie de 2-5‰.

    Cărbunele se amestecă cu siropul fierbinte şi apoi se filtrează. Are dezavantajul absorbţiei unor substanţe medicamentoase (alcaloizi, glicozide).

    – Caolinul se utilizează în concentraţie de 2‰.

    – Talcul se utilizează în procent de 10‰.

    – Carbonatul bazic de magneziu se utilizează la siropul de balsam de tolu. Dezavantajul este că această substanţă cedează siropului un pH bazic (pH = 10).

    – Albumina se coagulează în soluţie prin încălzire antrenând particulele în suspensie.

    b2. Clarificarea prin mijloace chimice

    Alcoolul este folosit pentru clarificarea mai ales a soluţiilor extractive apoase.

    b3. Clarificarea prin mijloace biochimice

    Are la bază o reacţie enzimatică şi se utilizează mai ales la clarificarea siropurilor naturale.

     

    1. Prepararea siropurilor prin amestecarea siropului simplu cu diferite soluţii medicamentoase

    Metoda este utilizată la majoritatea siropurilor. Substanţele medicamentoase se dizolvă în apă iar soluţia obţinută se amestecă cu siropul simplu.

     

    1. Prepararea siropului prin dizolvarea în momentul utilizării a unor granulate sau pulberi precondiţionate

    Datorită instabilităţii în prezenţa apei a substanţelor active sau a unor auxiliari unele siropuri se condiţionează sub formă de pulberi uscate sau granule urmând să fie dizolvate în momentul utilizării.

    Caractere. Control. Conservare

    1. Caractere şi control

    F.R. X prevede la siropuri controlul următorilor parametrii:

    A1. Aspect: siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu mirosul, gustul şi culoarea caracteristic componentelor.

    A2. Densitatea relativă: se determină conform prevederilor F.R. X de la paragraful Densitate relativă.

    A3. Indice de refracţie: se determină conform prevederilor F.R. X de la paragraful Indice de refracţie.

    A4. Masa totală pe recipient: acest parametru se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile prevăzute în tabelul 3.6.:

    Tabel 1.6.

    Masa declarată pe recipient Abatere admisă
    Până la 25 g ± 5%
    25 g până la 50 g ± 3%
    50 g până la 500 g ± 2%

     

    A5. Identificarea se face conform componentelor din monografiile respective.

    A6. Dozarea: acest parametru se determină conform prevederilor din monografia respectivă. Conţinutul în substanţă activă poate să prezinte faţă de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în tabelul 3.7. dacă monografia nu prevede altfel:

     

    Tabel 1.7.

    Conţinut declarat în substanţă activă (%) Abatere admisă
    Până la 0,1% ± 7,5%
    0,1% până la 0,5% ± 5,%
    0,5% şi mai mult de 0,5% ± 3%

     

    1. Conservare

    Siropurile se conservă în recipiente de capacitate de cel mult 1.000 ml bine închise, complet umplute la temperaturi cuprinse 8-150.

    La siropurile cu concentraţie mai mică de zahăr se pot adăuga conservanţi şi anume: F.R. X prevede adaosul a 1,5‰ amestec de p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de n-propil în raport 9:1, pe eticheta recipientului menţionându-se conservanţii utilizaţi.

    1. Alterarea siropurilor

    În general, siropurile au o bună conservabilitate mai ales cele preparate la cald (sterilizare, clarificare) dar şi datorită concentraţiei ridicate de zahăr.

    Totuşi, în timp, datorită păstrării în condiţii neprielnice pot apărea unele transformări nedorite la siropuri şi anume:

    – invertirea (hidroliza) care poate fi provocată de maltază sau invertază;

    – invertirea poate fi urmată de fermentaţia alcoolică;

    – mucegăirea;

    – recristalizarea;

    Siropuri oficiale în F.R. X

    1. Sirupus Balsami Tolutani

    Sirop de Balsam de Tolu

     

    Preparare

    Tinctura balsami tolutani                            gta 4,50

    Magnesii subcarbonas                        gta 1

    Saccharum                                         gta 64

    Aqua destillata g.s. ad.   .                   gta 100

     

    Tinctura de balsam de tolu se amestecă într-un mojar cu carbonatul bazic de magneziu şi cu 20 g zahăr. După amestecare se adaugă 30 g apă, se omogenizează prin triturare apoi se filtrează prin hârtie de filtru. În filtrat se dizolvă prin încălzire la aproximativ 400C restul de zahăr completându-se apoi cu apă la 100 g.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: aromatizant, expectorant, antiseptic respirator şi antispastic la nivelul musculaturii bronşice.

     

    1. Sirupus Belladonnae

    Sinonime: Sirop de Mătrăgună,

    Sirop de belladonă

     

    Preparare

    Tinctura belladonnae                                   gta 5,00

    Sirupus simplex                                  gta 95,00

    Componentele se amestecă şi se omogenizează.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: parasimpatolitic.

     

    1. Sirupus Codeini 0,2%

    Sirop de codeină 0,2%

     

    Preparare

    Codeinum                                 gmma 0,20

    Alcoholum                                 gta 1,80

    Sirupus simplex                        gta 98

    Codeina se dizolvă în alcool şi se amestecă cu siropul simplu.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antitusiv.

     

    1. Sirupus Simplex

    Sirop simplu

     

    Preparare

    Saccharum                                         gta 64,00

    Aqua destillata                         q.s.ad. gta100,00

     

    Zahărul se dizolvă prin încălzire în apă, se fierbe timp de 1-2 minute agitând continuu, se completează cu apa încălzită la aproximativ 700C până la 100 g şi se filtrează fierbinte.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: edulcorant.

     

    Limonade. Limonada

    Generalităţi

    1. Definiţie

    Limonadele sunt soluţii apoase obţinute prin dizolvare de acizi organici, anorganici sau săruri în apă conţinând edulcoranţi, aromatizanţi şi destinate administrării interne în diferite afecţiuni având efect laxativ, purgativ, antiemetic sau utilizate ca băuturi răcoritoare.

    1. Formularea limonadelor

    Limonadele conţin următoarele componente:

    1. Acizi. Acizii se utilizează în concentraţii de 0,2-1%. Pentru prepararea limonadelor se pot folosi următorii acizi:

    a1 – acizi organici (acid citric, acid tartric, acid ascorbic);

    a2 – sau acizi anorganici (acid clorhidric şi acid fosforic):

    1. Săruri. Citraţi de natriu şi magneziu, glutamaţi, tartrat de potasiu, bicarbonat de sodiu etc.
    2. Edulcoranţi: sirop simplu, sirop de lămâie, sirop de portocale etc.
    3. Solvent: apa distilată.

    Limonadele gazoase conţin în afară de aceste componente şi bioxid de carbon introdus sub presiune sau rezultat în urma reacţiei dintre bicarbonat de sodiu şi un acid utilizat.

    1. Prepararea limonadelor

    Limonadele se prepară prin dizolvarea substanţelor în apă după care se filtrează. La limonadele gazoase filtrarea se realizează înainte de neutralizare, de asemenea prepararea lor are loc în mod diferit şi anume:

    – prin dizolvarea bicarbonatului în apă şi adăugarea unui acid organic când rezultă dioxid de carbon;

    – prin prepararea şi condiţionarea separată a soluţiilor acide respectiv bazice amestecarea făcându-se în momentul utilizării;

    – prin introducerea substanţelor solide (bicarbonat de sodiu şi un acid organic) într-un recipient adecvat peste componente adăugându-se siropul şi apa distilată urmată apoi de închiderea flaconului. Recipientele în care sunt ambalate limonadele gazoase trebuie să aibă pereţii rezistenţi pentru a rezista la presiuni de 2-3 atm.

    Timpul de conservare a limonadelor este de 1-2 zile la rece deoarece sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. În limonade pot apărea şi fermentaţii datorită zahărului utilizat.

    1. Limonade oficinale în F.R. X

     

    În F.R. X avem oficinale două limonade: Solutio Efervescens (Limonada gazoasă, Sol. Riviere) şi Soluţia de Citrat de magneziu (Limonadă purgativă sau Limonadă Roge).

     

    1. Solutio Efervescens

    Sinonime: Soluţie efervescentă

    Limonada gazoasă

     

    Preparare:

    Soluţia I:

    Natri hydrogenocarbonas                   4g

    Sirupus simplex                                  15g

    Aqua destillata q.s.ad.                        100g

     

    Soluţia II

    Acidum citricum                                 3,65g

    Sirupus simplex                                  15g

    Aqua destillata q.s.ad.                        100g

     

    Soluţiile se prepară în două recipiente separat şi se amestecă în timpul utilizării.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiemetic.

     

    1. Solutio Magnesii citratis

    Soluţie de citrat de magneziu

     

    Preparare:

    Acidum citricum                       25,5g

    Magnesii subcarbonas              15g

    Sirupus simplex                        50g

    Citri Aetheroleum                     0,1g

    Talcum                                      5g

    Aqua destillata q.s.ad.              350g

     

    Peste acidul citric dizolvat în 200 ml apă încălzită la aproximativ 700C se adaugă în cantitate mică carbonat bazic de magneziu şi se agită până la dizolvare. Se adaugă siropul simplu şi uleiul de lămâie în prealabil triturat cu talcul şi 20 ml apă, apoi se filtrează şi se completează cu apă la 350 g.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: purgativ.

     

    Ape aromatice. Aquae aromaticae (F.R: IX)

    Generalităţi

    1. Definiţie

    Apele aromatice sunt soluţii apoase de uleiuri volatile destinate pentru a fi utilizate ca atare sau ca vehicule pentru prepararea unor medicamente de uz intern (F.R. IX).

    În prezent utilizarea apelor aromatice în farmacie este restrânsă, în schimb industria utilizează această formă pe scară destul de largă. Apele aromatice sunt utilizate în industrie pentru aromatizarea unor produse tipizate sau în unele cazuri chiar utilizate pentru un efect terapeutic.

    Utilizarea apelor aromatice poate fi atât pentru preparate pentru uz intern cât şi pentru preparate uz extern (ape de gură, creme etc.).

    1. Istoric

    Apele aromatice au fost cunoscute şi utilizate încă din antichitate. Cele mai vechi surse care indică utilizarea acestei forme le găsim în literatura antică chineză, de unde au fost preluate de către arabi. În sec. IX d.Hr. savantul arab Geber a dat indicaţii asupra distilării ca metodă de obţinere a apelor aromatice şi a prezentat proprietăţile acestei forme. Mai târziu apele aromatice au fost aduse în Europa (în sec. al XIII-lea) de către medicul Villanova (1235-1312)şi desigur forma s-a perfecţionat tot mai mult prin îmbunătăţirea metodelor de obţinere şi respectiv a aparaturii utilizate.

    În România, apele aromatice au fost introduse ca formă oficinală în F.R. I (1862) unde sunt înscrise un mare număr de ape aromatice, o monografie generală fiind introdusă abia în F.R. IV sub denumirea de „Aquae aromaticae” sau „Hydrolata”, în care sunt introduse şi soluţiile de uleiuri volatile alături de soluţiile extractive obţinute din plante. Delimitarea netă apare abia în F.R. VI care descrie monografia „Aquae aromaticae”.

    În F.R. IX avem monografie generală „Aquae aromaticae” sau Hydrolata, în F.R. X nemaifigurând această monografie.

    Formulare

    Pentru obţinerea apelor aromatice avem nevoie de următoarele materii prime:

    1. Produse vegetale. Pentru obţinerea produselor de calitate este nevoie ca drogul vegetal (frunze, flori) să fie utilizat imediat după recoltare, excepţie făcând scorţişoara, florile de tei şi florile de levănţică care se utilizează uscate.;
    2. Vehicul. Ca vehicul pentru această formă se utilizează apa distilată. Raportul produs vegetal /solvent variază în limitele 1/1 până la 1/5 dependent de gradul de solubilitate a uleiului volatil cât şi de conţinutul de ulei volatil în produsul vegetal utilizat.

     

    Prepararea apelor aromatice

    Apele aromatice pot fi obţinute în următoarele moduri:

    – distilare şi antrenare cu vapori de apă, a uleiurilor volatile din plante;

    – diluarea apelor aromatice hidroalcoolice concentrate obţinute industrial;

    – dizolvarea uleiurilor volatile în apă:

    dizolvarea directă;

    dizolvarea cu talc (F.R. IX);

    dizolvarea cu ajutorul agenţilor tensioactivi

    – dizolvarea uleiurilor volatile în alcool urmată de diluarea acestor soluţii cu apă.

     

    1. Distilarea şi antrenarea cu vapori de apă

    Există diferite instalaţii utilizate pentru obţinerea apelor aromatice, prin distilare şi antrenare cu vapori de apă. În continuare vom prezenta câteva dintre aceste instalaţii care utilizează această metodă.

    A1. Antrenarea cu vapori de apă. Metoda utilizează instalaţia prezentată în figura 3.7.:

     

    Figura 1.7. Antrenarea cu vapori de apă

     

    Instalaţia este compusă dintr-un balon, generator de vapori de apă, balonul cu produsul vegetal din care vor fi antrenate uleiurilor volatile, sursa de încălzire, refrigerent şi vasul colector. În timpul fierberii, vaporii de apă formaţi în generator antrenează vaporii de apă încărcaţi cu uleiuri volatile din vasul al doilea, care datorită suprapresiunii create ajung în refrigerent, de unde, după răcire se condensează obţinându-se astfel apa aromatică care este colectată într-un vas colector.

    Dezavantajul acestei metode este că produsul vegetal vine în contact prin intermediul balonului cu sursa de căldură care poate degrada o parte din componentele volatile.

    A2. Antrenarea cu vapori de apă în acelaşi cazan. Această metodă utilizează instalaţia din figura 3.8.:

    Figura. 1.8. Aparat industrial pentru obţinerea apelor aromatice şi a uleiurilor volatile

    1 – Cazan;

    2 – Refrigerent;

    3 – Vas colector

     

    Această metodă este mai perfecţionată decât prima, înlăturându-se inconvenientul degradării unor componente ale uleiului volatil datorită supraîncălzirii. În această instalaţie produsul vegetal este adus într-un coş din sită metalică închis sau nu în prealabil în pânză de sac, ca sa nu vină în contact cu apa aflată în partea inferioară a cazanului. Vaporii de apă pătrund prin produsul vegetal din partea inferioară a vasului antrenând uleiul volatil de unde datorită suprapresiunii create pătrunde în refrigerent apoi în vasul colector, de unde, datorită diferenţelor de densitate, pot fi colectate uleiul volatil pur sau ape aromatice.

    Antrenarea cu vapori de apă se utilizează pentru distilarea a două lichide foarte puţin miscibile sau foarte puţin solubile unul în celălalt. La o anumită temperatură fiecare din cele două lichide cu puncte de fierbere diferite degajă vapori dezvoltându-se o presiune de vapori diferită pentru fiecare lichid. Vaporii sunt miscibili în orice proporţie. Presiunea totală a amestecului eterogen va fi egală conform legii lui Dalton cu suma presiunilor parţiale

    P = Pa + Pu

    Pa = presiunea parţială a vaporilor de apă;

    Pu = presiunea parţială a vaporilor volatili.

    Presiunea amestecului de vapori va atinge presiunea atmosferică la o temperatură mai mică de 1000C şi amestecul va începe să fiarbă la acea temperatură. În timpul fierberii temperatura rămâne constantă până la epuizarea unuia dintre componente. Produsul vegetal utilizat pentru obţinerea apei aromatice în acest mod trebuie adus în prealabil la gradul de mărunţire corespunzător, după care se macerează 24 de ore cu apă rece sau amestec de apă şi alcool, apoi se supune antrenării cu vapori de apă.

     

    A3. Antrenarea cu vapori de apă care provin de la un generator separat

    La această metodă utilizată mai mult industrial există un generator de vapori care poate alimenta o baterie de distilatoare. Generatorul poate fi plasat într-un spaţiu separat prezentând în acest mod câteva avantaje:

    – distilatoarele nefiind în contact cu sursa calorică se înlătură eventualele posibilităţi de incendiu;

    – extracţia decurge continuu nefiind nevoie de întreruperi pentru completarea cantităţii de apă epuizată.

    În operaţiile de distilare se acordă o atenţie deosebită încălzirii pentru ca producerea de vapori să fie moderată, condensarea rapidă pentru a evita pierderile de ulei volatil.

    Primele porţiuni de distilat sunt principii volatile cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) cu aromă plăcută, în continuare obţinându-se fracţiuni volatile mai greu solubile în apă şi cu miros aromat mai puţin evident. Sfârşitul distilării se constată atât prin absenţa mirosului produs de uleiul volatil dar şi prin diferite identificări calitative.

    1. Diluarea apelor aromatice concentrate obţinute industrial

    Industria furnizează soluţii concentrate de uleiuri volatile care se diluează cu apă în funcţie de concentraţia produsului tipizat (duplex, triplex etc.), adică soluţii care rezultă prin amestecarea a două sau trei părţi apă cu o parte ulei volatil.

    1. Dizolvarea uleiurilor volatile în apă

    C1. Dizolvarea directă. Se realizează prin agitarea uleiului volatil cu apă în cantităţi strâns corelate cu gradul de solubilitate a uleiului volatil în apă.

    C2. Dispersarea uleiului volatil cu talc (F.R. IX)

    Preparare

    Aetheroleum                                                 gta 1,00

    Talcum                                                gta 10,00

    Sol. Conservans q.s.ad.                      gta 1000,00

     

    Uleiul volatil se triturează cu talcul şi cu soluţia conservantă încălzite la 35-400C adăugată treptat. Talcul are rolul de a dispersa uleiul în particule foarte fine mărindu-se în modul acesta suprafaţa de contact a uleiului cu apa şi uşurându-se astfel dizolvarea.

    Talcul mai are rolul de a clarifica soluţia. În acest mod se produce o dizolvare selectivă şi anume se dizolvă componentele volatile hidrofile în cantităţi de 0,3-0,4 g/l. Diferenţa de 60-70% ulei volatil reprezentat de hidrocarburile terpenice greu solubile nu se dizolvă în apă.

    C3. Dispersarea uleiul volatil cu agenţi tensioactivi

    Prin această metodă se obţine o dizolvare bună, inconvenientul fiind gustul mai puţin agreabil produs de Tween, fapt pentru care F.R. IX exclude această metodă de obţinere.

    În F Hung. VI avem următoarea formulă pentru obţinerea apelor aromatice utilizând această metodă:

    Aetheroleum                                                 gta 2,00g

    Tween 20                                             gta 20,00

    Alcoholum                                           gta 200,00

    Aqua destillata                                   gta 778,00

     

    Conform acestei metode uleiul volatil se dizolvă în alcool apoi prin intermediul emulgatorului în apa distilată.

    1. Dizolvarea uleiurilor volatile în alcool şi diluarea cu apă a soluţiilor alcoolice

    Conform acestei metode apele aromatice se obţin în următorul mod: se prepară iniţial o soluţie conţinând 1% ulei volatil utilizându-se alcool concentrat în cantitate corespunzătoare pentru a obţine 100 ml. Pentru obţinerea apei aromatice se amestecă 3 ml din această soluţie concentrată cu 97 ml apă proaspăt fiartă şi răcită la aproximativ 40-500C. Apa este adăugată în porţiuni mici şi sub agitare continuă, după care se filtrează.

    Caractere şi control. Conservare

    Apele aromatice sunt soluţii neutre sau slab acide, limpezi sau slab opalescente, cu mirosul şi gustul uleiului volatil.

    F.R. IX prevede la condiţii de puritate controlul următoarelor substanţe: cloruri, fer, metale grele, alcool şi substanţe tensioactive.

    Dozarea uleiului volatil se face prin extracţie şi cântărire conform metodei generale înscrise în F.R. IX. Apele aromatice trebuie să conţină în general 0,03% ulei volatil. F.R. IX prevede un termen de valabilitate de 6 luni (deoarece apele aromatice sunt uşor alterabile).

    Factorii care contribuie la alterarea apelor aromatice sunt:

    – factori fizici (temperatura, lumina);

    – factori chimici (oxigenul etc.);

    – factori de ordin biologic (invadare cu microorganisme).

    F.R. IX prevede că apele aromatice care prezintă mucegaiuri, miros modificat să nu fie folosite. Unele farmacopei permit adăugarea de conservanţi (nipagin 0,05%).

    Apele aromatice se conservă în locuri răcoroase, ferite de lumină, în flacoane de sticlă complet umplute şi bine închise.

     

    Alte forme farmaceutice cu administrare internă

    Poţiuni

    Sunt preparate farmaceutice, apoase, îndulcite, care conţin una sau mai multe substanţe medicamentoase administrate intern cu lingura sau linguriţa. Poţiunile au conservare limitată, de aceea se prepară la nevoie în cantităţi necesare consumului pentru câteva zile (150-300 ml).

    Poţiunile conţin diferite componente ca: uleiuri volatile, ape aromatice, infuzii, siropuri, decocturi, edulcoranţi, aromatizanţi iar ca solvent apa distilată.

    Elixire

    Elixirele sunt preparate farmaceutice de uz intern care conţin un ulei volatil dizolvat în alcool conţinând şi un edulcorant potrivit.

    Elixirele pot avea o concentraţie alcoolică de maxim 200 şi o concentraţie în zahăr de maxim 20%.

    Uleiul volatil se dizolvă în alcool iar soluţia obţinută se amestecă sau cu sirop simplu sau cu glicerol.

    Alte soluţii buvabile

    În această grupă intră soluţii rezultate prin dizolvarea substanţelor medicamentoase într-un solvent sau amestec de solvenţi şi destinate administrării interne. Aceste soluţii pot avea diferite condiţionări şi anume:

    – flacoane de sticlă prevăzută cu dop picurător;

    – seringă dozatoare alături de flaconul în care se găseşte ambalată soluţia;

    – fiole de sticlă de diferite forme dar cea mai utilizată este fiola alungită la ambele capete (tip C).

    Modul de deschidere a fiolei este următorul: fiola se aduce în poziţie oblică deasupra unui pahar cu apă sau a unui lichid îndulcit sau aromatizat după care se rupe unul din capilare prin uşoară apăsare. Apoi fiola se întoarce invers şi prin ruperea celui de-al doilea capilar soluţia ambalată curge în pahar.

    Soluţii medicamentoase administrate pe mucoase

    Soluţii bucofaringiene

    Pentru cavitatea bucofaringiană se utilizează mai multe forme farmaceutice (soluţii, aerosoli, tablete) dar o pondere mare o au soluţiile (apă de gură, gargarisme etc.).

    Preparatele bucofaringiene sunt utilizate cu două scopuri terapeutice şi anume:

    – scop curativ (infecţii, inflamaţii etc.);

    – scop profilactic (prevenirea infecţiilor).

    În continuare vor fi prezentate principalele forme utilizate în acest scop:

    1. Ape de gură. Sunt soluţii apoase, hidroalcoolice, destinate menţinerii sănătăţii mucoasei bucale sau utilizate chiar în scop curativ. Pentru obţinerea acestei forme se utilizează următoarele ingrediente:

    – substanţe active (antiseptice, deodorante, antiinflamatoare, astringente sau antestezice locale) dizolvate singure sau împreună cu alţi auxiliari într-un solvent potrivit. Pentru prepararea aceste forme utilizăm substanţe ca: acid boric, acid benzoic, timol, eucaliptol etc.

    – iar ca solvenţi: apă, soluţii hidroalcoolice (între 500-800) şi uneori cu adaos de glicerol.

    Modul de utilizare a formei este prin menţinerea în contact cu mucoasa bucală un anumit timp urmată de eliminarea apei de gură şi clătirea cavităţii bucale.

    1. Colutorii (badijonaje). Sunt forme farmaceutice vâscoase, destinate administrării topice pe mucoasa bucală. Pentru obţinerea acestor forme se utilizează următoarele componente:

    – substanţe active (albastrul de metilen 1-3%, colargol 1-2%, fenosept, acid lactic, nystatin, borax, anestezice locale, antiinflamatoare);

    – iar ca vehicule se utilizează: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, mucilagii de metilceluloză sau carboximetilceluloză etc.

    Aceste vehicule având o vâscozitate ridicată asigură o aderenţă faţă de mucoase prelungind în acest mod timpul de contact al medicamentului cu mucoasa bucală.

    Principalele colutorii (badijonaje) utilizate în practica medicală sunt următoarele formule neoficinale în F.R. X:

     

    1. Solutio Glycerini boraxati 10% (20%)

     

    Preparare

    Natrii tetraboras                       gta 10,00 (20,00)

    Glicerolum                                q.s. ad. gta. 100,00

     

    Boraxul cântărit la cumpăna de mână sau altă balanţă farmaceutică se introduce după pulverizare într-un vas emailat sau din sticlă după care este adăugată glicerina. Dizolvarea se realizează prin încălzire pe baia de apă. După obţinerea soluţiei badijonajul este ambalat în recipiente de capacitate mică 10-20 g şi etichetat „uz extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, antimicotic în stomatite.

     

    1. Badijonaj bucal cu anestezină şi borax

     

    Preparare

    Ethilis p-Aminobenzoas                      gta 3,00

    Natrii tetraboras                                 gta 3,00

    Glycerolum                                         gta 50,00

     

    Boraxul se dizolvă în acelaşi mod ca la glicerina boraxată prin dizolvare la cald în glicerină, pe baia de apă. După dizolvare şi răcire se adaugă anestezina dizolvată în 20 g alcool cantitate de solvent care se scade din cantitatea totală de solvent prevăzut.

    Ambalarea şi administrarea se face în acelaşi mod ca la produsul anterior.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, antimicotic în stomatite.

     

    1. Solutio Methylrosanilini Chloridum 1%

    Sinonime: Soluţie de violet de genţiană 1%

    Soluţie de pioctanină 1%

     

    Preparare

    Methylrosanilini chloridum                          gta 1,00

    Alcoholum                                           gta 10,00

    Glycerolum                                         gta 5,00

    Solutio conservans                             q.s. ad. gta 100,00

     

    Pioctanina se dizolvă în alcool după care se adaugă treptat şi sub agitare uşoară soluţia conservantă şi glicerolul până la masa prevăzută. După omogenizare soluţia se ambalează în flacoane colorate şi se etichetează corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian şi antimicotic pentru uz extern pe epitelii şi mucoase.

     

    1. Solutio Methylthioninii Chloridum 1%

    Sinonime: Soluţie de albastru de metil 1%

     

    Preparare

    Methylthioninii chloridum                            gta 1,00

    Aqua destillata                         q.s. ad. gta 100,00

     

    Albastrul de metil se dizolvă în apă încălzită agitându-se uşor până la dizolvare. După omogenizare soluţia se ambalează în flacoane colorate şi se etichetează corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian pentru uz extern pe epitelii şi mucoase.

    1. Gargarismele. Sunt preparate fluide destinate tratamentului diferitelor afecţiuni cu rol de spălare a mucoasei cavităţii bucale, respectiv faringiene prin efectul mecanic realizat de barbotarea aerului dar evitându-se desigur înghiţirea soluţiei.

    Gargarismele au acţiune locală de spălare şi dezinfectare a mucoasei.

    Pentru obţinerea formei se utilizează următoarele componente:

    – substanţe active: apă oxigenată, borax, infuzie de muşeţel, permanganat de potasiu, cloramină;

    – iar ca solvenţi apa distilată.

    În continuare se va prezenta o formulă magistrală de soluţie utilizată pentru gargară:

     

    1. Soluţie pentru gargară cu cloramină 0,2%

     

    Preparare

    Chloramina B                                               gta 2,00

    Natrii tetraboras                                 gta 2,00

    Natrii hydrogencarbonas                              gta 4,00

    Aqua destillata                q.s. ad. gta 1000,00

     

    Componentele se dizolvă în apă în ordinea prescrisă . După omogenizare soluţia se ambalează în flacoane colorate etichetate „Extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antimicrobian utilizat în gargară pentru diferite afecţiuni ale cavităţii buco-faringiene.

     

    1. Soluţii pentru regiunea gingivodentară (soluţii stomatologice). Sunt preparate lichide care conţin antiseptice, anestezice, uleiuri volatile, dizolvate în soluţii apoase, alcoolice sau glicerolate şi destinate tratamentului unor afecţiuni gingivale.
    2. Soluţii dentifrice. Sunt preparate lichide utilizate pentru curăţirea şi albirea dinţilor. În ultimul timp aceste soluţii sunt mai puţin utilizate, locul acestora fiind preluat de pulberi pentru dinţi dar mai ales de pastele de dinţi.

     

    Spălături şi comprese

    1. Clisme sau spălături rectale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate în diferite scopuri: laxativ, purgativ, nutritiv, dezinfectant sau pentru tratamentul diferitelor afecţiuni ale porţiunii terminale a tractului digestiv. Ca substanţe medicamentoase se utilizează: antiseptice, astringenţi, antiinflamatoare, calmante, laxative dizolvate în diferite vehicule (apă, soluţii extractive apoase etc.).
    2. Spălături vaginale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate în scop igienic pentru tratamentul mucoasei vaginale conţinând diferite substanţe: antiseptice, dezodorizante, astringente, antimicotice, epitelizante dizolvate în apă distilată sau în soluţii izotonice de NaCl etc.
    3. Spălături uretrale. Sunt soluţii lichide care conţin diferite substanţe (permanganat de potasiu 0,1%, protargol 1%, rivanol 0,5% etc.) dizolvate în apă distilată şi utilizate pentru introducerea în uretră în scop terapeutic cu ajutorul unor sonde speciale.
    4. Loţiuni. Sunt soluţii care servesc la umectarea sau spălarea pielii (capului, feţei), părului şi mâinilor. Loţiunile conţin substanţe antiseptice (resorcinol etc.), antiparazitare, (sulf), tonifiante (ulei de ricin), dizolvate într-un vehicul (apă sau alcool diluat).

    Picături pentru nas. Rhinoguttae (F.R. X)

    1. Generalităţi

    A1. Definiţie

    Picăturile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii destinate administrării pe mucoasa nazală. În afară de picături pentru nas, pentru tratamentul mucoasei nazale se utilizează şi alte forme. Formele utilizate în acest scop sunt numite medicamente rinologice. Dintre formele rinologice utilizate frecvent amintim: erine (picături pentru nas), aerosoli, unguente, sisteme pulverulente sau sisteme bioadezive.

    Denumirea de erine derivă din limba greacă de la cuvintele „en” = în „rhinos” = nas. Pe lângă tratamentele topice pe această cale se pot administra şi tratamente sistemice.

    În acest capitol al soluţiilor nazale se încadrează şi spălăturile nazale care sunt utilizate pentru spălarea mucoasei. Spălăturile nazale trebuie să fie izotonice, cu pH 7-8, acţiune antiseptică şi sunt condiţionate în recipiente de 50 ml.

    A2. Istoric

    Pe cale nazală s-au administrat medicamente din timpuri străvechi. Primele forme utilizate au fost inhalaţiile şi fumigaţiile utilizate de egipteni, mesopotami, şi sunt menţionate în diferite scrieri vechi. Tot în antichitate, la greci, la romani s-au utilizat forme endonazale solide (rinocornuri, având ca excipienţi grăsimi animale solide sau ceară). Mai târziu s-au preparat soluţii apoase şi uleioase cu aplicaţie pe mucoasa nazală.

    A3. Avantaje

    Administrarea picăturilor pentru nas prezintă următoarele avantaje:

    – acţiune rapidă;

    – aplicare uşoară şi rapidă;

    – biodisponibilitate bună;

    – posibilitatea preparării pe cale industrială utilizând tehnologii avansate;

    – posibilitatea obţinerii unor soluţii cu acţiune prelungită prin utilizarea unor excipienţi adecvaţi (excipienţi de vâscozitate ridicată).

    A4. Dezavantaje

    Picăturile pentru nas prezintă şi următoarele dezavantaje:

    – interval scurt de contact cu mucoasa nazală;

    – acţiune sistemică nedorită (în cazul trecerii substanţei active în circulaţia generală);

    – posibile iritaţii locale.

    A5. Clasificare

    Picăturile pentru nas se clasifică după mai multe criterii:

    1. După modul de formulare:

    – magistrale;

    – oficinale;

    – industriale (tipizate).

    1. După gradul de dispersie:

    – soluţii;

    – emulsii;

    – suspensii.

    1. După modul de condiţionare:

    – unidoză;

    – multidoză.

    1. După durata efectului terapeutic:

    – acţiune imediată;

    – acţiune prelungită.

    1. După natura solventului:

    – soluţii apoase;

    – soluţii uleioase;

    – soluţii vâscoase (hidrofile).

    1. După modul de administrare:

    – picături;

    – spălături;

    – pulverizaţii;

    – inhalaţii.

    1. După acţiunea terapeutică:

    – locală (antiinflamatoare, vasoconstrictoare, antiinfecţioase);

    – sistemică (parasimpatolitice, hormoni, vaccinuri).

     

    A6. Anatomia cavităţii nazale

    Cavitatea nazală este prima porţiune a căilor respiratorii superioare, având rolul de a pregăti aerul inspirat înainte de a pătrunde în căile respiratorii inferioare, prin filtrare respectiv, încălzire. În afară de acest rol, nasul are şi funcţie olfactivă.

    Cavitatea nazală este împărţită în două fose nazale care comunică cu faringele. În cavitatea nazală se găseşte o mucoasă, bogat vascularizată care are două tipuri de celule: ciliate (70-80%) şi caliciforme. Datorită prezenţei cililor suprafaţa mucoasei este foarte mare de aproximativ 140-170 cm2. Cilii sunt prezenţi pe întreaga suprafaţă a mucoasei, exceptând zona olfactivă şi preturbionară.

    A7. Fiziologia cavităţii nazale

    Prima funcţie a nasului ca importanţă este cea respiratorie, funcţia olfactivă fiind a doua ca importanţă. Pentru împlinirea funcţiei respiratorii nasul este adaptat pentru a filtra, a încălzi şi a umecta aerul înainte de a pătrunde în plămâni. Aceste funcţii sunt îndeplinite de mucoasa nazală prevăzută cu cili vibratili care este scăldată de mucus secretat de glandele de pituitură. Mucusul este compus din: 95-96% apă, săruri organice 1-2%, mucină 2,5-3% şi o scleroproteină care se depune pe extremitatea cililor având proprietatea de a reţine praful. În afară de rolul de reţinere a particulelor solide (praf) mucusul are şi un rol de a apăra căile respiratorii superioare de diferitele invazii cu microorganisme. Pătrunderea unui corp străin în cavitatea nazală produce o alcalinizare a mucusului rezultând o activare a cililor ceea ce determină evacuarea rapidă a corpului străin. Rolul antimicrobian este îndeplinit de o enzimă care se găseşte în mucus cu proprietăţi bacteriostatice (lizozima).

    Cili vibratili au 7mm lungime şi 1-3 mm diametru. Fiecare celulă are 10-15 cili care sunt într-o continuă mişcare. Ritmul mişcării cililor este de circa 300-500 mişcări/minut şi imprimă o deplasare a mucusului spre cavitatea faringiană cu o viteză de aproximativ 0,25-0,75 cm/min. Cilii au o mişcare ondulatorie.

    Integritatea aparatului ciliar şi stratului mucos sunt factori esenţiali pentru sănătatea mucoasei nazale.

    A8. Influenţa factorilor fizici şi chimici asupra activităţii ciliare

    Activitatea ciliară este de o importanţă majoră pentru menţinerea funcţionalităţii corespunzătoare a căilor respiratorii superioare. În continuare vor fi prezentaţi câţiva dintre factorii de ordin fizico-chimic care influenţează activitatea ciliară şi anume:

    1. Temperatura: temperatura optimă pentru mişcarea ciliară este cuprinsă între 18-330C. Sub 180C mişcarea ciliară încetineşte. La temperaturi mai mari de 330C mişcarea ciliară de asemenea încetineşte, iar la temperaturi de 440C activitatea ciliară este oprită.
    2. Umiditatea: este indispensabilă pentru mişcarea ciliară. Lipsa de umiditate corespunzătoare produce distrugerea aparatului ciliar.
    3. pH-ul: optim este cuprins între 6-7,5. O acidifiere marcată a mucoasei (întâlnită în infecţii supurative) duce la paralizia mişcării ciliare. Un pH alcalin întâlnit în rinite alergice, sinuzite duce la o activare a mişcării ciliare.
    4. Factori chimici: substanţele medicamentoase în afară de efecte terapeutice, influenţează activitatea ciliară. Substanţele medicamentoase utilizate în tratamente ale C.R.S. pot fi împărţite în doua grupe:

    d1. Substanţe bine tolerate de mucoasa nazală (camfor, săruri de potasiu, antihistaminice, fenilefrina, efedrina, neomicina etc.);

    d2. Substanţe care inhibă activitatea ciliară (sărurile de argint, anestezice locale, mentol).

     

    1. Formularea picăturilor pentru nas

    La formularea picăturilor pentru nas trebuie avut în vedere mai mulţi factori care vor fi prezentaţi în detaliu în acest subcapitol.

    O formulare necorespunzătoare poate provoca leziuni ale mucoasei nazale, respectiv a aparatului ciliar. Pentru regenerarea epiteliului este nevoie de 7-8 zile, iar pentru creşterea cililor de 2-3 luni.

    Ţinând cont de aceste probleme picăturile pentru nas trebuie astfel formulate şi preparate încât să corespundă următoarelor exigenţe:

    – toleranţă bună locală şi sistemică;

    – eficacitate;

    – stabilitate fizico-chimică;

    – să aibă un termen de valabilitate corespunzător;

    – pH-ul sa fie cuprins între 6-7,5;

    – pe cât posibil să fie izotonice.

    Îndeplinirea acestor condiţii de calitate se obţine prin corelarea sau concursul mai multor factori:

    – alegerea substanţei medicamentoase şi a auxiliarilor cei mai potriviţi;

    – alegerea tehnologiei potrivite pentru preparare;

    – condiţionarea într-un recipient adecvat;

    – ambalarea şi depozitarea corespunzătoare.

    În continuare vor fi prezentate detalii legate de diferitele aspecte menţionate şi modul în care se poate influenţa pozitiv calitatea.

     

    B1. Substanţe active. Pentru administrare topică nazală se utilizează substanţe cu diferite efecte farmacodinamice şi anume:

    1. Antimicrobiene şi antivirale: din acest grup menţionăm următoarele subgrupe:

    a1. antiseptice (săruri coloidale de argint, fenosept, uleiuri volatile, mentol, camfor);

    a2. antibiotice (streptomicină 0,5%; cloramfenicol 0,2-05%, sulfat de neomicină etc.);

    1. Vasoconstrictoare (efedrina 0,5-1%, nafazolina 0,1%, fenilefrina, adrenalina etc.);
    2. vasodilatatoare (papaverina);
    3. antiinflamatoare steroidiene (hidrocortizon acetat, hidrocortizon hemisuccinat, betametazon, triamcinolon etc.);
    4. antihistaminice (feniramin);
    5. anestezice locale (procaina, lidocaina, anestezina);
    6. mucolitice (ureea);
    7. vitamine (hidrosolubile şi liposolubile);
    8. substanţe cu acţiune sistemică:

    – cardiovasculare (nitroglicerina);

    – parasimpatolitice (atropina etc.).

     

    B2. Substanţe auxiliare

    Pentru prepararea picăturilor pentru nas se utilizează următorii auxiliari:

    1. Solvenţi. Alegerea unui solvent corespunzător este dependentă de scopul terapeutic urmărit cât şi de solubilitatea substanţelor active. Un solvent potrivit trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – să corespundă exigenţelor calitative impuse de F.R. X sau alte stasuri;

    – toleranţă bună;

    – inerţie chimică şi farmacologică;

    – să asigure stabilitatea substanţelor;

    – să nu corodeze recipientul;

    – să fie miscibil cu mucusul şi să nu influenţeze negativ mişcarea ciliară;

    – să fie economic.

    Conform F.R. X pentru prepararea erinelor se pot utiliza soluţii apoase, izotonice sau uleioase de exemplu: ulei de floarea soarelui neutralizat.

    Cei mai utilizaţi solvenţi sunt:

    – soluţie izotonică de clorură de sodiu 0,9%;

    – soluţie glucoză 5%;

    – uleiuri vegetale neutralizate;

    – propilenglicol în concentraţie de până la 10% (în amestec cu apă distilată);

    – polietileniglicoli lichizi.

    F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafină ca solvent pentru erine din cauza riscului de a da parafinoame.

    1. b. Alţi auxiliari (adjuvanţi). Sunt substanţe utilizate cu diferite roluri la prepararea respectiv conservarea picăturilor pentru nas.

    Dintre adjuvanţi menţionăm următoarele grupe:

    b1. Agenţi de mărire a vâscozităţii: sunt utilizaţi cu scopul de a prelungii timpul de contact a substanţei medicamentoase cu mucoasa nazală. Soluţiile simple sunt rapid eliminate din fosele nazale în faringe, apoi sunt înghiţite creându-se chiar posibilitatea extinderii infecţiilor în zonele învecinate.

    Agenţii de vâscozitate trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – să fie hidrosolubili;

    – să fie bine toleraţi de mucoasa nazală;

    – să nu influenţeze negativ mişcarea ciliară;

    – să fie inerţi chimic şi farmacologic.

    Ca agenţi de vâscozitate se pot menţiona următorii:

    – soluţie apoasă de metilceluloză în concentraţie 1-2%;

    – soluţie apoasă de hidroxipropilceluloza 2%;

    – soluţie apoasă de carboximetilceluloza 1-2%;

    – soluţie apoasă de dextran 5-10%;

    – soluţie apoasă de gelatină 0,5-1%;

    – soluţie apoasă de carbopoli 0,5%.

    b2. Izotonizanţi. Mişcarea ciliară este influenţată de concentraţia soluţiilor şi anume, se produce o perturbare a mişcării administrând soluţii foarte diluate sau foarte concentrate. Soluţiile bine tolerate sunt cele izoosmotice cu lichidele mediului intern. Când din motive de formulare nu se poate realiza izotonia trebuie ţinut cont de următorul aspect şi anume: soluţiile uşor hipertonice sunt mai bine tolerate decât soluţii hipotonice. Ca izotonizanţi pentru picăturile de nas se pot utiliza: glucoza, clorura de sodiu etc.

    Pentru soluţiile utilizate la spălăturile nazale izotonia este obligatorie.

    b3. Agenţi de corectare a pH-ului. pH-ul joacă un rol important în menţinerea sănătăţii mucoasei nazale, respectiv, a mişcării ciliare. pH-ul secreţiei nazale diferă şi anume:

    – în funcţie de vârstă este 6,4-6,8 la adult şi 6-6,7 la copii;

    – în funcţie de perioada de nictemer şi anume: mai alcalin în timpul zilei şi mai acid în timpul nopţii;

    – în funcţie de diferite alte stări fiziopatologice (îmbolnăviri, hiperventilaţie, stări de emoţie etc.).

    F.R. X prevede pentru picăturile nazale un pH cuprins între 6-7,5. Pentru ajustarea pH-ului se utilizează diferite soluţii tampon ca de exemplu:

    – soluţii tampon fosfat (fostat monosodic, fosfat disodic);

    – soluţii tampon citrat (citrat de sodiu, acid citric).

    b4. Conservanţi antimicrobieni. Pentru a opri dezvoltarea microorganismelor pentru formularea picăturilor nazale se pot utiliza diferite substanţe antimicrobiene ca de exemplu:

    – clorură de benzalconiu 0,01%;

    – clorobutanol 0,05-0,1%;

    – fenosept 0,025%;

    – clorură de cetilpiridiniu 0,001-0,005%;

    – parabeni (nipagin, nipasol) 0,01-0,02%;

    – clorocrezol 0,05-0,1% etc.

    b5. Stabilizanţi. În soluţiile nazale pot avea loc diferite reacţii între componentele soluţiei (oxidări, reduceri) mai ales când se utilizează ca solvent apa. Pentru a rezolva acest inconvenient în cazul substanţelor sensibile la astfel de transformări putem schimba vehiculul utilizând ulei de floarea soarelui sau se pot utiliza antioxidanţi.

    1. Prepararea picăturilor pentru nas

    F.R. X prevede ca prepararea picăturilor pentru nas să se facă prin dizolvare, emulsionare sau suspendarea într-un vehicul adecvat (soluţie apoasă izotonică sau ulei de floarea soarelui neutralizat) cu completare la masa prevăzută (m/m).

    Regulile generale de preparare au fost amintite şi sunt cele descrise în monografiile „Solutiones”, „Emulsiones” şi „Suspensiones”. La preparare se utilizează auxiliari necesari (izotonizanţi, corectori de pH, stabilizanţi, solubilizanţi etc.) cu scopul de a obţine preparate corespunzătoare calitativ cu o biodisponibilitate mare, efect terapeutic foarte bun, efecte toxice minime şi contraindicaţii cât mai puţine sau absente.

    Aparatura şi vasele de laborator necesare sunt aceleaşi care au fost utilizate la prepararea formelor menţionate în monografiile respective.

    1. Condiţionarea şi conservarea erinelor

    Erinele se condiţionează în recipiente de sticlă incolore sau colorate în funcţie de proprietăţile fizico-chimice a substanţelor conţinute sau recipiente de material plastic de capacitate mică (5-10 ml) şi prevăzut cu dop picurător.

    În industrie se condiţionează în diferite recipiente având două moduri de condiţionare:

    – unidoză;

    – multidoză.

    Pentru erinele unidoză se utilizează recipiente de plastomeri cu capacitate de 0,4-0,5 ml transparente la care umplerea şi deschiderea se face automat.

    Pentru erinele multidoză se utilizează:

    – flacoane de sticlă incoloră sau colorată de 5-10 ml cu dop picurător;

    – flacoane de plastomer cu dop picurător;

    – flacoane de plastomer cu pulverizator;

    – fiole cu soluţii şi pipetă nazală din plastomer pentru spălături.

    În industrie flacoanele unidoză şi multidoză se etichetează având pe etichetă următoarele indicaţii: numele produsului, seria de fabricaţie, termen de valabilitate, fabrica producătoare etc.

    Flacoanele individuale se ambalează în cutii de carton care de asemenea sunt etichetate iar pe etichetă mai pot apărea şi alte menţiuni ca de exemplu:

    – „numai pentru uz nazal”;

    – „nu trebuie înghiţite”;

    – „se evită utilizarea prelungită”;

    – „de evitat utilizarea la copiii foarte mici fără avizul medicului”.

    Medicamentele rinologice lichide se ambalează în recipiente bine închise prevăzute cu un sistem de picurare, depozitate la loc răcoros şi ferit de lumină.

     

    1. Caractere şi control

    Picăturile pentru nas trebuie să corespundă prevederilor din monografiile „Solutiones”, „Emulsiones” şi „Suspensiones”.

    F.R. X prevede controlul următorilor parametrii pentru soluţiile nazale:

    – pH-ul picăturilor pentru nas apoase trebuie să fie cuprins între 6-7,5 iar determinarea se face potenţiometric;

    – identificarea – conform monografiei respective;

    – masa totală pe recipient: se stabileşte prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul 3.8.:

    Tabel 1.8.

    Masa declarată pe recipient Abaterea admisă
    Până la 10 g

    10 g până la 25 g

    		 ± 10%

    ± 5%

     

    – dozarea: se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Conţinutul în substanţă activă poate prezenta faţă de valorile declarate abaterile prevăzute în tabelul 3.9. dacă monografia nu prevede altfel.

    Tabel 1.9.

    Conţinut declarat în substanţă activă Abaterea admisă
    Până la 0,1%

    0,1% până la 0,5%

    0,5% şi mai mult de 0,5%

    		 ± 7,5%

    ± 5%

    ± 3%

    Conservarea la temperatura camerei.

     

    1. Picături pentru nas oficinale în F.R. X

     

    1. Rhinoguttae Naphazolini Hydrochloridi 0,1%

     

    Preparare

    Naphazolini                                         0,10 g

    Dinatrii hydrogenophosphas              0,72 g

    Natrii dihydrogenophosphas (R)         0,22 g

    Natrii chloridum                                 0,60 g

    Solutio phenylhydrargyrii boratis 0,2%       1,00 g

    Aqua destillata                         q.s.ad 100 g

     

    Substanţele se dizolvă în 80 g apă iar după dizolvare se adaugă soluţia de boratfenil mercuric 0,2%, se completează cu apă la 100 g apoi se filtrează şi se ambalează în flacoane cu dop picurător etichetate „extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: vasoconstrictor local.

     

    1. Picături pentru nas neoficinale

     

    1. Solutio Natrii Chloridi Isotonica

     

    Preparare

    Natrii chloridum                                 gmma 0,90

    Aqua destillata                                   q.s.ad 100 g

     

    Clorura de sodiu se dizolvă în apă într-un pahar Erlenmeyer la rece. După dizolvare şi filtrare soluţia se ambalează în flacoane cu dop picurător etichetate „extern”.

     

    1. Solutio Viscosa

     

    Preparare

    Methylcellulosum                                         gta 1,00

    Solutio natrii chloridi isotonica                    gta 80,00

    Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2%        gta 2,00

    Aqua destillata                                             q.s.ad 100 g

     

    Metilceluloza se dizolvă în apă obţinându-se mucilagul respectiv, apoi se adaugă soluţia de clorură de sodiu izotonică şi conservantul completându-se cu apă la masa prevăzută.

     

    1. Rhinoguttae Argenti Coloidale 1%

     

    Preparare

    Argentum colloidale                                     gta 1,00

    Aqua destillata                                   q.s.ad 100 g

     

    Colargolul se adaugă „per descensum” peste cantitatea de apă prevăzută în prescripţie lăsându-se 24 de ore pentru dizolvare. După dizolvare soluţia coloidală obţinută se ambalează în flacoane cu dop picurător etichetate „extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antispetic.

     

    1. Rhinoguttae Argenti Proteinas 1%

     

    Preparare

    Argentum proteinas                                     gta 1

    Aqua destillata                                   q.s.ad 100 g

     

    Protargolul se adaugă per descensum peste cantitatea de apă prevăzută în prescripţie lăsându-se 24 de ore pentru dizolvare. După dizolvare soluţia coloidală obţinută se ambalează în flacoane cu dop picurător etichetate „extern”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antispetic.

     

    1. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 0,5%

     

    Preparare

    Ephedrini hydrochloridum                           gmma 0,50

    Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100

     

    După cântărire efedrina se pune într-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaugă solventul indicat în prescripţie agitându-se până la dizolvare. După obţinerea soluţiei aceasta se ambalează în flacoane cu dop picurător de culoare brună, etichetate extern.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: vasoconstrictor nazal.

     

    1. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 1%

     

    Preparare

    Ephedrini hydrochloridum                                     gta 1,00

    Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100

     

    După cântărire efedrina se pune într-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaugă solventul indicat în prescripţie agitându-se până la dizolvare. După obţinerea soluţiei aceasta se ambalează în flacoane cu dop picurător de culoare brună etichetate extern.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: vasoconstrictor nazal.

     

    Picături pentru urechi. Otoguttae (F.R. X)

    1. Generalităţi

    A1. Definiţie

    Picăturile pentru ureche sunt preparate farmaceutice lichide sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii destinate administrării în conductul auditiv extern (F.R. X)

    Picăturile pentru ureche sunt o parte a medicamentelor otologice. În afară de picături se mai utilizează diferite alte forme, ca de exemplu: unguente sau chiar forme solide care sunt instilate, pulverizate sau introduse în conductul auditiv extern.

    Denumirea de forme otice provine de la cuvântul grec „othos” = ureche, iar termenul de preparate auriculare provine de la cuvânt latin „auris” = ureche.

    A2. Avantaje

    Administrarea preparatelor otologice prezintă următoarele avantaje:

    – acţiune rapidă si directă datorită administrării topice;

    – administrare uşoară, elegantă netraumatizantă;

    – ca preparate otologice se pot administra diferite forme (soluţii, badijonaje, unguente, pulverizaţii etc.);

    – utilizarea unei formulări care influenţează pozitiv calitatea produsului (soluţii vâscoase, soluţii hipertonice etc.).

    A3. Dezavantaje.

    – formele utilizate trebuie încălzite la temperatura corpului;

    – nu totdeauna se poate asigura un contact prelungit cu mucoasa conductului auditiv;

    – soluţiile apoase nu totdeauna sunt eficiente;

    – uneori soluţiile pot transporta infecţia in zonele învecinate (sinusuri);

    – uneori soluţiile nu sunt miscibile cu secreţiile urechii menţinându-se o umiditate crescută factor care favorizează apariţia infecţiilor microbiene sau fungice.

    În general, soluţiile apoase sunt indicate în afecţiuni nesupurative, iar soluţiile uleioase se vor evita pe cât posibil.

    A4. Istoric

    Medicamentele otologice au fost utilizate din cele mai vechi timpuri. Primele informaţii despre utilizarea acestei forme le avem de la Galenus (131-201 d.Hr.) care indică pentru tratamente otice tampoane cu vată îmbibată în soluţii medicamentoase.

    În sec. al XVIII-lea se utilizau pentru tratamente otice locale, duşuri cu apă sau soluţii extractive apoase. La început în F.R. soluţiile otice au fost introduse în monografia „Soluţii”. În F.R. IX (1976) apare monografia generală „Otoguttae” nefiind înscrise picături oficinale, situaţie prezentă şi în F.R. X.

    A5. Clasificare

    Formele otice se clasifică după mai multe criterii:

    1. După modul de formulare:

    – forme otice magistrale;

    – forme otice tipizate sau industriale:

    1. După gradul de dispersie:

    – soluţii;

    – emulsii;

    – suspensii;

    1. După modul de condiţionare:

    – unidoză;

    – multidoză.

    1. După modul de administrare:

    – picături;

    – spălături;

    – pulverizaţii.

    1. După natura solventului:

    – soluţii apoase;

    – soluţii uleioase;

    – soluţii glicerinate (sau alt vehicul vâscos hidrofil).

    1. După durata efectului:

    – acţiune imediată (soluţii apoase);

    – acţiune prelungită (soluţii uleioase, emulsii, suspensii);

    1. După acţiunea terapeutică:

    – antiinflamatoare;

    – antiinfecţioase;

    – cicatrizante;

    – fluidificante ale secreţiilor;

    – deodorizante;

    – sicative etc.

    A6. Anatomia şi fiziologia urechii

    Urechea este segmentul periferic al analizatorului acustico-vestibular. Urechea este organ pereche şi conţine receptorii a două simţuri foarte importante:

    – auzului;

    – cel al echilibrului (a poziţiei spaţiale).

    Anatomic urechea este împărţită în următoarele trei părţi:

    – urechea externă;

    – urechea medie;

    – urechea internă.

    1. Urechea externă este compusă din următoarele părţi:

    – pavilion;

    – conductul auditiv extern;

    – membrana timpanică.

    a1. Pavilionul urechii este compus dintr-un schelet fibrocartilaginos de formă neregulată acoperit cu piele. În această porţiune există multe glande sebacee, sudoripare şi foliculi piloşi. Infecţiile foliculelor piloşi sunt numite furunculoze.

    a2. Conductul auditiv extern are o lungime de aproximativ 2,3 cm şi face legătura între pavilion şi urechea medie de care este despărţit prin membrana timpanică. Pielea conductului auditiv extern este acoperit cu fire de păr care au rol protector frânând pătrunderea în cavitate a unor particule solide şi glande ceruminoase care secretă cerumenul (de asemenea cu rol protector şi cu rol lubrifiant al mucoasei). În prezenţa umidităţii cerumenul devine un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor ducând la îmbolnăviri ale acestei cavităţi numite otite externe.

    a3. Timpanul este o membrană constituită dintr-un ţesut conjuctivo-epitelial, elastic, rezistent, subţire de formă aproape circulară şi bombat spre urechea medie. Timpanul are o bogată inervaţie şi vascularizaţie.

    1. Urechea medie este formată din următoarele părţi:

    – cavitatea timpanului (spaţiul plin cu aer săpat în osul temporal);

    – oscioarele urechii;

    – cavitatea mastoidiană (săpată în osul temporal);

    – trompa lui Eustachio care leagă cavitatea timpanului de cavitatea nasofaringiană drenând secreţiile urechii medii spre faringe.

    1. Urechea internă este zona cea mai importantă a analizatorului acusticovestibular alcătuită din următoarele părţi:

    – o parte osoasă (labirintul osos);

    – şi una membranoasă (labirintul membranos).

    Urechea este un organ vulnerabil la diferite infecţii microbiene, fungice de aceea studiul formelor otologice, formularea, prepararea şi utilizarea lor au un interes deosebit pentru terapie.

    1. Formularea picăturilor pentru ureche

    Medicamentele rinologice lichide sunt indicate în tratamente ale conductului auditiv extern cât şi ale urechii medii. Pentru formularea picăturilor avem nevoie de următoarele componente principale:

    – substanţe active;

    – auxiliari (solvenţi, adjuvanţi etc.).

    La formulare trebuie să avem în vedere următoarele aspecte:

    – pH-ul favorabil este cuprins între 5-7,5;

    – pentru sugari şi copiii mici se utilizează preparate sterile;

    – pentru tratamente ale urechii medii se utilizează soluţii izotonice;

    – pentru urechea externă sunt mai tolerate soluţiile hipertonice.

    B1. Substanţele medicamentoase utilizate pentru prepararea acestei forme trebuie să îndeplinească condiţiile de calitate prevăzute de F.R. X sau alte norme de calitate.

    Dintre condiţiile foarte importante amintim următoarele:

    – toleranţă bună;

    – să nu fie toxice în concentraţiile utilizate;

    – substanţele solide administrate sub formă de suspensii să aibă un diametru al particulelor de maxim 50mm (F.R. X);

    – să nu influenţeze mişcarea fiziologică a cililor.

    Substanţele utilizate pentru medicamente otologice pot avea diferite efecte şi se clasifică în funcţie de acţiunea farmacodinamică în următoarele subgrupe:

    1. Antimicrobiene

    – antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, neomicină);

    – antiseptice (acid boric, acid salicilic, derivaţi organo-mercurici etc.);

    1. Antifungice (nystatin, clotrimazol etc.);
    2. Antiinflamatoare:

    – steroidiene (betametazon, hidrocortizon);

    – nesteroidiene (indometacin).

    1. Anestezice locale (anestezină, procaină, lidocaină).
    2. Vasoconstrictoare (efedrina).
    3. Agenţi cerumenolitici (dioctilsulfocuccinat de sodiu).
    4. Analgezice – antipiretice (aminofenazona).
    5. Astringente (săruri de cupru, aluminiu, zinc).

    B2. Substanţe auxiliare

    1. Solvenţi. Pentru prepararea soluţiilor otice se pot utilizează următorii solvenţi:

    a1. Apa distilată – este solventul folosit frecvent pentru soluţii otice, acţionând prin efectul de curăţire, calmare a proceselor inflamatorii pătrunzând foarte uşor în cavităţile profunde ale urechii, fiind indicat în afecţiunile nesupurative ale urechii.

    Pentru afecţiuni supurative apa este contraindicată datorită faptului că nu dizolvă secreţiile auriculare şi menţine umiditatea crescută în cavitatea urechii factor care favorizează dezvoltarea microorganismelor patogene.

    a2. Alcoolul – este un solvent polar cu o capacitate de dizolvare bună dând soluţii conservabile şi cu efect antiseptic.

    a3. Glicerolul utilizat frecvent pentru prepararea formelor otice lichide are avantajul menţinerii substanţei timp îndelungat în contact cu mucoasa otică datorită vâscozităţii şi datorită miscibilităţii cu secreţiile auriculare.

    a4. Propilenglicolul este un solvent bine tolerat de mucoasa otică, utilizat mai ales în calitate de cosolvent (apă – propilenglicol, alcool – propilenglicol) având o capacitate de dizolvare bună.

    a5. Polietilenglicoli lichizi – sunt substanţe higroscopice utilizaţi singuri sau în asociere cu apă în tratamentul otitelor supurative;

    a6. Uleiul de floarea soarelui – este utilizat mai ales ca solvent pentru substanţele lipofile fiind bine tolerat de mucoasa auriculară şi datorită vâscozităţii având un efect prelungit. Fiindcă nu are efect osmotic nu este indicat în otite supurative deoarece împiedică drenajul secreţiilor.

    a7. Xilenul – este un solvent utilizat mai rar la formularea picăturilor pentru ureche. Xilenul este un bun dizolvant pentru dopul de cerumen.

    F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafină ca solvent la prepararea soluţiilor otice datorită riscului de a forma oleoame (parafinoame).

    1. Adjuvanţi. Pentru obţinerea picăturilor utilizate în tratamente auriculare se pot folosi următorii adjuvanţi:

    – agenţi de mărire a solubilităţii (cosolubilizanţi);

    – agenţi de mărirea a vâscozităţii (glicerol, PEG etc.);

    – izotonizanţi;

    – corectori de pH (pH-ul favorabil este între 5-7,5);

    – antioxidanţi;

    – conservanţi (clorură de benzalconiu 0,1-0,5%; clorobutanol 0,5-1%, fenosept 0,005%%, nipagin şi nipasol 0,02-0,08%).

     

    C: Prepararea picăturilor pentru ureche

    Picăturile pentru ureche se prepară prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea substanţelor active într-un vechiul corespunzător, format din unul sau mai mulţi solvenţi completându-se la masa prevăzută (m/m, F.R. X).

    Modul de preparare este conform regulilor generale cuprinse în monografiile „Solutiones”, „Emulsiones”, „Suspensiones”. La prepare se va ţine cont de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor active şi a auxiliarilor folosiţi evitând-se contaminarea cu microorganisme sau impurificarea cu diferite substanţe străine.

    1. Caractere şi control

    Soluţiile otice trebuie sa fie limpezi, iar emulsiile şi suspensiile trebuie să corespundă prevederilor Farmacopeei sau normelor de fabricaţie. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la soluţiile otice:

    1. pH-ul: trebuie să fie cuprins între 5-7,5 iar determinarea se face potenţiometric;
    2. Masa totală pe recipient: se face prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile prevăzute în tabelul 3.10.:

     

    Tabel 1.10.

    Masă declarată pe recipient Abatere admisă
    Până la 10 g/recipient ± 10%
    Între 10 g – 25 g ± 5%

     

    1. Identificarea se face în funcţie de componentele soluţiei otice.
    2. Dozarea se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă iar conţinutul în substanţă activă poate să prezintă faţă de valoarea declarată abaterile prevăzute în tabelul 3.11. dacă nu se prevede altfel.

    Tabel 1.11.

    Cantitate declarată de substanţă activă % Abatere admisă
    Până la 0,1% ± 7,5%
    Între 0,1 – 0,5% ± 5%
    0,5 şi peste 0,5% ± 3%

     

    E: Condiţionare şi control

    E1. Picăturile pentru ureche sunt condiţionate în recipiente bine închise de capacitate cuprinsă între 5-25 ml confecţionate din sticlă sau material plastic şi prevăzute cu dop picurător. Flaconul cu soluţie se etichetează corespunzător utilizându-se şi diferite etichete adiţionale de exemplu:

    – „A se păstra la loc răcoros”

    – „A se păstra ferit de lumină” etc.

    E2. Băile auriculare se administrează în cantităţi mari până la umplerea conductului auditiv extern de acea prepararea şi condiţionarea lor presupune respectarea unor reguli stricte.

    1. Exemple de preparate otice

    Pentru tratament otice se utilizează diferite soluţii otice tipizate cât şi soluţii otice preparate pe bază de prescripţii magistrale.

    Un exemplu utilizat frecvent este soluţia de alcool boricat 4% care se prepară după următoarea formulă:

     

    Rp.

    Acidum boricum                                 gta 4,00

    Alcoholum                                 q.s.ad. gta. 100,00

     

    Preparare

    Acidul boric cântărit este adus într-un mojar unde este pulverizat în mod corespunzător. După pulverizare acidul boric este adus într-un balon de 200 ml împreună cu alcoolul utilizat ca solvent. Peste balon se pune o pâlnie de sticlă (pâlnia fiind îndreptată cu tija în sus şi funcţionând ca refrigerent ascendent).

    Boratul de etil se distilează la 1200C dar prin metoda descrisă pierderea de borat de etil este prevenită. După dizolvarea acidului boric şi răcirea soluţiei se completează cu alcool la masa prevăzută apoi se filtrează urmând ca alcoolul boricat să fie ambalat în recipiente prevăzute cu dop picurător şi etichetate „uz extern”.

    Ca soluţii utilizate pentru spălături (pentru îndepărtarea cerumenului) se pot utiliza:

    – soluţie de apă oxigenată 3%;

    – soluţie de acid boric 0,5% etc.

     

     

    Soluţii extractive din plante

    Generalităţi

    1. Definiţie

    Soluţiile extractive din plante sunt preparate care conţin componente extrase din produsele vegetale cu ajutorul solvenţilor prin metode care să asigure o extracţie corespunzătoare.

    1. Istoric

    Soluţiile extractive s-au utilizat din timpuri străvechi în perioada marilor civilizaţii ale antichităţii (China, India, Egipt). Galenus în sec. al II-lea d.Hr. a utilizat mai multe preparate obţinute prin extracţie, iar ca solvenţi au fost: apa, oţetul, vinul, uleiuri vegetale etc.

    După descoperirea distilării de către arabi şi obţinerea alcoolului etilic pur această substanţă devine unul dintre solvenţii principali utilizaţi la extracţie. În urma progresului ştiinţelor farmaceutice şi dezvoltării chimiei sec. XIX-XX, a scăzut interesul pentru produsele obţinute prin extracţie, inconvenientul fiind dificultatea de a obţine produse standardizate. În această perioadă pătrund masiv în terapie produsele obţinute prin sinteze chimice.

    În ultimii ani se pune din nou accent important pe fitoterapie datorită mai multor factori:

    – existenţa unui adevărat tezaur de remedii vegetale;

    – eficacitatea unui extract este mai complexă decât a componentului pur;

    – efectele secundare sunt absente sau de intensitate mică.

    Pentru obţinerea produselor extractive de calitate trebuie să fie urmărite câteva aspecte importante:

    – asigurarea unei extracţii cât mai selective;

    – obţinerea componentelor vegetale nemodificate în forma naturală existentă în plantă;

    – asigurarea unei stabilităţi maxime a componentelor extrase pentru întreaga perioadă de valabilitate;

    – obţinerea unor randamente ridicate de extracţie.

    1. Avantaje

    Preparatele obţinute prin extracţie au următoarele avantaje:

    – valorificarea florei naturale existente;

    – obţinerea unor variate forme farmaceutice (lichide, semisolide, solide);

    – obţinerea şi a unor forme standardizate (tincturi, extracte preparate industrial);

    – produsele obţinute prin extracţie pot fi o formă intermediară utilizată la prepararea altor forme farmaceutice (siropuri, soluţii, pilule, drajeuri, comprimate, granule etc.);

    – preparatele extractive pot servi ca sursă pentru obţinerea compuşilor chimici puri;

    – acţiune terapeutică complexă.

    1. Dezavantaje

    – în afară de tincturi şi extracte conţinutul de principii active din soluţiile extractive nu este exact dozat şi de asemenea greu de analizat

    – extracţia este îndelungată.

    – soluţiile extractive apoase au stabilitate mică;

    – datorită variaţiei concentraţiei în principii active pot apărea fluctuaţii ale efectului terapeutic.

    1. Tipuri de preparate obţinute prin extracţie

    Prin extracţie se pot obţine următoarele tipuri de preparate:

    e1. soluţii extractive apoase macerate, infuzii, decocturi;

    e2. soluţii extractive alcoolice sau hidroalcoolice (tincturi);

    e3. extracte vegetale care în funcţie de consistenţă pot fi fluide, moi sau uscate;

    e4. specii medicinale sau ceaiuri – sunt amestecuri de plante cu apă preparate „ex tempore” de către bolnav sau preparate conform prescripţiilor magistrale;

    e5. preparate opoterapice – sunt extracte din produse biologice (organe, glande, ţesuturi animale etc.)

    e6. digestii – sunt soluţii extractive uleioase obţinute prin extracţia la cald;

    e7. extracte cu alergene – sunt produse obţinute prin extracţie din diferite plante şi utilizate în următoarele scopuri:

    – diagnosticul diferitelor forme de alergii,

    – pentru desensibilizare în diferite manifestări alergice minore.

    F: Extracţia ca fenomen fizic

    Procesul extracţiei diferiţilor compuşi din plante are loc prin două mecanisme principale:

    F1. Dizolvarea directă a constituenţilor protoplasmatici

    Acest fenomen se produce atunci când solventul vine în contact direct cu celula sfărâmată. Cu cât gradul de mărunţire vegetală este mai mare cu atât procentul substanţelor ajunse în contact cu solventul este mai mare.

    F2. Extracţie propriu-zisă

    Este un proces complex şi se produce prin influenţa solventului asupra celulelor intacte.

    După uscarea produsului vegetal protoplasma pierde apă iar o parte din substanţele protoplasmatice precipită sub formă amorfă sau cristalină, situaţie în care celula pierde capacitatea osmotică. Prin pătrunderea solventului în interiorul celulei (proces facilitat de spaţiile intermicelare care se creează în membranele celulozice în urma uscării şi contactului cu solventul) se restabilesc o parte din condiţiile iniţiale. Astfel solventul dizolvă o parte din constituenţii celulari după care migrează prin membrană în spaţiile interstiţiale (datorită osmozei) pe baza diferenţei de concentraţie a lichidelor de la cele două feţe ale membranelor (spaţiu intracelular şi extracelular).

    Extracţia are loc până când concentraţiile soluţiilor din cele două spaţii devin egale.

    1. Factorii care influenţează procesul de extracţie

    Aceştia pot fi împărţiţi în trei grupe:

    – factori care depind de produsul vegetal,

    – factori care depind de solvent;

    – factori în care este implicată tehnologia de extracţie.

    G1. Factori care depind de produsul vegetal

    În continuare vom analiza în mod succint câţiva factori care depind de produsul vegetal

    1. Natura produsului vegetal. Calitatea substanţelor active conţinute în produsul vegetal depind de foarte mulţi factori şi anume: de respectarea momentului optim al recoltării, de modul în care are loc uscarea şi de condiţiile în care a fost stabilizat respectiv conservat produsul vegetal. Procesul de stabilizare urmăreşte în primul rând distrugerea enzimelor care ar putea degrada în prezenţa apei componentele active.

    Stabilizarea poate să fie realizată în mai multe moduri, şi anume:

    – uscarea produsului vegetal (în aer liber la soare, la umbră sau în spaţii închise) deoarece enzimele sunt active doar în prezenţa apei şi în general devin inactive la temperaturi mai mari decât +600C;

    – tratament cu vapori de alcool sau acetonă în autoclav;

    – tratament cu vapori de apă sub presiune la 1050.

    Produsul vegetal supus extracţiei trebuie să îndeplinească condiţiile de calitate stabilite de F.R. X.

    Procedeul de extracţie ales va ţine cont de natura produsului vegetal şi a componentelor active care urmează a fi extrase.

    1. Umiditatea produsului vegetal. Chiar în urma uscării produsele vegetale mai conţin o anumită cantitatea de apă numită umiditate reziduală: Această umiditate este cuprinsă între 3-15% procent care variază în funcţie de produsul vegetal:

    – rădăcină de nalbă, frunze de mentă, frunze de pătlăgină 14% apă;

    – frunza de digitală 3% apă;

    – rădăcină de ipeca 8% apă.

    Desigur procentul exact depinde de modul de uscare şi conservare a produsului vegetal.

    1. Gradul de mărunţire. După cum am arătat extracţia depinde de gradul de mărunţire a produsului vegetal. Gradul de mărunţire optim diferă în funcţie de: natura produsului vegetal, de compoziţia produsului vegetal şi de metoda de extracţie.

    F.R. X prevede pentru prepararea soluţiilor extractive apoase următoarele grade de mărunţire:

    c1. flori, frunze, ierburi şi rădăcină de nalbă mare (sita I);

    c2. rădăcini, rizomi, scoarţe (sita II);

    c3. fructe, seminţe sita (IV);

    c4. produse vegetale care conţin alcaloizi şi glicozide sita V.

    Respectarea gradului de mărunţire indicat pentru diferite categorii de produse vegetale este foarte important deoarece o mărunţire foarte avansată determină distrugerea unui număr ridicat de celule şi dizolvarea unor mari cantităţi de substanţe balast (substanţe fără eficienţă terapeutică) care vin în contact cu solventul utilizat.

    În general, aceste dificultăţi apar când solventul utilizat este apa. La extracţia produselor vegetale cu alcool sau solvenţi organici anhidri procesul extracţiei neavând loc prin osmoză şi difuziune ci prin dizolvare simplă fapt ce implică o mărunţire avansată.

    Mărunţirea se va face cu puţin timp înaintea extracţiei.

    1. Umectarea produsului vegetal. Umectarea în prealabil este utilizată la unele metode de extracţie. Prin umectare produsul vegetal îşi măreşte volumul, solventul pătrunzând uşor prin pereţii celulei favorizându-se astfel osmoza. Solventul utilizat pentru umectare este apa pentru soluţii extractive apoase sau amestecuri hidroalcoolice pentru tincturi.

    G2. Factori care depind de solvent

    1. Natura solventului. Solvenţii cei mai utilizaţi pentru extracţie sunt apa, soluţii hidroalcoolice sau soluţii eteroalcoolice.

    În continuare vom analiza în mod succint câteva aspecte legate de solvenţii utilizaţi.

    a1. Apa distilată sau apa demineralizată prezintă avantajul să se poată asocia cu acizi sau baze în scopul de a mări randamentul extracţiei. Dezavantajul apei utilizată ca solvent este că produsele obţinute au stabilitate mică.

    Soluţiile extractive apoase (macerate, infuzii, decocturi) sunt stabile 1-2 zile iar prelungirea valabilităţii la 1-2 săptămâni se poate realiza doar prin adaos de conservanţi.

    a2. Alcoolul etilic Etanolul se utilizează ca solvent în concentraţii de 20-960, concentraţie dependentă de natura produsului vegetal, de solubilitatea substanţei active şi de alte condiţii.

    Preparatele obţinute prin extracţie cu alcool au termen de valabilitate mai mare (2-3 ani).

    Alcoolul se foloseşte pentru obţinerea tincturilor (F.R. X) şi extractelor (F.R. X).

    1. pH-ul mediului. pH-ul Influenţează randamentul extracţiei. La soluţiile apoase un pH acid este utilizat pentru extragerea alcaloizilor, iar un pH bazic este favorabil pentru extragerea saponinelor. Şi în cazul utilizării ca solvent a soluţiilor hidroalcoolice există un anumit pH optim pentru extracţia diferitelor produse vegetale.
    2. Raportul produs vegetal / solvent

    Acest raport variază în funcţie de produsul vegetal dar şi de solventul utilizat. În general când medicul nu precizează în prescripţia magistrală cantitatea de produs vegetal utilizat se utilizează un procent 6% (F.R. X).

    Faţă de această regulă generală există următoarele excepţii:

    – pentru flori de muşeţel, rădăcină de odolean (valeriană) şi rădăcină de ciuboţica cucului se utilizează pentru extracţie un procent de 3% produs vegetal;

    – pentru frunzele de digitala 0,5%;

    – pentru rădăcina de ipeca 0,25%.

    Când solventul utilizat este alcool de diferite concentraţii raportul produs vegetal solvent diferă în următorul mod:

    – la produsele vegetale care conţin substanţe puternic active raportul este 1/5;

    – pentru celelalte tincturi acest raport este 1/10.

    G3. Factori care depind de tehnologia utilizată la extracţie

    1. Agitare. Procesul de difuziune (osmoză) în stare de repaus este încetinit pe măsură ce are loc extracţia ajungându-se la momentul de echilibru al concentraţiilor din spaţiul intracelular şi extracelular când difuziunea încetează.

    Prin agitare, acest echilibru este deranjat mărindu-se în acest mod viteza de extracţie. Agitarea este utilizată atât la obţinerea soluţiilor extractive apoase cât şi a tincturilor obţinute prin macerare. Se pot utiliza metode de agitare de la cele mai simple până la cele care produc o agitare mecanică puternică (vibroextracţia, turboextracţia) când timpul de extracţie scade foarte mult (5-10 minute).

    1. Durata de extracţie. F.R. X prevede pentru soluţiile extractive apoase o durată de extracţie de 30 de minute la care se adaugă 5 minute pentru umectare în cazul infuziilor şi decocturilor.

    La prepararea tincturilor timpul de extracţie este de 10 zile (extracţia prin macerare) iar la percolare timpul extracţiei este chiar mai mare (aceasta depinzând de metoda de percolare utilizată).

    1. Temperatura. La produsele vegetale a căror principii active sunt termostabile extracţia are loc la cald în funcţie de produsul vegetal supus extracţiei şi anume:

    – pentru flori, frunze, tulpini se aplică infuzarea care se realizează în următorul mod: se adaugă apă fierbinte peste produsul vegetal umectat păstrându-se în condiţiile unor minime pierderi de căldură timp de 30 minute. Pentru infuzare se utilizează diferite recipiente (sticlă, vase emailate, porţelan);

    – pentru produse vegetale mai greu de epuizat (scoarţe, rădăcini, rizomi, seminţe sau fructe de coriacee) şi care conţin principii active termostabile se aplică decocţia. Decocţia se realizează în următorul mod: peste produsul vegetal umectat se adaugă apă fierbinte extracţia continuându-se prin încălzirea pe baia de apă timp de 30 minute.

    Ridicarea temperaturii accelerează extracţia când solventul utilizat este apa. Când solventul utilizat este alcoolul sau eterul extracţia are loc numai la temperatura camerei.

    Soluţii extractive apoase. Solutiones Extractivae Aqouae F.R. X

    1. Generalităţi

    A1. Definiţie

    Soluţiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obţinute prin macerarea, infuzarea sau decocţia produselor vegetale cu apă obţinându-se: macerate, infuzii sau decocturi.

    1. Formularea soluţiilor extractive apoase

    Modul de formulare a fost prezentat în subcapitolul anterior „Generalităţi”. Dar în general, cantitatea de produs vegetal utilizat pentru obţinerea soluţiilor extractive apoase este 6% conform F.R. X.

    F.R. X prevede următoarele excepţii:

    – pentru flori de muşeţel, rădăcină de odolean, şi rădăcină de ciuboţica cucului se utilizează pentru extracţie o cantitate de 3g produs vegetal la 100 g soluţie extractivă rezultată;

    – pentru frunzele de digitala 0,5%;

    – pentru rădăcina de ipeca 0,25%.

    Metoda de extracţie se alege în funcţie de produsul vegetal utilizat.

    1. Prepararea soluţiilor extractive apoase

    C1. Macerarea. Această metodă se aplică pentru extragerea substanţelor vegetale termolabile şi a mucilagiilor (rădăcină de nalbă, seminţe de in).

    Conform F.R. X macerarea se realizează în următorul mod: peste produsul vegetal mărunţit şi spălat sub jet de apă, se adaugă cantitatea de apă prevăzută şi se păstrează la temperatura camerei timp de 30 minute agitând de 5 -6 ori.

    Lichidul obţinut se decantează şi se filtrează prin vată, filtratul completându-se la masa prevăzută prin spălarea reziduului cu apă fără a-l presa. Dacă soluţia extractivă rezultată depăşeşte 100 g se adaugă un amestec de 75 mg nipagin şi 25 mg nipasol pentru fiecare 100 grame soluţie rezultată.

    Pentru efectuarea acestei operaţii se pot utiliza vase de sticlă (pahar Berzelius), vase din porţelan închise cu capace potrivite sau vase din tablă smălţuite. Toate aceste vase trebuie sa aibă gâtul larg fiind acoperite în timpul operaţiei de extracţie.

    C2. Infuzarea. Se utilizează la extragerea componentelor active din produsele vegetale care conţin ţesuturi friabile (flori, frunze, ierburi).

    Conform F.R. X infuzarea se face în următorul mod:

    – produsul vegetal mărunţit se umectează în prealabil timp de 5 minute. Umectarea se face adăugând pentru fiecare gram de produs vegetal 3 g apă. La produsele vegetale care conţin ulei volatil umectarea se face cu 0,5 ml alcool dilut pentru fiecare gram produs vegetal (excepţie făcând florile de tei unde umectarea se face cu apă).

    Florile de tei au pe lângă uleiurile volatile şi mucilagii care precipită în prezenţa alcoolului. Frunzele de digitala nu se vor umecta ci se vor trata direct cu apa fierbinte pentru a evita hidroliza glicozidelor cardiotonice. După umectare se completează cu apă la masa prevăzută cu apă încălzită la fierbere până la masa prevăzută lăsându-se produsul vegetal în contact cu solventul timp de 30 de minute în condiţiile în care pierderile termice să fie minime. După 30 de minute soluţia extractivă se filtrează prin vată completând-se la masa prevăzută prin spălare cu apă sau stoarcerea reziduului. La fel ca şi la macerate când soluţia extractivă depăşeşte 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluţie extractivă se adaugă 75 mg nipagin şi 25 mg nipasol. Pentru prepararea infuziilor se utilizează infuzoare de porţelan cu pereţi groşi, gradate în interior şi care asigură o răcire lentă a soluţiilor extractive.

    C3. Decocţia: Această metodă de extracţie se utilizează pentru substanţele active din produsele vegetale conţin ţesuturi lemnoase (rădăcini, rizomi, scoarţe, fructe de coriacee). Decocţia se realizează în următorul mod: peste produsul vegetal adus la gradul de mărunţire corespunzător se adaugă 3 ml apă distilată pentru fiecare 1g produs vegetal lăsându-se în contact 5 minute pentru umectare. După umectare se adaugă restul apei încălzită până la fierbere aducându-se vasul pe baia de apă (de asemenea încălzit la fierbere) unde se menţine timp de 30 de minute sub încălzire continuă. După extracţie soluţia extractivă fierbinte se filtrează prin vată completându-se la cantitatea prevăzută prin spălarea cu apă şi stoarcerea reziduului. Când soluţia extractivă depăşeşte 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluţie extractivă se adaugă 75 mg nipagin şi 25 mg nipasol. Pentru extracţia produselor vegetale care conţin alcaloizi se adaugă apa acidulată cu: acid citric, acid clorhidric sau acid tartric în părţi egale (m/v) cu conţinutul de alcaloizi din produsul vegetal luat în lucru. Excepţie de la aceasta regulă face scoarţa de china la care se adaugă 1,5 ml acid clorhidric pentru fiecare 1 g alcaloizi. Pentru produsele vegetale cu conţinut în saponine acide greu solubile în apă se adaugă 1 g de bicarbonat de sodiu pentru fiecare 10 g produs vegetal. Obţinerea soluţiilor extractive apoase se poate realiza şi prin diluarea soluţiilor concentrate fabricate industrial când există această posibilitate.

    1. Caractere şi control. Conservare. Conform F.R. X soluţiile extractive sunt lichide limpezi sau slab opalescente cu culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor extrase din produsul vegetal.

    F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la soluţiile extractive:

    1. Caracteristici organoleptice (prezentate anterior)
    2. Masa totală pe recipient se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile prezentate în tabelul 3.12.:

     

    Tabel 1.12.

    Masă declarată pe recipient Abatere admisă
    Până la 50 g ± 3%
    50 g până la 500 g ± 2%
    500 g şi mai mult de 500 g ± 1%

     

    Soluţiile extractive apoase se prepară în cantităţi mici (doar la cerere) şi se păstrează la temperaturi între 80-150C.

    Pe eticheta preparatului se va trece pe lângă indicaţiile de administrare, data preparării, numele preparatorului şi indicaţiile: „A se păstra la rece” şi „A se agita înainte de utilizare”.

     

    1. Exemple de soluţii extractive apoase

    Rp

    Chamomilae flores                                        gta 3,00

    Aqua destillata                               q.s. ad. gta. 100,00

    Misce fiat infusio

    Dentur signetur intern

     

    Florile de muşeţel se umectează cu 1,5 ml alcool diluat timp de 5 minute. După umectare se adaugă apa la fierbere peste produsul umectat menţinându-se astfel 30 de minute în condiţii în care pierderile de temperatură să fie minime (în infuzor clasic sau un alt vas asemănător). După extracţie infuzia se filtrează prin vată cu stoarcerea reziduului şi se ambalează în recipiente colorate etichetate corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antiseptic, antihistaminic, antiinflamator, antiulceros, citoprotector, somahic etc.

     

    Rp

     

    Thiliae flores                                                 gta 6,00

    Aqua destillata                               q.s. ad. gta. 100,00

    Misce fiat infusio

    Dentur signetur intern

     

    Florile de tei se umectează cu 9 ml apă distilată timp de 5 minute. După umectare se adaugă apa la fierbere peste produsul umectat menţinându-se astfel 30 de minute în condiţii în care pierderile de temperatură să fie minime (în infuzor clasic sau un alt vas asemănător). După extracţie infuzia se filtrează prin vată cu stoarcerea reziduului şi se ambalează în recipiente colorate etichetate corespunzător.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: în afecţiuni respiratorii.

     

    Soluţii extractive alcoolice (tincturi). Tincturae (F.R. X)

    1. Generalităţi

    A1. Definiţie

    Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide sub formă de soluţii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice obţinute prin extracţia produselor vegetale.

    1. Formularea tincturilor

    Tincturile sunt forme farmaceutice fabricate industrial cu o concentraţie de substanţe active standard având o stabilitate cuprinsă între 1 şi 3 ani. Pentru a obţine tincturi se utilizează:

    – produsul vegetal uscat;

    – solventul care poate fi: alcool, amestec hidroalcoolic sau eteroalcoolic.

    Când pentru extracţie se utilizează produse vegetale proaspete soluţiile extractive obţinute se numesc alcoolaturi.

    1. Prepararea tincturilor

    Pentru prepararea tincturilor F.R. X prevede trei metode:

    – macerare;

    – macerare repetată;

    – percolare.

    Produsul vegetal adus la gradul de mărunţire prevăzut la monografia respectivă este degresat înainte de umectare (dacă e cazul).

    Solventul folosit la extracţie este în general alcool dilut. În unele cazuri alcool dilut acidulat sau alcool de diferite concentraţii în funcţie de produsul vegetal supus extracţiei.

    Raportul dintre produsul vegetal şi solvent este de 1/10 (m/m) pentru tincturile preparate din produsele vegetale care conţin substanţe puternic active, şi 1/5 (m/m) pentru tincturile preparate din alte produse vegetale. Tincturile cu stabilitate redusă se prepară prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide.

    C1. Macerarea simplă (F.R. X)

    Peste produsul vegetal adus la gradul de mărunţire prevăzut la monografia respectivă se adaugă solventul sau amestecul de solvenţi într-un vas bine închis. Amestecul produs vegetal-solvent se ţine în contact la temperatura camerei timp de 10 zile agitându-se de 3 până la 4 ori pe zi. Lichidul extractiv obţinut după perioada respectivă este decantat iar reziduul se presează. Pentru presarea reziduului se utilizează în industrie diferite prese pentru tincturi. Presa este formată dintr-un vas cilindric cu pereţi perforaţi. Cilindrul este fixat pe un suport sub care este adaptat un jgheab de unde soluţia extractivă este condusă într-un vas colector.

    După terminarea extracţiei lichidele reunite şi omogenizate sunt lăsate să sedimenteze la o temperatură de 5-100C timp de 6 zile, după care se filtrează evitându-se pierderile prin evaporare. Un recipient pentru macerare industrială este prezentat în figura nr. 3.9.:

     

     

    Figura 1.9. Recipient de macerare industrială Noremberg

     

    Recipientul este compus dintr-un vas cilindric de capacitate mare având la partea inferioară o sită pe care este aşezat materialul filtrant (pânză densă). Peste sită este adus produsul vegetal după care se introduce solventul iar vasul este acoperit cu un capac adecvat. Pentru a asigura amestecarea uniformă zilnic se scurg din robinet ½ din cantitatea de solvent extractiv care este turnată din nou în vas sau pentru o mai bună omogenizare se poate adapta un sistem de agitare. După terminarea operaţiunii, lichidul rezultat colectat prin robinetul de la partea inferioară este filtrat, reziduul se presează iar soluţia extractivă obţinută se amestecă cu filtratul obţinut anterior.

    Acest aparat are o capacitate de 200-300 litri.

    C2. Macerarea repetată (F.R. X)

    Peste produsul vegetal adus la gradul de mărunţire prevăzut în monografia respectivă se adaugă succesiv părţi egale din volumul total de solvent prevăzut şi se menţine la temperatura camerei într-un vas bine închis. Lichidul extractiv se separă, produsul vegetal se presează şi este adăugată porţiunea următoare de solvent.

    Lichidele extractive reunite şi omogenizate se lasă să sedimenteze la temperatura de 5-100C timp de 6 zile. Apoi se filtrează evitându-se pierderile prin evaporare.

    C3. Macerarea circulantă

    Produsul vegetal este introdus într-un săculeţ de tifon care este suspendat în straturile superioare ale solventului extractiv. Extracţia are loc în mod asemănător procedeului de dizolvare („per descensum”).

    C4. Macerarea prin agitare

    Pentru a grăbi procesul de extracţie se pot aplica diferite metode de agitare şi anume:

    1. Agitarea mecanică. Se poate realiza cu ajutorul extractorului cu agitare mecanică care este compus din:

    – un recipient cilindric vertical prevăzut la partea superioară cu o gură de încărcare pentru solvent şi pentru produsul vegetal;

    – o sită metalică peste care este pus produsul vegetal;

    – un agitator cu palete;

    – o gură pentru descărcare.

    Agitarea mecanică se mai poate realiza şi prin turboextracţie.

    Pentru turboextracţie se utilizează turboextractorul prezentat în figura 3.10.

    Figura 1.10. Turboextractor

    Turboexctraţia constă în agitarea energică a produsului vegetal aflat împreună cu solventul într-un vas potrivit. Turboextractorul poate să dezvolte turaţii foarte mari de până la 10.000 turaţi/min. Agitatorul este compus dintr-un ax pe care sunt fixate două până la patru cuţite care în timpul agitării produc turbulenţă care afectează extracţia. Cu acest aparat se pot obţine soluţii extractive în aproximativ 10 minute.

    Dezavantajul metodei este că în timpul turaţiilor mari amestecul este supraîncălzit ceea ce impune adaptarea unui sistem de răcire.

    1. Agitarea prin vibraţii electromagnetice. În această metodă se utilizează vibroextractorul a cărui construcţie este prezentat în figura 3.11.:
    Figura 1.11. Vibroextractor

    Vibroextractorul este construit dintr-un recipient de sticlă sau oţel inox în care se introduce amestecul produs vegetal-solvent. În partea superioară a recipientului se găseşte un dispozitiv care produce vibraţii electromagnetice cu o frecvenţă de aproximativ 50 Hz. Energia vibraţiilor este transmisă prin intermediul unui ax prevăzut la partea inferioară cu un disc sau con din metal inox cu perforaţii. În timpul funcţionării se produce turbulenţă agitând amestecul şi accelerând extracţia. Utilizând această metodă extracţia se poate realiza în 10-20 minute.

    Avantajul metodei constă în faptul că nu este supraîncălzit amestecul în timpul funcţionării aparatului şi de asemenea aparatul funcţionează cu randament superior.

    1. Agitarea cu ajutorul ultrasunetelor. Utilizând această metodă, agitarea amestecului produs vegetal-solvent este realizată prin intermediul ultrasunetelor. Prin acest procedeu timpul de extracţie este de aproximativ 6 minute.
    2. Agitare utilizând extractorul centrifugal. Utilizând această metodă amestecul produs vegetal solvent este introdus într-o tobă centrifugală unde este lăsat pentru macerare un anume timp prevăzut în norma respectivă după care se pune în funcţiune aparatul. Solventul străbate produsul vegetal sub acţiunea forţei centrifuge (1.400 turaţii/min) trecând prin pereţii perforaţi ai tobei care sunt căptuşiţi cu material filtrant după care ajunge într-un recipient colector de unde se poate din nou recircula.

    C5. Percolarea. Este a III-a metodă oficinală în F.R. X. Cuvântul percolare derivă din limba latină de la cuvintele „per” = prin; „colare” = a curge picătură cu picătură.

    C5.1. Percolarea simplă. Metoda constă în epuizarea progresivă a produsului vegetal prin scurgerea lentă a solventului prin produs la presiune normală sub influenţa forţei gravitaţionale. În unele cazuri utilizând metode modificate ale percolării se poate utiliza suprapresiunea sau vidul.

    Conform F.R. X percolarea se realizează în următorul mod:

    Produsul vegetal se aduce la gradul de mărunţire prevăzut în monografia respectivă. În continuare pentru fiecare gram de produs vegetal se folosesc pentru umectare 0,5 ml solvent. După amestecare se lasă la temperatura camerei timp de 3 ore într-un vas bine închis pentru umectare, apoi se trece prin sita 1 şi se introduce în percolator presând uşor produsul vegetal şi adăugând solvent până când începe să curgă prin robinetul inferior care este în poziţia deschis, iar deasupra amestecului aflându-se un strat de solvent. Robinetul se închide, se lasă 24 de ore după care se începe percolarea. Viteza de percolare trebuie astfel reglată încât în 24 de ore să se obţină 1,5 g soluţie extractivă pentru fiecare gram produs vegetal. Pe întreaga perioadă a extracţiei produsul vegetal trebuie să fie acoperit de solvent. Percolarea se efectuează până la obţinerea cantităţii de tinctură prevăzută în monografia respectivă după care se lasă în repaus timp de 6 zile la temperaturi cuprinse între 5-100C, apoi se filtrează. Pe o probă filtrantă se dozează conţinutul în principii active şi dacă este cazul se diluează cu solventul respectiv la concentraţia prevăzută.

    Percolatoarele pot avea formă cilindrică, conică sau cilindro conică, fiind confecţionate din sticlă, porţelan sau oţel inox.

    Percolarea pe scară mică se realizează în percolatorul clasic care are o capacitate de 2 l şi în care pot să fie introduse aproximativ 500 g produs vegetal. Schema acestui percolator este prezentată în figura 3.12.:

    Figura 1.12. Percolator de laborator

     

    Percolatorul clasic are formă cilindro-conică prevăzut la partea inferioară cu un tub de scurgere şi un robinet. În industrie se utilizează percolatoare de capacitate mare de 600-700 l confecţionate din oţel inoxidabil. Pentru a mări randamentul percolării şi pentru utilizarea unor cantităţi mai mic de solvent se utilizează diferite modificări ale percolării şi anume: extracţia fracţionată, utilizarea bateriilor de percolare, utilizarea suprapresiunii, vidului etc.

    În continuare vor fi prezentate diferite metode moderne care reprezintă modificări ale percolării.

    C5.2. Repercolarea se poate realiza cu ajutorul unui aparat a cărui schemă este indicată în figura 3.13.:

    Figura 1.13. Schema repercolării

     

    Repercolarea numită şi percolarea fracţionată utilizată pentru prepararea extractelor fluide constă în împărţirea produsului vegetal în trei fracţii:

    – percolatorul I aproximativ 500 g produs vegetal;

    – percolatorul II aproximativ 300 g produs vegetal;

    – percolatorul III aproximativ 200 g produs vegetal.

    Cele trei fracţiuni sunt introduse în cele 3 percolatoare în modul indicat anterior.

    Prima porţiune se extrage din percolatorul nr. I separându-se o cantitate de 200 g de percolat (fracţiunea cea mai concentrată). Percolarea se continuă colectându-se 3 fracţiuni a 300 g soluţie extractivă. Cu cele 3 percolate reunite se continuă extracţia în percolatorul II din care se colectează o primă porţiune de 300 g percolat, operaţia continuându-se şi colectând încă 3 fracţiuni a câte 200 g percolat. Cele trei fracţiuni a câte 200 g percolat servesc în ordinea colectării pentru extragerea produsului vegetal din percolatorul III. Din acest percolator se colectează o singură porţiune de 500 g percolat. După obţinerea celor 3 fracţiuni (200g; 300 g; 500 g) din cele trei percolatoare extractele se reunesc obţinându-se astfel 1.000 g extract fluid. În industrie principiul poate fi aplicat utilizând baterii de percolatoare (3-12 percolatoare plasate în serie). O astfel de baterie este prezentată în figura 3.14.:

     

    Figura 1.14. Baterie de percolatoare

    Utilizând bateria de percolatoare de la fiecare percolator se colectează în ordine doar prima fracţiune, restul de soluţie extractivă fiind condus în percolatorul următor ca lichid de extracţie.

    Alimentarea percolatoarelor cu solvent se face dintr-un rezervor situat la partea superioară a percolatoarelor.

    C5.3. Diacolarea. Este o metodă de percolare care utilizează suprapresiunea. Pentru efectuarea acestui tip de percolare se utilizează diacolatorul care este prezentat în figura 3.15.:

     

    Figura 1.15. Diacolatorul

    Produsul vegetal este introdus în percolatoare cilindrice foarte înalte şi cu diametrul mic plasate în serie. Solventul utilizat pentru extracţie străbate coloana de produs vegetal de jos în sus sub influenţa presiunii.

    C5.4. Evacolarea. Aparatura utilizată pentru evacolare este asemănătoare cu aparatura utilizată la diacolare şi mulcolare, această metodă utilizând spre deosebire de diacolare, nu suprapresiunea ci vidul.

    Schema unui astfel de aparat (evacolator) este prezentat în figura 3.16.:

    Figura 1.16. Schema unui dispozitiv pentru evacolare

     

    C5.5. Mulcolarea. Ca principiu, mulcoarea este asemănătoare metodei anterioare utilizând de asemenea vidul, diferenţa fiind în faptul că în cadrul acestei metode se utilizează mai multe percolatoare legate în serie.

    Schema unui astfel de aparat este prezentat în figura 3.17.:

     

    Figura 1.17. Schema unui dispozitiv pentru mulcolare

    C5.6 Extracţia în contracurent. În cadrul acestei metode de extracţie solventul parcurge un traseu opus faţă de produsul vegetal.

    Schema unei astfel de instalaţii este prezentată în figura 3.18.:

    1 – intrare produs vegetal; 2 – intrare lichid extractiv; 3 – ieşire produs vegetal epuizat; 6 – colectare lichid extractiv
    Figura 1.18. Schema unei instalaţii de extracţie în contracurent

     

    C5.7. Percolarea continuă. Această metodă utilizează un solvent volatil iar instalaţiile funcţionează pe principiul aparatului Soxhlet. Produsul vegetal este introdus în partea mijlocie a aparatului unde are loc macerarea produsului vegetal timp de 24 ore. Lichidul extractiv curge în evaporator unde se încălzeşte. Vaporii de solvent pătrund în condensator, apoi în colector şi mai departe continuându-se circuitul (operaţia repetându-se de aproximativ 10-15 ori.

    Schema unui astfel de aparat este prezentată în figura 3.19.:

    E – recipient extractor; R – refrigerent; V – vas cu solvent şi receptor;
    1 – cartuş cu produs de extras; 2 – solvent; 3 – vapori de solvent;
    4 – solvent condensat
    Figura 1.19. Schema percolării continue în circuit închis
    1. Caractere şi control. Conservare

    Conform F.R. X tincturile sunt lichide limpezi, colorate cu mirosul şi gustul caracteristic componentelor produsului vegetal extras şi a solventului utilizat. Prin diluarea cu apă, tincturile devin opalescente sau se tulbură.

    F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la tincturi:

    – fer;

    – metale grele;

    – alcool;

    – reziduu prin evaporare;

    – identificare (conform monografiei respective);

    – dozare (conform monografiei respective).

    F.R. X indică conservarea tincturilor în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină. Tincturile ambalate în cantităţi mai mari de 250 g se conservă la temperaturi între 8-150C.

    Dacă prin conservare apare un sediment, se utilizează supernatantul cu condiţia ca acesta să corespundă prevederilor monografiei respective.

    1. Tincturi oficinale în F.R. X
    2. Tinctura Aconti

    Tinctură de omag

     

    Preparare

    Aconiti tuber (V)                                                     gta 10

    Acidum hydrochloricum 100g/l                             q.s.

    Alcoholum dilutum                                                 q.s.

     

    Se prepară prin percolare cu alcool dilut conform regulilor din monografia „Tincturae”, care conţine 10g/l acid clorhidric 100 g/l astfel încât să se obţină 90 g tinctură. Se dozează alcaloizii şi de aduce la concentraţia potrivită diluând cu alcool dilut dacă e cazul

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antitusiv.

     

    1. Tinctură Anticholerina

    Tinctura anticolerina

    Sinonim: Tincturp Davilla

     

    Preparare

    Tinctura opii                                                           gta 17

    Extractum Frangulae fluidum                               gta 3,4

    Cinnamomi aetheroleum                                       gta 1

    Menthae aetheroleum                                            gts 5

    Acidum hydrochloricum dilutum                           gta 1

    Alcoholum                                           q.s.d. 100g

     

    Componentele se amestecă şi se filtrează după 48 ore.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: Antidiareic, antispastic, analgezic.

     

    1. Tinctura Aurantii Pericarpii

    Tinctură de coajă de portocale

     

    Preparare

    Aurantii pericarpium (III)                                       gta 20

    Alcoholum dilutum                                                 q.s

     

    Tinctura se prepară prin macerare conform prevederilor de la monografia „Tincturae” astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: aromatizant.

     

    4 Tinctura balsami Tolutani

    Tinctură de balsam de Tolu

     

    Preparare

     

    Balsamum tolutanum                                            gta 20

    Alcoholum                                                     q.s

     

    Balsamul de Tolu se lasă în contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile agitând din când în când; se filtrează şi se completează cu alcool (R) astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: expectorant, antispastic şi antiseptic al căilor respiratorii.

     

    1. Tinctura Belladonnae

    Tinctură de mătrăgună

    Sinonim: Tinctură de beladonă

     

    Preparare

    Belladonnae folium (V)                                 gta 10

    Acidum hydrochloricum 100g/l                             q.s.

    Alcoholum dilutum                                                 q.s

     

    Tinctura se prepară prin percolare cu alcool dilut (R) care conţine 10g/l acid clorhidric (R) astfel încât să se obţină 90g tinctură. Se dozează alcaloizii şi dacă este necesar se diluează cu alcool diluat (R).

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: anticolinergic, folosit ca antispastic pe musculatura netedă.

     

    1. Tinctura Eucalypti

    Tinctură de eucalipt

     

    Preparare

    Eucalypti folium (III)                                               gts 20

    Alcoholum dilutum                                                 q.s.

     

    Se prepară prin percolare, astfel încât să se obţină 200 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: Antiseptic al căilor respiratorii şi expectorant.

     

    1. Tinctura Gentianae

    Tinctură de ghinţură

    Sinonim: Tinctură de genţiană

     

    Preparare

    Gentianae radix (III)                                               gta 20

    Alcoholum dilutum                                                 q.s.

     

    Se prepară prin percolare conform prevederilor de la monografia „Tincturae” astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: tonic amar.

     

    1. Tinctura Menthae

    Tinctură de izmă bună

    Sinonim: Tinctură de mentă

     

    Preparare

    Menthae folim (III)                                        gta 5

    Menthae aetherolecum                                gta 5

    Alcoholum 900                                                        q.s.

    Se prepară prin percolare conform prevederilor de la monografia „Tincturae” astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: stomahic, antispastic, aromatizant.

     

    9 Tinctura Opii

    Tinctură de opiu

     

    Preparare

    Opium pulveratum                                       gta 11,4

    Acidum phosphoricum 500g/l                     gta 0,17

    Alcoholum dilutum                                       q.s

    Se prepară prin macerare repetată conform prevederilor monografiei „Tincturae” astfel încât să se obţină 100 g tinctură. Umectarea şi prima macerare se efectuează cu o porţiune de 40g alcool diluat (R) acidulat cu 0,17 g acid fosforic (R) 500g/l. La macerările ulterioare se utilizează numai alcool diluat (R).

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antispastic, analgezic.

     

    1. Tinctura Ratanhiae

    Tinctură de ratania

     

    Preparare

    Ratanhiae radix (IV)                                               gta 20

    Alcoholum dilutum                                                 q.s

     

    Tinctura se prepară prin percolare, conform prevederilor de la monografia „Tinctuarae”, astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: astringent, antidiareic.

     

    1. Tinctura Valerianae

    Tinctură de odolean

    Sinonim: Tinctură de valeriană

     

    Preparare

    Valerianae rhizoma cum radicibus (IV)                 gta 20

    Alcoholum dilutum                                                 q.s

     

    Se prepară prin percolare conform prevederilor de la monografia „Tincturae” astfel încât să se obţină 100 g tinctură.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: sedativ.

    Extracte vegetale. Extracta F.R. X

    1. Generalităţi

    A1. Definiţie

    Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice lichide, moi sau uscate obţinute prin extracţia produselor vegetale cu diferiţi solvenţi urmată de evaporarea parţială sau totală a solventului şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraţia sau la consistenţa prevăzută.

    1. Formularea extractelor vegetale

    Extractele vegetale sunt forme farmaceutice industriale standardizate şi cu stabilitate mare circa 2 ani. Ca şi tincturile, extractele se utilizează după prelucrare într-o formă farmaceutică, ele intrând în compoziţia unor formule magistrale sau produse tipizate. Ca şi la tincturi, pentru obţinerea extractelor avem nevoie de:

    – produsul vegetal;

    – şi solvenţi.

    În funcţie de consistenţă se pot obţine:

    – extracte fluide;

    – extracte moi care conţin cel mult 20% materii volatile;

    – extracte uscate – care conţin cel mult 5% materii volatile.

    1. Prepararea extractelor vegetale

    Pentru obţinerea extractelor vegetale, F.R. X prevede următoarele: Produsul vegetal adus la gradul de mărunţire prevăzut în monografia respectivă este supus, dacă este cazul unei prealabile degresări. Solvenţii utilizaţi pentru extracţie sunt:

    – apă acidulată;

    – apă alcalinizată;

    – alcool diluat (uneori alcool acidulat);

    – eter etc.

    C1. Prepararea extractelor fluide. Extractele fluide se obţin prin macerare, macerare repetată şi percolare conform regulilor prevăzute la monografia „Tincturae” cu următoarele precizări: La prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100g produs vegetal din care se obţine separat o primă fracţiune de 80g lichid extractiv. Se continuă percolarea până la epuizarea produsului vegetal. Percolatele rezultate se concentrează sub presiune redusă la o temperatură care să nu depăşească 800C până la îndepărtarea solventului de extracţie. Reziduul se dizolvă în prima fracţiune şi se completează cu acelaş solvent la 100g sau la concentraţia în principii active prevăzută. Extractele obţinute se lasă la temperatura de 5-100C timp de 6 zile şi se filtrează evitând pierderile prin evaporare.

    C2. Prepararea extractelor moi şi uscate. Prepararea acestor tipuri de extracte se efectuează prin supunerea soluţiilor extractive (obţinute prin cele trei metode oficinale în F.R. X monografia „Tincturae”), la diferite tratamente pentru îndepărtarea substanţelor balast şi concentrarea prin distilarea sub presiune scăzută la temperaturi de cel mult 500C.

    În cazul extractelor moi soluţiile extractive se concentrează până la obţinerea unei mase vâscoase cu un conţinut de cel mult 20% materii volatile. În cazul extractelor uscate, după îndepărtarea solventului de extracţie prin distilare, rezidul se usucă la vid la o temperatură care să nu depăşească 500C iar extractul uscat să conţină cel mult 5% materii volatile. Extractele moi şi uscate care conţin principii puternic active şi toxice se dozează şi se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile şi nehigroscopice la concentraţia în principii active prevăzută.

    Pentru concentrarea soluţiilor extractive se pot utiliza diferite aparate.

    Un astfel de aparat se compune din:

    – recipient de evaporare prevăzut cu o manta de încălzire reglabilă;

    – refrigerent;

    – sursă de vid;

    – manometru;

    – spărgător de spumă;

    – recipient de colectare.

    În industrie se utilizează instalaţii de capacitate mare (aproximativ 100 litri) fabricate din oţel inox sau sticlă termorezistentă la care evaporatorul este rotativ (vezi Figura nr. 3.20).

     

     

    Figura 1.20. Evaporator rotativ de laborator pentru concentrarea soluţiilor extractive

    Recipientul rotativ funcţionează sub presiune redusă, are aceleaşi componente prezentate anterior dar în plus este necesar un sistem de reglare a vitezei de rotaţie a recipientului evaporator. Sistemul de încălzire este de obicei electric.

    Pentru concentrarea soluţiilor extractive se poate aplica, congelarea urmată de evapoarea în vid la temperatura de sub 300C. În acest mod se evită degradarea substanţele termolabile. Se pot pierde însă până la 10% din principiile active care rămân în gheaţă. Evaporarea soluţiilor extractive se face până la o anumită concentraţie, cazul extractelor moi (cel mult 20% material volatil) iar pentru extractele uscate până la cel mult 5% material volatil.

    Uscarea poate fi realizată şi în:

    – etuva cu vid;

    – uscător cu valţuri

    care sunt formate din 2 cilindri metalici încălziţi în interior cu vapori de apă sau electric, iar extractul prelucrat trebuie să prezinte o minimă fluiditate încât să formeze pe suprafaţa de contact cu valţurile un strat subţire. Cilindrii se rotesc lent (7-8 turaţii/min) iar uscarea durează în medie 8 secunde astfel încât sunt protejate substanţele termolabile.

     

    Figura 1.21. Uscător cu valţuri

     

    Pentru uscare se pot utiliza şi alte aparate ca de exemplu Nebulizatorul prezentat în figura 3.22.:

     

     

    Figura 1.22. Nebulizator cilindro-conic, cu aer cald, care funcţionează prin centrifugare

     

    Principiul de funcţionare a aparatului este următorul. Lichidul extractiv este adus la suprapresiune (30-200 atm) pe discuri care se rotesc cu viteză foarte mare (5.000-20.000 turaţii/min). Ajuns în aceste discuri prevăzute cu duze foarte fine, lichidul este pulverizat sub formă de particule foarte fine apoi se usucă instantaneu datorită unui curent de aer cald (aproximativ 1500C) care se ridică vertical în aparatul unde s-a format ceaţa fină. Dezavantajul metodei constă în faptul că se pierde solventul.

    1. Caractere şi control. Conservare

    D1. Conform F.R. X extractele se prezintă astfel:

    Extractele fluide sunt lichide limpezi, colorate, cu miros şi gust caracteristic componentelor produsului vegetal din care s-au preparat. Extractele fluide sunt miscibile cu solventul utilizat la preparare şi se tulbură la amestecarea cu apa.

    Extractele moi sunt preparate vâscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (întinse pe o placă nu trebuie să prezinte particule solide).

    Extractele uscate se prezintă sub formă de pulberi, cu aspect uniform sub formă de lamele sau masă spongioasă care se pulverizează uşor şi sunt higroscopice.

    Extractele moi şi uscate sunt aproape complet solubile în solventul utilizat la preparare.

    F.R. X prevede controlul următorilor parametrii:

    – caracteristici organoleptice;

    – fer;

    – metale grele;

    – alcool;

    – pierdere prin uscare.

    De asemenea, la monografiile speciale se face identificarea şi dozarea extractelor respective.

    Extractele se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină, la loc răcoros (8-150C).

    Observaţie. Extractele fluide se mai pot prepara şi prin dizolvarea extractelor uscate şi aducerea la concentraţia de principii active prezentate în monografie.

    Extractele fluide prin păstrare pot forma sedimente. În această situaţie se poate utiliza supernatantul cu condiţia să corespundă prevederilor din monografia respectivă.

     

    1. Extracte oficinale în F.R. X
    2. Extractum Belladonnae Siccum

    Extract uscat de mătrăgună

     

    Preparare

    Belladonnae folium (V)                                 gta 100

    Alcoholum dilutum                                                 q.s.

    Aqua destillata                                             q.s.

    Saccharum lactis                                          q.s.

     

    Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei „Extracta”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: antispastic neurotrop (parasimpatolitic).

     

    1. Extractum Frangulae Fluidum

    Extract fluid de cruşin

     

    Preparare

    Frangulae cortex (III)                                              gta 100

    Alcoholum 800                                                        q.s.

     

    Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei „Extracta”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: laxativ.

     

    1. Extractum Ratanhiae Siccum

    Extract uscat de ratania

     

    Preparare

    Ratanhiae radix (IV)                                               gta 100

    Chloroformium 5g/l                                               q.s.

     

    Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei „Extracta”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: astringent, antidiareic.

     

    1. Extractum Valerianae Spissum

    Extact moale de odolean

    Sinonim: Extract moale de valeriană

     

    Preparare

    Valerianae rhizoma cum radicibus (IV)                 100g

    Alcoholum dilutum                                                 q.s.

    Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei „Extracta”.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: sedativ.

     

     

     

    Capitol 6

     

     Forme farmaceutice sterile

    Preparate injectabile. Iniectabilia (F.R. X)

    Generalităţi

    A Definiţie

    Preparatele injectabile sunt soluţii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane şi sunt administrate prin injectare. În grupa medicamentelor injectabile intră şi comprimatele pentru soluţii injectabile condiţionate steril în flacoane şi se utilizează dizolvate sau sub formă de comprimate implant.

    Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvântul parenteral derivă din limba greacă de la cuvintele: „par” = în afară şi „enteron” intestin (adică medicamente care ocolesc tractul digestiv).

    1. Istoric

    Utilizarea administrării parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observaţiile legate de această posibilă administrare au fost făcute cu mult timp în urmă şi au dus la concluzia că în acest mod pătrund în mediul intern al organismului unele substanţe cu diferite efecte toxice în urma înţepăturilor unor insecte sau a muşcăturilor de şarpe etc.

    Paşi importanţi în această direcţie s-au făcut în urma descoperirii circulaţiei sanguine la începutul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician şi fiziolog englez.

    Primele administrări prin injectare au fost făcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la câine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc.

    Cam în aceeaşi perioadă Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o seringă de argint gradată pentru a măsura volumul lichidului injectat.

    Desigur, cunoştinţele limitate în domeniu bacteriologiei şi fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente.

    În sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evidenţiat existenţa microorganismelor şi a studiat tehnica sterilizării a medicamentelor injectabile (1858).

    Tot în acest secol contribuţii importante în acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplică sterilizarea cu aer cald şi cu vapori de apă iar Chamberland inventează filtrul antibacterian care-i poartă numele.

    În 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventează seringa de metal şi sticlă aşa cum o cunoaştem iar ca design a cunoscut îmbunătăţiri ulterior (A. Wood şi alţii).

    Alexander Wood scoţian din Edinburgh administrează o soluţie de sulfat de atropină cu acest tip de seringă.

    În continuare în literatura de specialitate de la sfârşitul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importanţa sterilizării seringilor şi a soluţiilor injectabile.

    În 1923 Florence Siebert descoperă pirogenele.

    În 1908 Codexul francez oficinează preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate).

    Preparatele injectabile devin oficinale în F.R. IV (1926) iar în F.R. V apare şi o monografie de generalităţi (Iniectabilia).

    În F.R. IX (1976) monografia generală este „Iniectiones”, iar în F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este „Iniectabilia”.

    1. Avantaje

    Preparatele injectabile au următoarele avantaje:

    – efect rapid (calea i.v.);

    – posibilitatea obţinerii formelor cu activitate prelungită (calea i.m.);

    – evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv;

    – dozaj exact;

    – evitarea inactivării unor substanţe de către sucul digestiv (penicilina G);

    – administrarea unor substanţe medicamentoase care nu sunt absorbite în intestin (vitamina B12);

    – posibilitatea administrării medicamentelor pe pacienţi în stare de inconştienţă sau când pe tractul digestiv nu este posibil (vomă, diaree).

    1. Dezavantaje

    Preparatele injectabile prezintă şi unele dezavantaje:

    – mod de administrare traumatizant;

    – administrarea necesită personal calificat;

    – administrarea presupune costuri suplimentare datorită recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.;

    – intoleranţă locală.

    1. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasifică după mai multe criterii

    E1. După locul administrării:

    – intradermic (i.d.) mai ales în scop diagnostic;

    – subcutanat (s.c.) se administrează soluţii şi suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic şi apoi ajung în torentul sanguin;

    – intramuscular (i.m.) se pot administra soluţii, suspensii apoase şi uleioase; preparate vâscoase apoase;

    – intravenos (i.v.) se pot administra numai soluţii şi emulsii U/A. Pe această cale se obţine cel mai rapid efect;

    – intracardiac;

    – intraocular;

    – intrarahidian;

    – intraarticular;

    – intraarterial.

    E2. După gradul de dispersie:

    – soluţii;

    – suspensii;

    – pulberi;

    – comprimate.

    E3. După durata de acţiune:

    – cu efect rapid;

    – cu acţiune prelungită.

    E4. După modul de condiţionare:

    – unidoză;

    – multidoză.

    E5. După natura vehiculului:

    – soluţii apoase;

    – soluţii uleioase;

    – cu vehicul vâscos;

    – amestec de solvenţi (cosolvenţi).

     

     

    Formularea preparatelo rinjectabile

     

     

    Pentru obţinerea preparatelor injectabile este nevoie (în afară de condiţii speciale de preparare care să asigure sterilitatea), de substanţe active, respectiv auxiliare de calitate deosebită care să se presteze la administrări parenterale.

    În mod succint se vor prezenta condiţiile de calitate ale substanţelor active şi a auxiliarilor utilizaţi.

    1. Substanţele medicamentoase. Substanţele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme în circulaţia generală trebuie să fie foarte pure fizico-chimic şi microbiologic. Pentru unele substanţe se utilizează sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu menţiunea „pro injectione”. Unele impurităţi chimice nesemnificative pentru administrarea perorală pot crea probleme mai ales în timpul sterilizării prin apariţia de precipitate sau coloranţi. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conţin apă de cristalizare (sulfat de magneziu).
    2. Solvenţii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc următorii solvenţi:

    B1. Apa distilată pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X)

    Apa distilată utilizată pentru preparatele injectabile trebuie să corespundă exigenţelor prevăzute de această monografie în F.R. X şi anume: să fie sterilă, lipsită de impurităţile menţionate şi să nu conţină pirogene. Pentru obţinerea apei distilate utilizate la preparatele injectabile este foarte important ca distilarea să se facă cu aparatură de distilat corespunzătoare, în boxe sterile iar colectarea ei să se facă în vase foarte curate încât să se prevină orice contaminare. Chiar respectând aceste condiţii apa distilată poate fi utilizată un timp limitat. În timpul distilării formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu însă şi sporii care în timp trec în formă vegetativă, se înmulţesc şi produc substanţe pirogene. Ţinând cont de aceste probleme Farmacopeea precizează că pentru soluţii parenterale să se utilizeze „apă proaspăt preparată” (adică apa utilizată în aproximativ 4 ore de la colectare).

    Substanţele pirogene sunt produşi de secreţie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine).

    Denumirea de pirogene vine din limba greacă de la cuvintele „piros” = focşi „genao” = a genera.

    B2. Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R.X)

    Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizează că pentru prepararea soluţiilor injectabile şi a picăturilor pentru ochi se utilizează această variantă de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face în recipiente de capacitate mică, închise etanş şi ferite de lumină.

    B3. Solvenţi miscibili în apă:

    – Alcoolul – poate fi utilizat pentru anumite soluţii injectabile ca şi cosolvent în concentraţii de aproximativ 10%. Peste concentraţia de 10% injecţiile sunt dureroase dar se pot administra în anumite situaţii şi până la concentraţie de 30%;

    – Glicerina este utilizată în concentraţie de până la 10% şi cu scopul stabilizării unor substanţe medicamentoase, pentru a întârziahidroliza acestora.

    – Propilenglicolul – utilizat până la concentraţia de 60% pentru dizolvarea substanţelor medicamentoase greu solubile în apă sau care se descompun în apă. Injecţia de fenobarbital este preparată cu amestec de propilenglicol + apă;

    – Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) – ca solvenţi se utilizează PEG-uri cu greutate moleculară medie de 200-400 sub formă de cosolvenţi în concentraţie de 10-20%;

    – Lactatul de etil – se utilizează pentru dizolvarea unor hormoni steroizi;

    – N-beta hidroxietillactamida – se utilizează ca solubilizant pentru tetraciclină;

    – Dioxolanii – sunt produşi de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone;

    – Dimetilacetamida – utilizat ca şi cosolvent pentru dizolvarea unor substanţe medicamentoase.

    B4. Solvenţinemiscibili cu apa

    – Uleiul de floareasoarelui a fostprezentat anterior;

    – Ulei de Ricin (ricinioleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi;

    – Uleiul de măsline (Olivarumoleum);

    – Oleatul de etil;

    – Miristat de izopropil – este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni;

    – Carbonatul de etil – este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei.

    1. Alţi auxiliari

    Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza următoarele substanţe auxiliare:

    – Solubilizanţi (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerină etc.);

    – Agenţi de suspensie (gelatină, metilceluloză, carboximetilceluloză etc.);

    – Agenţi de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.);

    – Antioxidanţi (acid ascorbic, vitamia E etc.);

    – Conservanţi antimicrobieni.

    F.R. X prevede ca la prepararea soluţiilor injectabile care nu se pot steriliza să fie utilizată metoda de prepararea septică şi de asemenea pot conţine un conservant antimicrobian potrivit.

    Nu se admite adăugarea de conservanţi antimicrobieni în cazul preparatelor injectabile condiţionate în volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanţilor la soluţiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal şi peridural.

    Conservanţii utilizaţi pentru această formă sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc

     

     

    Prepararea medicamentelor injectabile

     

    Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare următoarele etape:

    – amenajarea spaţiului de lucru;

    – sterilizarea spaţiului de lucru;

    – pregătirea recipientelor;

    – prepararea propriu-zisă a soluţiilor, suspensiilor şi emulsiilor injectabile;

    – înfiolarea medicamentelor injectabile;

    – închiderea recipientelor;

    – sterilizarea;

    – signarea (semnarea) fiolelor şi ambalarea lor în cutii de carton.

     

    1. Amenajarea spaţiului de lucru

    Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluţiilor injectabile se iau toate măsurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică, microbiologică şi biologică a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerinţe atât spaţiile utilizate cât şi recipientele utilizate pentru ambalare trebuie să fie pregătite corespunzător. Atât în farmacie cât şi în industrie, pentru obţinerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiţii speciale care că corespundă normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P.(Goodmanufacturingpractices)

    În farmacii în absenţa unor încăperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie să existe dulapuri sau boxe sterile pentru obţinerea acestui gen de preparate. În boxele sterile (sau dulap steril) se utilizează ustensile sterilizate, pereţii interiori sunt spălaţi cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizată, utilizând radiaţii ultraviolete emise de o lampă (15-20 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie să lucreze cu mănuşi sterile şi echipament steril. Boxa are pereţi de sticlă sau un alt material transparent care să permită vizualizarea tuturor operaţiilor efectuate. În industrie unde se preparară cantităţii mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spaţii compartimentate şi mobilate în mod corespunzător. Pereţii încăperilor vor fi acoperiţi cu faianţă până la înălţimea de 2 m. Tavanul încăperilor sau alte suprafeţe vor fi vopsite în ulei sau alţi derivaţi similari. Toate instalaţiile de apă sau electrice vor fi introduse în tuburi sub tencuială iar pardoseala va fi confecţionată din beton foarte fin având o înclinaţie corespunzătoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict după necesitate iar picioarele mobilierului trebuie să aibă cel puţin 20 cm înălţime pentru a asigura posibilitatea unei igienizări corespunzătoare. Mesele de lucru sunt confecţionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie să aibă geamuri glisante. Toate compartimentele şi mobilierul se menţin în condiţii de curăţenie deosebită pentru a evita contaminarea cu microorganisme şi vor fi prevăzute cu instalaţii de ventilaţie şi aerisire corespunzătoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente în care se obţin formele farmaceutice sterile sunt:

    A1. Compartimentul de recepţie şi depozitare a materiilor prime, recipientelor şi ambalajelor.

    A2. Compartimentul de intrare şi echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit în funcţie de compartimentele în care îşi desfăşoară activitatea şi anume:

    – personalul care lucrează în spaţii nesterile trebuie sa aibă următorul echipament de protecţie: halat, bonetă, mănuşi de cauciuc, cizme de cauciuc;

    – personalul care lucrează în spaţii sterile trebuie să fie instruit special în funcţie de activitatea desfăşurată, iar echipamentul de protecţie este următorul: halat, bonetă, mănuşi de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecţie, mască şi huse sterile pe încălţăminte.

    Înainte de echipare personalul care lucrează în aceste spaţii, intră în vestiar după care intră în camera cu duşuri, de unde intră într-un alt vestiar, unde vor îmbrăca echipamentul steril.

    A3. Compartimentul de curăţire şi spălare a recipientelor şi a vaselor utilizate. În această încăpere se găsesc spălătoare de capacitate mare confecţionate din oţel inoxidabil.

    A4. Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor şi ustensilelor. Această încăpere este prevăzută cu aparatură corespunzătoare acestui scop şi anume: etuve în care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate şi sterilizate.

    A5. Compartimentul de preparare şi păstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare şi cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei în condiţii de sterilitate.

    A6. Compartimentul de preparare a formelor sterile. În această încăpere are loc prepararea propriu-zisă a formelor farmaceutice. Încăperea este dotată cu aparatură pentru cântărire (balanţe), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticlă utilizate pentru obţinerea formelor farmaceutice lichide. Şi în această încăpere mesele sunt confecţionate tot din oţel inoxidabil. Dacă este posibil compartimentul de cântărire va fi plasat într-o încăpere separată. După cântărirea substanţelor si dizolvarea lor în solvenţii indicaţi are loc filtrarea soluţiilor sterile, apoi condiţionarea acestor forme în recipiente corespunzătoare. Curăţenia încăperii, ustensilelor, mobilierului din această încăpere este o cerinţă de prim ordin.

    A7. Compartimentul de sterilizare. După prepararea şi ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse în compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevăzut cu aparatură corespunzătoare (autoclave).

    A8. Compartimentul pentru control organoleptic. În acest compartiment se realizează un control organoleptic de rutină. Examen organoleptic = apreciere a calității produselor alimentare cu ajutorul văzului, mirosului, gustului și, uneori, al pipăitului.

    A9. Compartimentul de finisare. În acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dacă aceasta nu s-a realizat anterior).

    A10. Compartimentul de carantină. În acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunzătoare formele farmaceutice obţinute se depozitează până la obţinerea buletinului de analiză care atestă că preparatul respectiv corespunde calitativ şi cantitativ.

    Amplasarea compartimentelor trebuie astfel făcută încât să se poată asigura o desfăşurare cât mai bună a activităţii.

    1. Sterilizarea spaţiului de lucru

    Pentru sterilizarea suprafeţelor interne a încăperilor de lucru şi a mobilierului se folosesc diferite soluţii conţinând dezinfectante: soluţii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramină, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizează:

    – lămpi cu raze ultraviolete care funcţionează înainte şi după prepararea formelor parenterale;

    – aerosoli cu propilenglicol dispersaţi în aer, oxid de etilen cu dioxid de carbon etc.

    (ca agent, propilen glicolul actioneaza ca solvant, hidratant si conservant pentru medicamentele farmaceutice; in punct de vedere biologic,propilenglicolul este metabolizat in corp, in principal, in acid lactic);

    – dispozitive moderne de filtrare şi sterilizare a aerului.

    1. Pregătirea recipientelor

    C1. Condiţii care trebuie îndeplinite de recipientele utilizate pentru condiţionarea formelor sterile:

    Recipientele utilizate pentru ambalarea soluţiilor trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – să fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic,

    – să fie inerte chimic; (lipsit de reactivitate față de alte elemente sau alte substanțe)

    – să nu cedeze impurităţi preparatelor conţinute;

    – să asigure sterilitatea şi stabilitatea preparatelor.

    C2. Tipuri de recipiente. Pentru condiţionarea formelor sterile se utilizează următoarele tipuri de recipiente:

    1. Recipiente din sticlă

    a1. Fiole – sunt recipiente de diferite forme în general cilindrică de diferite capacităţi 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimând volumul de lichid condiţionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece în fiolă rămâne un spaţiu liber cu aer sau gaz inert deoarece în timpul sterilizării are loc o dilatare a lichidului condiţionat în fiole.

    Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizează trei tipuri de fiole. În figura 4.1. sunt prezentate:

    – fiole tip A. Din acest tip se utilizează două variante: varianta închisă şi varianta deschisă.

    Figura 1.1. Fiolă tip A

     

    – fiole tip B – sunt asemănătoare fiolelor tip A deosebirea fiind că partea inferioară este rotundă aşa cum este prezentată în figura 4.2.:

     

    Figura 1.2. Fiolă tip B

     

    – fiole tip C – sunt fiole alungite la ambele capete şi sunt utilizate pentru soluţii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat în figura 4.3.:

    Figura 1.3. Fiolă tip C

     

    a2. Flacoane multidoză sunt recipiente din sticlă de capacitate mică prevăzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capacităţi de 1 ml, 5 ml, 20 ml şi mai rar 50 ml şi sunt utilizate pentru condiţionarea preparatelor injectabile sub formă de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepară „ex-tempore”. (solutii care se prepara doar in momentul inceperii tratamentului prin dizolvarea medicamentului-care se gaseste sub forma de pulbere-in cantitatea de apa precizata in instructiuni).

    Figura 1.4. Flacoane multidoză pentru medicamente injectabile

     

    a3. Seringi. Sunt recipiente de sticlă cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluţiei administrate şi sunt prevăzute cu un piston.

    Figura 1.5. Seringi autoinjectabile.

     

    În afară de seringile de sticlă se utilizează şi seringi din plastomer(produs molecular care, în anumite condiții de temperatură, poate suferi deformații). Seringile se livrează având acul montat pe seringă sau ambalat separat. În ambele situaţii atât seringa cât şi acul sunt ambalate steril.

    C3. Pregătirea fiolelor, recipientelor pentru condiţionarea soluţiilor sau pulberilor sterile

    Pentru condiţionarea formelor sterile recipientele se pregătesc în următorul mod:

    – tăierea fiolelor;

    – spălarea recipientelor;

    – uscarea recipientelor operaţie care se realizează în etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse între 140-1600C.

    1. Obţinerea preparatelor injectabile

    F.R. X prevede prelucrarea substanţelor active medicamentoase administrate injectabile sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii. Substanţele active se cântăresc după care se dizolvă sau se dispersează într-o porţiune din solvent sau amestecul de solvenţi prevăzuţi, completându-se cu restul de solvent la volumul specificat . Ca recipient pentru prepararea soluţiilor se utilizează baloane cotate sau diferite alte recipiente în funcţie de cantitatea prevăzută.

    D1. Prepararea soluţiilor injectabile

    La prepararea soluţiilor injectabile se vor realiza în afară de dizolvarea substanţei active în solvent şi următoarele operaţii: izotonizarea soluţiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluţiilor şi verificarea modului în care s-a realizat filtrarea.

    1. Izotonizarea soluţiilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru soluţiile injectabile apoase care conţin dizolvate substanţe cu acţiune osmotică (electroliţi, glucoză etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart două soluţii de concentraţii diferite. Apa ca solvent traversează membrana celulară tinzând să uniformizeze concentraţiile celor două soluţii de la cele două feţe ale membranelor. Ionii în general nu difuzează sau difuzează foarte greu. Prin adăugarea unei soluţii hipotone în mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabilă mărind volumul celulelor (fenomen numit turgescenţă) care după un anumit timp poate sparge (liza) celula (când procesul se petrece în spaţiul vascular fenomenul se numeşte hemoliză). Când se adaugă o soluţie hipertonă se produce efectul invers apa trece din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular, celula micşorându-şi volumul, citoplasma se aglomerează desprinzându-se de membrana celulară fenomenul fiind numit plasmoliză. Pentru înlăturarea acestor inconveniente este necesară izotonizarea soluţiilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea soluţiilor injectabile care se administrează în volum mai mare de 5 ml.
    2. Aducerea la pH convenabil

    F.R. X precizează că în toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie să asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluţii izohidrice soluţiile cu pH-ul identic sau asemănător serului sanguin (pH = 7,36 – 7,42). Dacă pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifestă iniţial prin comă şi apoi moarte. Dacă pH-ul creşte peste 7,42 apare alcaloza manifestată prin spasme tetaniforme).

    Limitele de pH compatibile cu viaţa sunt între 6,9-7,85. La prepararea soluţiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizează cu soluţii tampon. Alegerea tamponului se face în funcţie de stabilitatea fizico-chimică a substanţei active şi de toleranţă.

    1. c. După dizolvarea substanţei active şi a auxiliarului urmează: filtrareacare se realizează utilizând diferite materiale filtrante (hârtie de filtru, vată, filtre poroase, membrane filtrante) astfel încât să rezulte soluţii limpezi lipsite de particule în suspensie apoi se înfiolează sau se ambalează în recipiente.
    2. Verificarea soluţiilor injectabile filtrate se realizează examinând soluţia injectabilă după câteva răsturnări a recipientelor în faţa unui ecran 50/50 cm jumătate alb, jumătate negru într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.

    D2. Prepararea suspensiilor injectabile

    Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepară din substanţe active aduse la gradul de fineţe prevăzut în monografia respectivă cu sau fără agenţi de suspensie.

    Un factor de importanţă majoră la prepararea suspensiilor injectabile este mărimea particulelor. F.R. X prevede ca mărimea particulelor în suspensiile injectabile trebuie să corespundă „probei de pasaj”, proba realizată prin trecerea suspensiei prin acul de seringă nr. 16. Particulele trebuie să aibă diametrul de cel mult 50 mm.

    Cei mai utilizaţi agenţi de suspensie sunt soluţiile coloidale de carboximetilceluloza sodică, metilceluloza pentru soluţii apoase iar pentru soluţiile uleioase stearatul de aluminiu.

    Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (soluţie de clorură de sodiu 9%).

    Suspensiile se prepară numai aseptic.

    D3. Prepararea emulsiilor injectabile

    Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub formă de dispersii eterogene ( o fază lipofilă şi una hidrofilă şi un emulgator = adăugaţi ulei peste apă şi cele două lichide nu se vor amesteca niciodată, cel putin până la adăugarea unui agent emulsifiant; Emulgatorii sunt molecule cu un capăt hidrofil şi unul hidrofob şi datorită lor poate fi posibilă dispersia uleiului în apă şi invers, rezultând o emulsie omogenă, stabilă şi placută, moale.).

    Ca fază lipofilă se utilizează uleiurile prezentate ca solvenţi pentru preparate parenterale.

    Faza hidrofilă = faza apoasă.

    Emulgatorii utilizaţi: ex: gelatină.

    La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importanţă deosebită este mărimea particulelor fazei interne (faza lipofilă) care nu poate depăşi 5 mm diametru (risc embolie).

    Emulsiile se sterilizează prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute şi sunt condiţionate în recipiente siliconate care realizează o suprafaţă hidrofobă.

    D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral

    Substanţele active împreună cu auxiliarii aduse la gradul de fineţe cerut se divizează în recipiente. Recipientul trebuie să fie corespunzător ca volum astfel încât să se poată dizolva substanţa respectivă în volumul de solvent prevăzut.

    În acest mod se condiţionează: antibioticele, hormonii şi în general substanţele care se descompun în prezenţa apei.

    1. Înfiolarea preparatelor injectabile

    Preparatele injectabile sunt distribuite imediat în fiole, umplerea lor făcându-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. În industrie se utilizează maşini automate de capacitate mare.

    1. Închiderea recipientelor

    După umplere, recipientele sunt închise într-un spaţiu aseptic. Închiderea se poate rezolva prin:

    – încălzire la incandescenţă a fiolei în jurul capilarului, şi apoi prin uşoară rotire se închide vârful fiolei;

    – prin aplicarea la vârful fiolei a unei picături de sticlă topită care închide orificiul.

    1. Sterilizarea

    Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficientă în privinţa formelor vegetative nu însă şi pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesară încălzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (îndepărtarea pirogenelor) se poate realiza astfel:

    – prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanţelor pirogene. Inconvenientul este saturarea reţelei filtrante rapid şi evident, eşecul operaţiei;

    – prin absorbţie cu cărbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbţia şi a altor substanţe, iar pe de altă parte cărbunele poate cataliza şi unele reacţii chimice;

    – prin tratare cu oxidanţi (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipocloriţi, dar aceste substanţe pot oxida şi unele substanţe active;

    – prin utilizarea unor fermenţi care pot descompune substanţele pirogene.

     

    1. Signatura fiolelor

    Signatura este preferabil să se facă înainte de spălare, uscare şi sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori în ceea ce priveşte conţinutul fiolei.

    Signatura se poate face şi după condiţionare prin aplicarea etichetelor de hârtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt înscrise următoarele:

    – denumirea produsului injectabil;

    – cantitatea şi concentraţia;

    – modul de administrare;

    – producătorul;

    – seria şi termenul de valabilitate.

    În funcţie de modul de administrare se utilizează cerneală litografică de diferite culori:

    – pentru injectabile i.m.; subcutanate – culoare albastră;

    – pentru injectabile i.v.; culoare verde;

    – pentru injectabile uz veterinar – culoarea neagră.

    Fiolele se ambalează în cutii compartimentate corespunzător, şi prevăzute cu etichete

     

     

    OPERATIA DE STERILIZARE

    F.R. X defineste operatia de sterilizare ca fiind o operatie prin care toate microorganismele vii sub forma vegetativa sau sporulata sunt omorate sau indepartate de pe un obiect sau produs.

    Prin steril se intelege un preparat sau material, lipsit de microorganisme vii , sub forma vegetativa sau sporulata capabil sa se dezvolte in conditii adecvate.

    Sterilitatea este o conditie obligatorie pentru :

    -toate medicamentele parenterale ( injectabile si perfuzabile )

    -preparate oftalmice

    -instrumentare si materiale medico – chirurgicale

    -preparate farmaceutice ( suspensii,unguente,pulberi ) care se aplica pe rani,arsuri si pe pielea sugarilor

    -forme farmaceutice,pentru care conservarea nu se poate realiza decat in absenta microorganismelor (antibiotice si produse opoterapice)

    Opoterapiaestemetodaterapeutica in care se folosescsucuriextrase din glandesițesuturi de animalesanatoasepentru a combatebolileorganelorcorespunzatoare la om.

    Succesul operatiunii de sterilizare depinde de natura microorganismelor si de rezistenta lor la agentul de sterilizare .

    F.R. X are oficializate urmatoarele metode de sterilizare:

    -sterilizare prin caldura uscata

    -sterilizare cu vapori de apa sub presiune

    -sterilizare prin filtrare

    -sterilizare cu gaz

    Procedeele de utilizare in practica farmaceutica , se pot imparti in urmatoarele metode :

    -metode fizice

    -metode chimice

    -metoda aseptica

    A.Metodele fizice de sterilizare se impart in :

    metode termice – sterilizare cu vapori de apa sub presiune

    – sterilizare cu aer cald sau caldura uscata

    metode netermice -sterilizarea prin filtrare

    – sterilizarea cu raze UV

    B.Metode chimice : – sterilizarea cu gaze

    – sterilizarea cu substante chimice

    STERILIZAREA PRIN CALDURA USCATA

    Se efectueaza la 1600 C la cel putin 3h , 1700C – 1h , 1800C – 30 minute .

    Timpul se ia in considerare dupa ce intreg materialul a atins temperatura de sterilizare care va fi urmarita cu termometre si termoregulatoare.Durata de incalzire creste odata cu cresterea volumului de lichid si incarcatura etuvei .

    Este de preferat sa se sterilizeze volume mici de lichid , divizarea in flacoane mici , pana la 100 ml .

    In industrie se utilizeaza tuneluri de sterilizare la care o banda rulanta transporta incet materialul prin tunel , in care temperatura creste succesiv pana la 3000C apoi se raceste treptat .

    Materialul pana parcurge drumul de la un capat la celalalt este perfect sterilizat .

    Sterilizarea cu aer cald necesita temperaturi ridicate si durata de incalzire indelungata .

    STERILIZAREA CU VAPORI DE APA SUB PRESIUNE

    Este un procedeu oficializat de F.R. X . Metodele de sterilizare se folosesc pentru preparate apoase , solutii injectabile cu substante termolabile ( vitamine , hormoni , enzime , pansamente chirurgicale ) . Acest procedeu se efectueaza in autoclave (vas închisermetic, folosit la sterilizari,subpresiune)incalzite electric sau cu gaz in care aerul a fost inlocuit cu vapori de apa sub presiune .

    Mecanismul biologic de actiune consta in actiunea combinata a celor trei factori : temperatura,umiditate si presiune care favorizeaza si asigura o penetratie a vaporilor de apa in celulele microorganismelor .

    In conditiile mentionate , germenii sunt omorati repede cand aerul lipseste complet .

     

    STERILIZAREA PRIN FILTRARE

    Metoda oficinala in F.R. X se foloseste in cazul solutiilor termolabile. Filtararea solutiilor injectabile in vederea sterilizarii se efectueaza prin filtre bacteriologice sterile poroase cu pori foarte fini ,cu diametrul de 0,22 micrometri ( μm ) sau membrane filtrate sterile respectand precautiile impuse ,se efectueaza in conditii aseptice (sterile, dezinfectate), cu ustensile,recipiente si solventi in prealabil sterilizati .

    Un dispozitiv prin sterilizare , filtrare sau pirogenare se compune din vasul in care se afla solutia , o palnie filtrata acoperita cu capac din plastic ca sa protejeze solutia de impuritati atmosferice si o legatura care uneste palnia cu vasul colector . Se mai face legatura la o trompa de vid cu un filtru de aer unde egaleaza presiunea in timpul filtrarii , din momentul filtrarii pana la repartizarea filtratului in fiole sau flacoane si inchiderea lor .

    E posibil ca solutiile sa fie contaminate . Ele sunt lipsite de microorganisme si spori dar prin filtrele cu porozitati fine trec virusi , elemente celulare ale bacteriilor , de aceea solutiile nu pot fi considerate absolut sterile . Pe eticheta acestor produse trebuie mentionat “sterilizat prin filtrare “ .

    STERILIZAREA CU GAZ

    Este o metoda oficializata de F.R.X .Agentul de sterilizare este oxidul de etilen care subtemperatura de fierbere 10,50 C este lichid , are miros de eter si este toxic . El formeaza amestecuri explozive . Sterilizarea se realizeaza cu oxid de etilen amestecat cu gaze inerte,CO2 (dioxid de carbon) sau freon .

    Capacitatea de sterilizare este in functie de concentratia gazului , timpul si temperatura de expunere , de puterea de patrundere a gazului prin materialul supus sterilizarii .

    Eficienta oxidului de etilen a fost remarcata la sterilizarea pansamentelor , produse de cauciuc , diferite articole sanitare din polietilen , antibiotice , comprimate .

    METODA ASEPTICA

    F.R. X prevede metode de sterilizare si preparare pe cale aseptica fiind o metoda de prevenire a contaminarii preparatelor decat o metoda de sterilizare .

    Prepararea aseptica se aplica formelor farmaceutice care nu se pot steriliza dupa preparare: ex:unguente, pulberimedicamentoase,suspensii sau substante medicamentoase instabile care se descompun prin incalzire.

    In farmacii se pot obtine preparate sterile pe cale aseptica numai daca farmacia are o boxa sterila unde sa se poata efectua operatiile .

    Trebuie ca toate ustensilele,vasele,recipientele,palniile din sticla , cilindri gradati,baghetele,linguritele sa se sterilizeze in prealabilprin procedeele adecvate la fel ca si excipientii: apa distilata,solutii apoase,uleiuri vegetale .

    In tot cursul prepararii medicamentelor injectabile se foloseste imbracaminte de protectie sterila , masca dubla de tifon steril,manusi din latex,deasemenea manipularea si prepararea se face protejat in spatele unor pereti de sticla sau plastic .Cu toate acestea preparatele injectabile pe cale aseptica nu prezinta o garantie de sterilizare absoluta .

    Farmacopeea Romana recomanda ca pe eticheta acestor produse sa se noteze “Preparat aseptic ‘’.

     

     

    Solutii perfuzabile oficinale in FR X

    Solutia Ringer

    -este o soluţie limpede şi incoloră de săruri în apă

    -substanţele active sunt clorura de potasiu, clorura de calciu dihidrat, clorura de sodiu

    – celelălalt component este apa pentru preparate injectabile

    Soluţia Ringer este utilizata:

    – pentru aport de apă şi electroliţi (calciu, potasiu, sodiu, clor);

    – casoluţie pentru amestec cu alte medicamente pentru administrare intravenoasă (i.v.) compatibile.

    Solutia perfuzabila cu metronidazol

    –soluţie limpede, incoloră până la galben deschis

    Indicatii:

    Metronidazolul, substanta activă din acest medicament, face parte din grupa medicamentelor numite medicamente antiinfecțioase, folosite în tratamentul anumitor infecţii determinate de microorganisme sensibile la metronidazol (bacterii, paraziți), cum ar fi:

    − amoebiază (infecție determinată de un parazit),

    − tricomoniază urogenitală (infecții urinare sau genitale determinate de un parazit numit Trichomonas)

    − vaginitene specifice (infecții genitale la femei determinate de bacterii),

    − giardiază (infecție parazitară),

    − tratamentulcurativ al infecţiilor medico-chirurgicale cu germenianaerobi(care pottrăifărăaer) sensibili,

    − întimpuloperațiilor cu risc mare de infecţie, pentruprevenireainfecţiilor care apardupăoperații.

    Solutie perfuzabila cu tinidazol

    – Are o acțiune antimicrobiană similară cu a metronidazolului și este folosit în tratamentul infecțiilor cu protozoare sensibile și în tratamentul și profilaxia infecțiilor bacteriene anaerobe. Este de asemenea utilizat în schemele de eradicare a Helicobacter pylori în ulcerul peptic. (ulcerul peptic este o leziune rotundă sau ovală care apare în urma distrugerii mucoase gastrice sau duodenale de către acidul gastric sau sucurile digestive).

    Glucoza, solutie perfuzabila 5% si 10%

    Compozitie

    Fiole a 10 ml solutie apoasa injectabila de glucoza 33% si 40% ; solutie apoasa perfuzabila de glucoza 5%, 10% si 20% in flacoane de sticla si saci de PVC a 250 si 500 ml.

    Actiune terapeutica

    Monozaharida fiziologica, reprezinta o sursa de energie disponibila; solutia izotona creste volemia (volumul total de sânge din organism) si combate deshidratarea;

    Indicatii

    Stari de de nutritie, hipoglicemie, profilaxia si tratamentul cetozei (la denutriti, in diaree, voma); stari de deshidratare fara pierdere de electroliti (solutia izotona); vehicul pentru medicamente in perioada pre- si post operatorie.

    Cetoza este un proces natural care apare atunci cand grasimile sunt transformate in energie de catre organism – de obicei cand acesta nu primeste suficienta glucoza (carbohidrati), pentru a asigura corpului energia de care acesta are nevoie.

    Solutia perfuzabila de sorbitol 5%, l0% si 4o%

    Compozitie

    Saci continand 500 ml sau 2000 ml de sorbitol in solutie apoasa perfuzabila 50 g/l.

     

    Actiune terapeutica

    Sorbitolul este un zahar-alcool hexahidrat, derivat din glucoza prin hidrogenare. Administrat pe cale parenterala este oxidat, la nivelul ficatului, de catre sorbitol-dehidrogenaza, transformandu-se in fructoza (levuloza).

    Indicatii

    Substrat energetico-calorigen, singur sau asociat cu solutii perfuzabile de aminoacizi, in cadrul alimentatiei parenterale, la bolnavi la care ingestia alimentelor nu este posibila (interventii chirurgicale etc.).

    Solutia perfuzabila de manitol 5%, 10% si 20%. Solutia 5% numita solutie Fleig este izoosmotica. Este o substanta calorigena, dar este folosita si pentru diureza osmotica (10% si 20%), recomandata in edeme (retentii hidrosaline) si insuficienta renala acuta.

     

    Soluţii injectabile oficinale în F.R. X

    Soluţie injectabilă de acid ascorbic

    Soluţia injectabilă de acid ascorbic (100 mg/ml) este o soluţie sterilă şi apirogenă de ascorbat de sodiu în apă pentru preparate injectabile din care a fost îndepărtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se obţine din hidrogenocarbonat de sodiu şi acid ascorbic.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: aport de vitamina C.

     

    Soluţie injectabilă de clorură de calciu

    Soluţia injectabilă de clorură de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluţie sterilă de clorură de calciu în apă pentru preparate injectabile.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: aport de calciu.

     

    Soluţie injectabilă de digoxină

    Soluţia injectabilă de digoxină (0,25 mg/ml) este o soluţie sterilă de digoxină dizolvată, prin intermediul unui amestec de alcool şi propilenglicol, în apă pentru preparate injectabile.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: cardiotonic.

     

    Soluţie injectabilă de etamsilat

    Soluţia injectabilă de etamsilat (125 mg/ml) este o soluţie sterilă de etamsilat dizolvat în apă pentru preparate injectabile din care a fost îndepărtat oxigenul.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: hemostatic.

     

    Soluţie injectabilă de furosemidă

    Soluţia injectabilă de furosemid (10 mg/ml) este o soluţie sterilă de furosemid în apă pentru preparate injectabile

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: diuretic.

     

    Soluţie injectabilă de heparină sodică

    Soluţia injectabilă de heparină sodică (5 oo U.I./ml( este o soluţie sterilă şi apirogenă de heparină sodică în apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Soluţia conţine un stabilizant potrivit şi se prepară pe cale aseptică.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: anticoagulant.

     

    Soluţie injectabilă de clorhidrat de lidocaină

    Soluţia injectabilă de clorhidrat de lidocaină (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o soluţie sterilă de clorhidrat de lidocaină în apă pentru preparate injectabile.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: anestezic local.

     

    Soluţie injectabilă de sulfat de magneziu

    Soluţia injectabilă de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o soluţie sterilă şi apirogenă de sulfat de magneziu în apă pentru preparate injectabile.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: anticonvulsivant, tocolitic şi în tratamentul hipomagneziemiei.

     

     

    Soluţie injectabilă de hidrogenomaleat de metilergometrină

    Soluţia injectabilă de hidrogenomaleat de metilergometrină (0,2 mg/ml) este o soluţie sterilă de hidrogenomaleat de metilergometrină în apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: hemostatic uterin.

     

    Soluţie injectabilă de clorură de sodiu

    Soluţia injectabilă de clorură de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluţie sterilă şi apirogenă de clorură de sodiu în apă pentru preparate injectabile.

    Acţiune farmacologică şi întrebuinţări: aport de clorură de sodiu.

     

     

     

     

    Preparatele perfuzabile – perfuzii (Infundibilia)

    Definitie

    Sunt medicamente parenterale lichide, care conţin electroliţi, substanţe energetice, substanţe reconstituante, înlocuitori de plasmăşi uneori substanţe medicamentoase, care se administreazăi.v. în cantităţi mari, picătura cu picătură(goutt a goutt) cu ajutorul unui dispozitiv special, numit perfuzor.

    Aceste preparate se utilizeaza în practica medicala pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic al organismului dupa accidente sau pentru a efectua o alimentare parenteralăcând nu este posibilă utilizarea căii digestive. Uneori se pot alege pentru a administra medicamente a căror vitezăde eliminare este mai mare şi necesită realizarea unei concentraţii constante în sânge, pe toată durata tratamentului.

    F.R. X le defineşte ca soluţii sau emulsii U/A, izotonice, sterile şi apirogene – care previn febra sau impiedica cresterea temperaturii corpului (care se administrează i.v, în volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare.

    Tot în această categorie de preparate farmaceutice sunt incluse şi lichidele pentru dializă peritonealăşi hemodializa.

    Înlocuirea căii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesită o foarte mare atenţie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand aparea o serie de pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament,pentru readucerea rapidă a pacientului la starea normală, după care vom administra medicamentul pe o cale obişnuită, mai accesibila.

    Perioada de tratament prin administrare de perfuzie va fi de numai câteva zile şi doar în cazuri excepţionale,durata tratamentului poate fi săptămâni sau chiar luni.

    Administrarea de perfuzii este o cale administrare “ i.v. de urgenţă”.Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile în continuare vom tine cont şi de avantajele şi dezavantajele utilizarii lor în terapie.

    Avantajele preparatelor perfuzabile:

    a). conduce la un efect sistemic direct şi asigură nivelul sanguin dorit;

    b). dau posibilitatea administrării unei numar mare de substanţe şi de volume mult mai mari de lichid decât prin căile obişnuite de administrare.

    c). pot fi folosite şi ca vehicule pentru dizolvarea unor substanţe medicamentoase sau amestecarea de soluţii injectabile de substanţe active, ce se administrează concomitent cu perfuzia, evitându-se iritarea provocată de un alt mod de administrare.

    d). permit administrarea i.v. atât a substanţelor nutritive (glucide, lipide, proteine), electroliţi,vitamine câtşi a celor medicamentoase de urgenta.

    e). când organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenterală. Astfel, la subiectii în stare de inconştienţă, însoţităde vomă, medicamentele vor fi administrate numai sub formă deperfuzii.

    În ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate în spitale a crescut foarte mult, ele reprezentând 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate înterapie.

    Dezavantajele administrarii de perfuzii:

    1. a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente (astfel prima doză de penicilină nu se va administra i.v., evitându-se reacţiile alergice sau şocul anafilactic – ce poate duce uneori la moarte). În astfel de cazuri se administrează i.v. de la prima doză numai în situaţii de maxima urgenta.
    2. b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauţie. Astfel, se va lua în considerare faptul ca, la pacienţii cu ateroscleroză administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace şi insuficienţă cardiaca.
    3. c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot apărea:

    -hipertensiune pulmonară

    -edeme pulmonare;

    -reacţii pirogene (febră);

    -reacţii neurogene (înroşirea pielii, prurit, tahicardie, slăbiciune şi senzaţii subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ.

    Pot da reacţii alergice: urticarie sau edeme; greutăţi în respiraţie, dureri precordiale (zonapieptului) sau cianoză care se observa cel mai usor pe buze, pe limba sau sub unghii. Cianoza indica o scadere a oxigenului din fluxul sangvin si poate fi un simptom al problemelor legate de plamani, insa, cel mai adesea apare ca rezultat al amestecului de sange rosu si albastru, ca urmare a functionarii deficitare a vaselor inimii).

    .d).instalarea tromboflebiteice poate fi cauzată mecanic, de acul (cateterul), introdus în venă sau de iritarea chimică sau bacteriană. Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina şi o serie de efecte nedorite sau chiar accidente.

    Perfuziile sunt utilizate în special în următoarele două cazuri.

    – ca terapia de substitutie (inlocuire)

    Pierderea bruscă a lichidului biologic din diferite motive, necesită

    Înlocuirea rapidă. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea soluţiilor perfuzabile pe cale i.v. în urmatoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele pierdute în stare de vomă; în diaree prelungită; obstrucţii intestinale sau în faze de redresare a insuficienţei renale acute: pentru înlocuirea apei extracelulare pierdută în diabetul insipid, transpiraţie excesivă, coma prelungită.

    – în tratamentul de intretinere(menţinere) cand prin administrarea i.v. se asigura tot necesarul de lichide, electroliţi, substanţe energetice, în cazul când absorbţia lichidelor pe cale orală este inutilizabilă, datorită unei peritonite, a unei interventii chirurgicale abdominale sau a unor infecţii sistemice grave. Utilizarea perfuziilor este esenţială, pentru tratarea unor stări clinice, chiar daca nu apar modificări evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului.

     

    Formularea perfuziilor

    In procesul de formulare al perfuziilor apar aceleaşi probleme ca şi în cazul medicamentelor injectabile. Astfel, se vor respecta aceleaşi condiţii de calitate ale unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral, respectiv: să fie sterile şi apirogene; lipsite de particule în suspensie; izotonice; izohidrice şi să prezinte stabilitatea chimică. Conţinutul în substanţa activă se va exprima în unităţi de masă/1000 ml soluţie; în milimoli la 1000 ml soluţie (mmoli/l); în miliechivaleni(mEq) la 1000 ml soluţie(mEq/l). Conţinutul în substanţe energetice se exprimă uneori în calorii (cal).

    Materiile prime trebuie să îndeplinească aceleaşi condiţii de calitate ca pentru soluţiile injectabile.

    Prepararea se face în spaţii special amenajate, numite blocuri sterile, sau înspaţii special amenajate, evitându-se contaminarea preparatelor. In cazul perfuziilor pot aparea probleme particulare la preparare datorita volumului mare de soluţii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat în spitale cât şi în industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari. Operaţiile se efectueaza în flux continuu, fără întreruperi. Medicamentele perfuzabile se condiţioneaza fie în flacoane din sticlă

    Fie înrecipiente din material plastic; rigide sau suple. Recipientele sunt confecţionate din diferite materiale:

    1. sticlă neutral (borosilicat sau tip I) acestea putând fi refolosite;
    2. sticlă sodo-calcică neutralizată la suprafaţă (tip II) dar flacoanele nu se refolosesc, pentru că în timpul sterilizării, cedează alcalinitatea.Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereţii groşi şi sunt gradate în sens invers, de josîn sus, deoarece la folosire se răstoarnă şi se urmăreşte volumul de lichid administrat. Pentru a mări rezistenţa hidrolitică se siliconează în interior, cu dimetilsilicon, sub formă de soluţie cloroformică la 300grade C timp de 30 minute, când are lochidrofobizarea crescând şi rezistenţa.
    3. material plastic (pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple, semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 – 2000 ml. Sunt recipiente unidoză, soluţiile nefolosite se aruncă, aruncându-se şi recipientele din material plastic şi dopurile de cauciuc sau plastic. Împreună cu recipientele se eliberează şi setul de administrare.

    Controlul calitatii perfuziilor

    In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca şi pentru preparatele injectabile. Astfel, conform FR.X. se urmăreşte:

    Aspectul

    – soluţiile perfuzabile trebuie să fie lichide limpezi, lipsite de particule în suspensie.Proba se face în aceleaşi condiţii ca la soluţiile injectabile, pe 10 flacoane; dacă soluţia perfuzabilă este condiţionată în recipiente din material plastic, aceasta trebuie transvazată (a trece dintr-un vas în altul (prin pompare, turnare etc.) în flacoane din sticlă.

    Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevedeo bligativitatea de a prezenta un aspect omogen, după agitare,şi să nu prezinte nici o tendinţă de separare a fazelor. Diametrul picăturilor de ulei determinat la microscop, să nu depăşească 5 µm.

    Conservarea se realizeaza în recipiente închise etanş, cele din farmacie putând fi conservate 24 de ore, până la 30 zile, iar cele industriale au o perioadă de conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesară verificarea lor, înainte de folosire.

     

     

     

    SOLUŢII OFTALMICE. OCULOGUTTAE (F.R. X)

    Definiţie

    Picăturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub formă de soluţii sau suspensii folosite în tratamentul şi diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta sub formă de pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă înainte de folosire într-un vehicul steril.{ mediu de dispersie(raspandire) a substanțelor active care intră în componența medicamentelor}

    La această monografie sunt incluse şi băile oftalmice care presupun condiţii asemănătoare de preparare, conservare şi control. Băile oculare se prescriu în cantităţi de cel puţin 50 g.

    Istoric

    Medicaţia oftalmică a fost cunoscută şi utilizată din timpuri străvechi. Din antichitate existau informaţii asupra utilizării acestora în medicina timpurie a Egiptului (papirusul Ebers), apoi lucrările lui Hipocrates şi Galenus.

    S-au utilizat diferite denumiri pentru picăturile de ochi. Cea mai veche denumire a fost ’’colir’’ (utilizată şi azi) şi îşi are originea în cuvintele din limba greacă:

    – kollao =aglutinare (aglomerare a bacteriilor, a hematiilor și a altor celule). În antichitate se utilizau preparate oftalmice semisolide;

    – kollirion = clei (şi este de asemenea legat de consistenţa acestor produse)

    – şi din cuvântul arab khol = stibină (care era un mineral utilizat în cosmetică pentru colorarea genelor în negru).

    Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvântul grecesc ophtalmos = ochi, iar medicamentele oculare de la cuvântul latin oculus = ochi.

    În farmacopeele indigene (persoane care sunt originare dintr-o anumita tara, bastinas) această formă apare pentru prima dată în F.R. III (1892) cu denumirea „Collyria”, denumire ce se menţine până în F.R. VII. În F.R. VIII denumirea monografiei generale devine „Solutiones ophtalmicae”. În F.R. IX monografia generală este numită „Oculoguttae” sau „collyria”. În F.R. X avem denumirea de „Oculoguttae”.

    FR X oficinalizeazaurmatoarelecolire:

    -Picaturiptochi cu sulfat de atropina 1% (VENENA)

    Daca se instileaza in sacul conjunctival o picatura de atropina (0,5-1%) vom observa: midriaza (prin relaxarea musculaturii circulare a irisuluI), cicloplegie sau paralizia acomodarii (prin relaxarea muschiului ciliar)si cresterea presiunii intraoculare (prin inchiderea canalelor lui Schlemm si diminuarea scurgerii umoarei apoase). La pacientii cu glaucom poate precipita o criza acuta de glaucom. Efectele oculare ale atropinei conduc la tulburari de vedere care dureaza cateva zile. Este tulburata vederea de aproape. Midriaza dureaza 7-10 zile iar cicloplegia 12 zile.

    -Picaturiptochi cu nitrat de pilocarpina 2% )VENENA)

    Pilocarpina este un agent colinergic ce manifestă acţiune antiglaucomatoasă. PILOCARPINĂ Rompharm 10 mg/ml este indicat la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis, glaucom acut cu unghi închis şi pentru diagnosticul etiologic al midriazei.

    -Picaturipentruochi cu resorcinol 1% (SEPARANDA)

    Indicii: antiseptic, bactericid, keratolitic, fungicid

    Avantaje

    Preparatele oftalmice au următoarele avantaje:

    – efect rapid;

    – efect local direct;

    – utilizarea unor concentraţii mici de substanţe active;

    – aplicare uşoară, netraumatizantă;

    – de asemenea posibilitatea obţinerii diferitelor forme oftalmice şi anume: soluţii, suspensii, emulsii etc.

    Dezavantaje

    – uneori intoleranţă locală (incapacitatea de a suporta unele medica­mente);

    – necesitatea unor exigenţe speciale similare preparatelor parenterale pentru preparare, condiţionare şi administrare;

    – durata staţionării în ochi a soluţiilor oftalmice este mică (4-5 minute).

    Clasificare

    Soluţiile oftalmice se pot clasifica după mai multe criterii:

    E1. După natura solventului avem:

    – colire apoase;

    – colire uleioase;

    – colire cu vehicul vâscos;

    E2. După modul de condiţionare:

    – colire unidoze (ex Azyter 15 mg/g; Monopost micrograme/ml);

    – colire multidoze (ex: Afomill, Netildex etc).

    E3. După modul de formulare:

    – colire magistrale (se prepara in farmacie numai dupa prescriptia medicului, avand o compozitie individualizata, indicata de reteta, fiind medicamente unicat, pentru un singur bolnav; prezinta durata de pastrare scurta, se prepara in cantitati mici si sunt destinate utilizarii imediate);

    – colire oficinale (se prepară în farmacie după modul de preparare prevăzut de farmacopee. Pot fi folosite ca atare sau intră în compoziţia preparatelor magistrale);

    – colire industriale (se prepară în formă finită pe scară industrială în fabricile de medicamente, fiind eliberate bolnavilor în farmacii; au compoziţie fixă, aspectul exterior, ca formă, culoare şi ambalaj este constant).

    E4. După scopul urmărit:

    – preparate pentru tratamente oftalmice;

    – preparate pentru diagnostic;

    – soluţii pentru lentile de contact (ex: Hylo Comod 10 ml, Solutie Opti-Free Replenish 300 ml etc);

    – lacrimi artificiale (Optive, Systane Ultra, Lubristil).

    E5. După durata efectului terapeutic:

    – cu acţiune imediată (apoase);

    – cu acţiune prelungită: (suspensii apoase, uleioase şi soluţii vâscoase);

    E6. După acţiunea terapeutică:

    – colire antiinfecţioase (ex: Tobradex, Ciplox, Floxal);

    – colire cu anestezice locale (Mydfrin);

    – colire miotice si antiglaucomatoase (Betoptic S,Timolol) -indicate pentru reducerea presiunii intraoculare;

    – colire midriatrice (Mydriacyl, Tropicamida); (dilata pupila)

    – colire antiinflamatoare (Voltaren Ophta, Dexametazona RPH);

    CALEA DE ADMINISTRARE

     

    Forma farmaceutică de colir este indicată a fi aplicată local, pe mucoasa conjunctivală oculară, cornee, pleoape, gene, fiind esenţial destinată a realiza o concentraţie tisulară crescută.Efectul terapeutic urmărit este în general localizat la teritoriul mucoasei oftalmice, dar se poate vorbi şi de o acţiune sistemică. Dacă aceste preparate sunt considerate ca destinate uzului extern, ele pot da local o absorbţie suficientă, pentru a produce uneori şi o acţiune generală. Pe de altă parte este important de cunoscut că eventualele leziuni locale, stările inflamatorii permit o absorbţie generală, rapidă.Intensitatea şi durata acţiunii unui medicament aplicat la nivelul zonei oculare depinde, pe lângă alţi factori, de exigenţele căii oftalmice: caracteristicile organului văzului.

     

    Formularea soluţiilor oftalmice

    Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub formă de soluţii sterile,izotonice şi tamponate, deoarece majoritatea substanţelor active sunt solubile în apă. Forma farmaceutică de soluţie este preferată, deoarece se administrează mai uşor, sub formă de picături.Cu toate acestea, în situaţiile în care există o solubilitate limitatăsau când este necesară o prelungire a acţiunii terapeutice, sunt indicate sistemele disperse ca suspensii, geluri, unguente, inserte, sisteme terapeutice.Colirele, ca forme farmaceutice sterile trebuie să răspundă la aceleaşi condiţii cerute pentru soluţiile injectabile.La aplicarea unui colir în ochi, acesta se comportă ca un corp străin, putând declanşa, după caz : închiderea pleoapelor, lacrimare, o reacţie dureroasă, o înroşire a conjunctivei. De aceea, pentru ca aceste două reacţii să fie minime sau să nu aibă loc, cât şi pentru a se opune tendinţei de eliminare a colirului din ochi, în formularea preparatelor oftalmice se va ţine seama de următorii factori : sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, toleranţă, lipsa particulelor insolubile (pentru soluţii), toxicitate, timpul de contact cu mucoasa oculară şi penetraţie. Aceste condiţii specifice implică alegerea substanţei medicamentoase, selectarea de solvenţi, vehicule, excipienţi şi adjuvanţi, stabilirea metodei de preparare,alegerea recipientelor de condiţionare primară şi ambalajul, cât şi a condiţiilor optime de depozitare. De asemenea, în alegerea formei farmaceutice, se va avea în vedere locul de acţiune a colirului, dacă se urmăreşte o terapie locală sau sistemică, în fiecare caz intervin o serie de factori, ce influenţează efectul terapeutic.

    Pentru obţinerea soluţiilor oftalmice avem nevoie de:

    – substanţe active;

    – solvenţi;

    – auxiliari;

    – recipiente.

    1. a) Substanţele active – utilizate pentru obţinerea soluţiilor oftalmice trebuie să îndeplinească condiţiile de calitate impuse de F.R. X şi alte norme în vigoare fiind similare celor prevăzute pentru preparatele parenterale. În cazul preparării suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 50 microni.
    2. b) Vehicule utilizate pentru prepararea soluţiilor oftalmice

    Pentru soluţiile oftalmice se utilizează ca vehicule:

    – apa distilată proaspăt fiartă şi răcită;

    – apa pentru preparate injectabile;

    – ulei de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat.

    1. c) Auxiliari utilizaţi pentru obţinerea colirelor

    Pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică, microbiologică şi toleranţa medicamentelor oftalmice se utilizează diferiţi auxiliari:

    C1. Izotonizanţi – F.R. X prevede izotonizarea soluţiilor hipotonice. Când substanţele active sunt prescrise în cantităţi sub 1% (m/m) soluţia se prepară prin dizolvarea substanţei active în soluţie izotonică sterilă.

    Când masa substanţei active este mai mare de 1% masa de substanţă necesară izotonizării se calculează conform formulei prevăzute la monografia „Iniectabilia”.

    Ca izotonizanţi se pot utiliza: clorură de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoză etc.

    C2. Agenţi pentru ajustarea pH-ului

    PH-ul lacrimal are următoarea valoare medie: pH = 7,4,

    Ochiul tolerează abateri sensibile de la această valoare, pH-ul tolerat de ochi fiind între 7,5-9,5. Nu în toate cazurile se poate realiza un pH convenabil. De aceea la alegerea pH-ului se are în vedere în primul rând, stabilitatea substanţei medicamentoase şi apoi toleranţa locală.

    Pentru a menţine pH-ul între anumite limite la prepararea soluţiilor oftalmice se pot utiliza soluţii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat etc.

    C3. Agenţi pentru creşterea vâscozităţii: aceşti auxiliari se utilizează pentru obţinerea unui efect retard. Agenţii de vâscozitate trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

    – să fie hidrosolubili;

    – să fie inerţi chimic şi farmacologic;

    – să aibă un indice de refracţie asemănător lichidului lacrimal şi anume 1,3340 – 1,3370;

    – să nu obtureze căile lacrimale;

    – şi să fie toleraţi de mucoasa oculară.

    Ca agenţi de vâscozitate pentru soluţiile oftalmice se pot utiliza:

    – metilceluloza sol 0,25-1%;

    – hidroxietilceluloza;

    – carboximetilceluloza sodică;

    – alcool polivinilic 1,4-4%;

    – polivinilpirolidona 2%.

    C4. Conservanţi – sunt cei indicaţi în F.R. X şi anume – boratfenilmercuric, clorură de benzalconiu şi diacetat de clorhexidină.

    1. d) Recipiente – conform F.R. X soluţiile oftalmice se condiţionează în recipiente multidoză de maxim 10 ml sau unidoză, închise etanş, prevăzute cu sistem de picurare adecvat.

    Băile oculare se ambalează în recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate în cutii de carton inscripţionate având cu prospectul produsului cât şi paharul de administrare.

    Prepararea soluţiilor oftalmice

    Conform F.R. X „Picăturile pentru ochi” se prepară prin metoda care le asigură sterilitatea şi care permit evitarea unei contaminări ulterioare cu microorganisme.

    Ochiul sănătos are o puternică capacitate de autoapărare atât împotriva infecţiilor provocate de microorganisme (un rol important în acest sens având lizozima, o enzimă prezentă în lichidul lacrimal) cât şi de alţi factori agresivi. Când corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau în urma unor intervenţii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infecţii cu microorgansime. Germeni foarte periculoşi pentru ochi sunt:

    – Pseudomonas aeruginosa;

    – Pseudomonas fluorescens;

    – Proteus vulgaris;

    – Escherichia coli;

    – Bacillus subtilis.

    Picăturile pentru ochi se prepară aseptic iar sterilizarea se realizează după condiţionarea în recipiente sterile.

    Pentru picăturile multidoză se admite adaosul de conservant antimicrobian.

    La picăturile unidoză nu este admisă adăugarea de conservanţi. Pentru picăturile unidoză sterilizarea se va realiza printr-o metodă adecvată, conform F.R. X monografia „Sterilizarea” şi anume:

    – Sterilizare cu vapori de apă sub presiune (autoclavare). Operaţia se realizează prin încălzirea preparatelor respective în autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 1150C timp de 25-30 minute, metodă utilizabilă la soluţii sau suspensii apoase;

    – Sterilizare la 98-1000C timp de 30 minute (metodă folosită în farmacie);

    – Sterilizare cu aer cald (în etuvă) la 1800C timp de 60 minute pentru ustensile, recipiente de sticlă şi porţelan iar pentru vehicule uleioase la 1400C timp de 3 ore sau 1600C timp de 2 ore;

    Substanţele active utilizate pentru obţinerea colirelor se dizolvă sau se suspendă într-un vehicul corespunzător şi se completează apoi cu solvent la masa prevăzută (m/m). Soluţiile oftalmice se filtrează printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hârtie de filtru sau alte filtre speciale.

    Caractere şi control. Conservare

    F.R. X prevede verificarea următorilor parametrii:

    1. Aspect

    A1. Picăturile de ochi, soluţii apoase sau uleioase trebuie să fie limpezi şi practic lipsite de impurităţi mecanice.

    A2. Picăturile de ochi, suspensii pot prezenta un uşor sediment redispersabil prin agitare.

    1. B. Ph-ul picăturilor pentru ochi se determină potenţiometric.
    2. Mărimea particulelor. Se determină prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care trebuie să conţină cel puţin 10 mg substanţă activă suspendată pe o lamelă în strat subţire. După determinare 90% din particulele examinate trebuie să aibă un diametru de cel mult 25m, iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50m
    3. Masa totală pe recipient. Acest parametru se stabileşte prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente.
    4. Dozare. Dozarea se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă.

    F.Conservarea. Conservarea picăturilor oftalmice se realizează în recipiente cu o capacitate de cel mult 10 ml, închise etanş, prevăzute cu sistem de picurare.

    Colirele se păstrează la loc uscat, ferit de lumină la temperatura camerei.

    Colirele preparate în farmacie au un termen de valabilitate de maximum 2 luni când conţin un conservant şi se utilizează în termen de 15 zile de la deschiderea flaconului.

    Colirele preparate în industrie trebuie să aibă în general un termen de valabilitate între 1-5 ani.

    Colirul cu cloramfenicol oficinal în F.R. IX este valabil doar 14 zile de la preparare chiar dacă s-au respectat condiţiile prevăzute de preparare, condiţionare şi conservare.

    Alte preparate oculare

    A.Băi oculare.

    Având în vedere că aceste soluţii se administrează în cantităţi mari pe mucoasa oculară subliniem următoarele aspecte foarte importante legat de acest preparat:

    – băile oculare trebuie să fie sterile;

    – băile oculare trebuie să fie lipsite de particule în suspensie;

    – băile oculare trebuie să fie izotonice şi izohidrice.

    Ca substanţe active se utilizează: acid boric, clorură de sodiu, sulfat de zinc, soluţii extractive etc. Băile oculare sunt utilizate pentru spălarea globului ocular şi al conjunctivei, având efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc.

    Băile oculare se administrează călduţe (35-370C) cu ajutorul unui pahar special steril.

    Ambalarea băilor oftalmice se face în flacoane de 50 ml şi se recomandă utilizarea lor în timp de 24 ore de la deschiderea flaconului.

    1. Soluţii pentru lentile de contact

    Lentilele de contact utilizate tot mai frecvent se aplică pe partea anterioară a globului ocular. Există două tipuri de lentile:

    – lentile dure din polimetilmetacrilat;

    – lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat.

    Mai frecvent utilizate în prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora în condiţii aseptice se pot utiliza diferite soluţii:

    – soluţii pentru spălare;

    – soluţii pentru lubrifiere;

    – soluţii pentru umectare;

    – soluţii cu antiseptice.

    Soluţiile sunt condiţionate steril în recipiente potrivite.

    1. Lacrimi artificiale. Această formă are rolul de a completa insuficienţa lacrimală, umectând ochiului şi asigurând funcţionarea normală a organului ocular.

    Lacrimile artificiale se obţin din polimeri hidrofili şi trebuie să îndeplinească aceleaşi condiţii ca şi colirele şi anume: izotonicitate, izohidrie şi sterilitate. De asemenea condiţionarea trebuie să se facă în funcţie de formulare în recipiente potrivite etichetate corespunzător.

     

    Retropelerinaje Buzoiene
    9,00 lei

    Daruri cu tâlc
    5,00 lei
    Sale!

    Cuvant despre Cer
    Original price was: 50,00 lei.Current price is: 40,00 lei.

    Ceai de urzică
    11,00 lei

    Blăjani – file de monografie
    110,00 lei

    Fascinația rostirii
    70,00 lei

    Recuperări istorice
    10,00 lei
    In this article:
    Post written by:
    Iulius-Paul Negoiţă
    Lasă un răspuns

    Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

    You May Also Like

    Zăpada zilei de ieri – urme

    • 1,0K views
    Activitatea administrativ gospodărească din Eparhia Buzăului şi                                              Vrancei (1982-2002)[1]   În urmă cu 20 de ani, în…